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艾迪藥業(yè)研究報(bào)告:撥云見(jiàn)月,HIV抗病毒藥物迭代推出1、基礎(chǔ)業(yè)務(wù)提供現(xiàn)金流、感染(HIV)產(chǎn)品落地帶動(dòng)公司走向新階段1.1、穩(wěn)扎穩(wěn)打,技術(shù)先行的創(chuàng)新制藥企業(yè)聚焦研發(fā),研產(chǎn)銷(xiāo)一體化的優(yōu)秀制藥企業(yè)。艾迪藥業(yè)成立于2009年,深耕醫(yī)藥領(lǐng)域,集藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售于一體。公司以人源蛋白起家,研制的烏司他丁原料、人尿來(lái)源白蛋白原料、人尿激肽原酶粗制品等多項(xiàng)原料相繼獲得高新技術(shù)產(chǎn)品認(rèn)定;并在2015年引進(jìn)江蘇省高投、華泰證券、STARR(史帶投資)的戰(zhàn)略投資。此后,公司切入創(chuàng)新藥物研發(fā),以艾滋病、炎癥以及惡性腫瘤等重大疾病為探索方向,在2017年和2019年,抗艾滋病一類(lèi)新藥ACC007及其復(fù)方制劑ACC008相繼被列入國(guó)家十三五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng),2020年公司在上交所科創(chuàng)板上市,公司完成從0到1的階段,并且戰(zhàn)略布局了HIV領(lǐng)域。隨著2021年6月艾諾韋林片(ACC007)獲批、并且2021年年底納入國(guó)家醫(yī)保目錄,公司在HIV領(lǐng)域的布局迎來(lái)收獲期。2021年度公司獲得江蘇省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)資金。目前,公司的戰(zhàn)略格局已經(jīng)初具雛形,逐漸形成確立了以人源蛋白產(chǎn)品為第一發(fā)展階段產(chǎn)品,HIV產(chǎn)品布局已成即將進(jìn)入第二個(gè)發(fā)展階段,并且公司還在加大研發(fā)投入以滿足艾滋病領(lǐng)域治療需求的業(yè)務(wù)版圖。公司將發(fā)展戰(zhàn)略聚焦于以抗HIV為主的抗病毒領(lǐng)域及人源蛋白領(lǐng)域,并圍繞戰(zhàn)略目標(biāo)持續(xù)投入,積極推進(jìn)在研管線的進(jìn)度、拓展在研管線的深度,提升新藥商業(yè)化運(yùn)營(yíng)的能力,在各方面取得了階段性成果。與此同時(shí),公司發(fā)展也面臨一定挑戰(zhàn),人源蛋白粗品業(yè)務(wù)銷(xiāo)售規(guī)模縮減,經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)承壓;抗HIV新藥艾邦德?的商業(yè)化運(yùn)營(yíng)尚處于早期。截至目前,公司在研項(xiàng)目17項(xiàng),核心包括8個(gè)1類(lèi)新藥和3個(gè)2類(lèi)新藥;公司首個(gè)抗艾滋病1類(lèi)創(chuàng)新藥艾邦德(艾諾韋林片)于2021年6月獲批上市銷(xiāo)售,預(yù)計(jì)今年即將上市1個(gè)新藥。未來(lái),公司將繼續(xù)保持人源蛋白領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)、同時(shí)針對(duì)需求持續(xù)發(fā)展抗艾產(chǎn)品,一方面發(fā)揮人源蛋白在線吸附技術(shù)和資源網(wǎng)絡(luò)優(yōu)勢(shì),完善海外合作平臺(tái)建設(shè),并延伸產(chǎn)業(yè)鏈,打造原料制劑一體化優(yōu)勢(shì);另一方面構(gòu)建國(guó)內(nèi)HIV診療領(lǐng)域營(yíng)銷(xiāo)網(wǎng)絡(luò),持續(xù)為公司ACC007及ACC008抗艾產(chǎn)品打開(kāi)銷(xiāo)售渠道。管理團(tuán)隊(duì)實(shí)力雄厚,研發(fā)、銷(xiāo)售等領(lǐng)域均有所長(zhǎng)。公司核心管理團(tuán)隊(duì)在各自領(lǐng)域均有較高成就,截至目前公司董事會(huì)成員共9名(其中執(zhí)行董事4名),高管7名。董事長(zhǎng)、首席執(zhí)行官傅和亮先生為國(guó)家高級(jí)工程師,指導(dǎo)核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了抗艾滋病國(guó)家一類(lèi)新藥,在生物醫(yī)藥行業(yè)具備三十多年的新藥開(kāi)發(fā)和企業(yè)管理經(jīng)驗(yàn)。公司高級(jí)副總裁兼創(chuàng)新商業(yè)化運(yùn)營(yíng)負(fù)責(zé)人張靜女士曾任職擔(dān)任艾伯維中國(guó)抗病毒事業(yè)部總監(jiān)、戰(zhàn)略與創(chuàng)新事業(yè)部總監(jiān)等職務(wù),并負(fù)責(zé)艾伯維中國(guó)抗艾滋病產(chǎn)品克力芝在中國(guó)的上市及運(yùn)營(yíng)、艾伯維中國(guó)核心產(chǎn)品全生態(tài)鏈的構(gòu)建和創(chuàng)新業(yè)務(wù)的拓展。首席技術(shù)官HongQi博士從事化學(xué)及生物藥物的研究開(kāi)發(fā)工作20余年,發(fā)表SCI專(zhuān)業(yè)論文50多篇,先后領(lǐng)導(dǎo)和參與了近30個(gè)生物大分子藥的研發(fā),曾獲中華人民共和國(guó)國(guó)家自然科學(xué)三等獎(jiǎng)及國(guó)家教育委員會(huì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。其余董事會(huì)及高級(jí)管理人也均在藥物研發(fā)及企業(yè)管理領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗(yàn),為公司的發(fā)展提供穩(wěn)定動(dòng)力。1.2、財(cái)務(wù)收入利潤(rùn)短期承壓波動(dòng)較大,靜待新產(chǎn)品放量收入整體有所波動(dòng),靜待新產(chǎn)品放量提振業(yè)績(jī)。公司2021年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)總收入2.56億元,同比下降11.54%,收入下滑主要系公司主要客戶采購(gòu)量有所下滑,公司正在積極發(fā)展其他客戶以保持銷(xiāo)售渠道的穩(wěn)定。2021年公司實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤(rùn)-0.30億元,同比下降175.39%,相較于2020年的0.40億元下降,主要原因包括:1)公司在報(bào)告期內(nèi)向下游客戶天普生化的銷(xiāo)售量有所減少(天普生化向公司減少采購(gòu)人源蛋白粗品約7820萬(wàn)元),2)公司最主要的人源蛋白業(yè)務(wù)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)變化,3)低毛利率產(chǎn)品銷(xiāo)售同比增加、高毛利率產(chǎn)品銷(xiāo)售同比下滑,因此影響公司盈利水平。2022年半年報(bào)顯示,公司實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入7,377.88萬(wàn)元,較上年同期減少53.01%;其中,人源蛋白業(yè)務(wù)收入較上年同期減少69.30%、HIV診斷設(shè)備及試劑經(jīng)銷(xiāo)業(yè)務(wù)收入較上年同期減少75.40%,公司實(shí)現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)為為負(fù)的6,819.16萬(wàn)元,較上年同期相比下降630.22%。公司在人源蛋白,受制于于下游采購(gòu)商,在2021年和2022年上半年業(yè)績(jī)受到訂單減少帶來(lái)業(yè)績(jī)較大波動(dòng)。長(zhǎng)遠(yuǎn)考量,公司參股南大藥業(yè),向南大藥業(yè)提供尿激酶粗品,同時(shí)也將在制劑生產(chǎn)及銷(xiāo)售方面進(jìn)行深度合作,將會(huì)接下來(lái)大幅緩解公司在人員蛋白方面的業(yè)績(jī)壓力。盈利能力短期承壓,未來(lái)有望通過(guò)新產(chǎn)品的放量和產(chǎn)品銷(xiāo)售結(jié)構(gòu)的優(yōu)化改善收入結(jié)構(gòu)。2021年公司整體毛利率33.19%,2016-2021整體保持穩(wěn)定狀態(tài),2022年半年度毛利率為36.99%;2021年凈利率由于凈利潤(rùn)表觀虧損呈現(xiàn)-11.73%,未來(lái)通過(guò)公司HIV新藥(艾諾韋林片)的放量和傳統(tǒng)產(chǎn)品人源蛋白的銷(xiāo)售結(jié)構(gòu)優(yōu)化,毛凈利率依舊有較大的提升空間。人源蛋白是公司最主要的收入和利潤(rùn)來(lái)源。拆分收入結(jié)構(gòu),公司貢獻(xiàn)收入的主要產(chǎn)品包括人源蛋白、HIV診斷設(shè)備及試劑、藥品(普藥)、其他業(yè)務(wù)和HIV新藥
(艾諾韋林片)。其中人源蛋白是公司最主要的收入來(lái)源,2021年實(shí)現(xiàn)收入1.93億元,HIV診斷設(shè)備及試劑、藥品其次,2021年分別貢獻(xiàn)收入約30.24和30.02百萬(wàn)元。艾諾韋林片為公司的新產(chǎn)品,2021年貢獻(xiàn)收入1.37百萬(wàn)元,期待未來(lái)的持續(xù)放量和業(yè)績(jī)提振,看到2022年半年度銷(xiāo)售金額786萬(wàn)元,增速較快。從毛利結(jié)構(gòu)看,人源蛋白2021年貢獻(xiàn)毛利0.66億元,毛利率34.04%;普藥其次,貢獻(xiàn)毛利13.23百萬(wàn)元,毛利率44.06%;HIV診斷設(shè)備及試劑貢獻(xiàn)毛利4.60百萬(wàn)元,毛利率15.20%;
其他業(yè)務(wù)和HIV新藥分別貢獻(xiàn)毛利63萬(wàn)元和60萬(wàn)元,毛利率分別為85.31%和44.12%。整體來(lái)看公司業(yè)務(wù)基礎(chǔ)扎實(shí),期待產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化和新產(chǎn)品上市帶來(lái)的毛利提升??蒲序?qū)動(dòng),研發(fā)實(shí)力強(qiáng)。作為研發(fā)技術(shù)驅(qū)動(dòng)型藥企,公司的研發(fā)投入整體呈上升趨勢(shì),2021年研發(fā)支出76.62百萬(wàn)元,研發(fā)費(fèi)用率18.64%;2022H1研發(fā)投入44.52百萬(wàn)元,研發(fā)費(fèi)用率40.68%,持續(xù)投入研發(fā)費(fèi)用。此外公司科研團(tuán)隊(duì)持續(xù)壯大,科研團(tuán)隊(duì)的持續(xù)加碼將為公司產(chǎn)品的持續(xù)迭代賦能,進(jìn)而打造收入的增長(zhǎng)飛輪。2、艾滋病賽道市場(chǎng)空間廣闊,暫無(wú)明確的治愈藥2.1、HIV:雖暫無(wú)治愈藥,但慢病化趨勢(shì)成為未來(lái)治療的方向HIV介紹:一種破壞人體免疫系統(tǒng)的病毒,潛伏期長(zhǎng)。HIV是一種主要攻擊及破壞免疫系統(tǒng)CD4+T細(xì)胞的病毒,使患者容易被感染及患上其他疾病。HIV感染進(jìn)展分為四個(gè)階段,從急性感染到潛伏期和AIDS前期,再到AIDS晚期,即獲得性免疫缺陷綜合征或AIDS。感染HIV的患者在不使用藥物治療的情況下需要多年的時(shí)間發(fā)展成為AIDS患者。在某些情況下,感染HIV的患者在開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)燒、疲勞、淋巴結(jié)腫大、體重減輕、口腔真菌感染、帶狀皰疹及肺炎等癥狀前,可能多年不會(huì)出現(xiàn)任何癥狀。根據(jù)基因型差異,HIV可分為兩種主要的病毒類(lèi)型:HIV-1型及HIV-2型。HIV1型是最常見(jiàn)的類(lèi)型,占全球HIV感染的90%以上。目前仍無(wú)治愈HIV感染的辦法,但通過(guò)藥物可以抑制或減緩疾病進(jìn)展。發(fā)病機(jī)制:HIV攻擊免疫淋巴細(xì)胞,導(dǎo)致人體細(xì)胞免疫功能缺陷。HIV主要侵犯人體的免疫系統(tǒng),包括CD4+T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等,主要表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量不斷減少,最終導(dǎo)致人體細(xì)胞免疫功能缺陷,引起各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)生。此外,HIV感染也會(huì)導(dǎo)致心血管疾?。–VD)、骨病、腎病和肝功能不全等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。HIV通過(guò)黏膜入侵人體后,人體通過(guò)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答對(duì)抗HIV病毒,從而出現(xiàn)急性感染癥狀,以CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量短期內(nèi)一過(guò)性迅速減少為特點(diǎn)。大多數(shù)感染者未經(jīng)特殊治療,CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)可自行恢復(fù)至正常水平或接近正常水平。由于病毒儲(chǔ)存庫(kù)的存在,宿主免疫系統(tǒng)不能完全清除病毒,形成慢性感染,包括無(wú)癥狀感染期和有癥狀感染期。無(wú)癥狀感染者的潛伏期平均約8年,進(jìn)展較快者平均4-5年進(jìn)展為艾滋病期。無(wú)癥狀期主要表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量持續(xù)緩慢減少;
進(jìn)入有癥狀期后CD4+T淋巴細(xì)胞再次快速地減少,多數(shù)感染者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在350個(gè)/μL以下,部分晚期患者甚至降至200個(gè)/μL以下。HIV引起的免疫異常除了CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少,還包括CD4+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的功能障礙和異常免疫激活。HIV感染后在臨床上可分為典型進(jìn)展者、快速進(jìn)展者和長(zhǎng)期緩慢進(jìn)展三種表現(xiàn)。絕大多數(shù)HIV/AIDS患者經(jīng)過(guò)ART(多種抗病毒藥物的聯(lián)合治療)后,HIV所引起的免疫異常改變能恢復(fù)至正?;蚪咏K剑疵庖吖δ苤亟?,包括CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量和免疫功能的恢復(fù)。然而,有10%~40%的HIV/AIDS患者即使能夠長(zhǎng)期維持病毒抑制,仍不能完全實(shí)現(xiàn)免疫重建,這些患者被稱(chēng)為免疫重建不良者或免疫無(wú)應(yīng)答者。與達(dá)到完全免疫重建的患者相比,免疫重建不良患者艾滋病相關(guān)和非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率升高??傮w來(lái)看,相比未感染者,HIV感染者的壽命有明顯整體下降的幅度。治療方案:目前并無(wú)治愈方法,但可采取藥物抑制病毒增值。目前,并無(wú)治愈HIV感染的辦法。但是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)可以阻斷HIV復(fù)制,從而抑制受感染患者體內(nèi)的HIV病毒載量,降低HIV傳播的風(fēng)險(xiǎn)。然而,使用單藥ART的HIV患者極可能因耐藥性而無(wú)法抑制病毒活性。因此,世衛(wèi)組織及美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部(DHHS)發(fā)布的現(xiàn)行指南推薦使用將選自不同類(lèi)別抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的兩種或三種藥物相結(jié)合的ART治療HIV感染,該療法亦稱(chēng)為聯(lián)合ART(cART)或雞尾酒療法。獲推薦的二藥cART包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)作為主干藥物及整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑(INSTI)。獲推薦的三藥cART包括兩種NRTI及三種藥物類(lèi)別(INSTI)、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
(NNRTI)、或具有藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑的蛋白酶抑制劑(PI)中的一種作為第三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。盡管治療方案顯著改善,但治療局限性仍然存在,包括需每日?qǐng)?jiān)持用藥,藥物的長(zhǎng)期毒性及副作用,終生治療費(fèi)用高昂及部分多重耐藥患者面臨的選擇有限。自1987年首個(gè)抗HIV藥物奇多夫定上市后,隨著雞尾酒療法的提出,三十多年來(lái)HIV藥物創(chuàng)新層出不窮,抗病毒的發(fā)展逐漸向研發(fā)更高抗病毒效果、更低毒副作用方向發(fā)展。長(zhǎng)效、簡(jiǎn)化治療成為今年HIV治療的新理念,尋求基因療法治愈或是改良后的長(zhǎng)效化抗艾藥制劑將成為未來(lái)治療的方向。2.2、HIV大賽道:2025年500億美金大市場(chǎng),國(guó)內(nèi)增速高于全球,國(guó)產(chǎn)抗艾藥揚(yáng)帆起航2.2.1、全球HIV藥物市場(chǎng):未來(lái)500億美元市場(chǎng),國(guó)際巨頭占據(jù)前十根據(jù)弗若斯特沙利文的資料顯示,全球HIV藥物市場(chǎng)由2017年的325億美元增長(zhǎng)至2021年的380億美元,復(fù)合年增長(zhǎng)率為4.0%。預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到479億美元及2030年將達(dá)到575億美元,2021年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為6.0%,而2025年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.7%。預(yù)期創(chuàng)新療法將持續(xù)推動(dòng)發(fā)達(dá)及新興市場(chǎng)的增長(zhǎng)。特別是,作為世衛(wèi)組織為感染HIV的患者推薦的所有一線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的基本成分,核苷類(lèi)藥物為HIV藥物市場(chǎng)的重要組成部分,具有巨大的增長(zhǎng)潛力。2021年全球感染HIV的患者人數(shù)達(dá)到41.3百萬(wàn)人。預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到44.6百萬(wàn)人及2030年將達(dá)到48.7百萬(wàn)人,2021年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為1.9%,而2025年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為1.8%。從2021年全球前十大HIV藥品來(lái)看,銷(xiāo)售額都在6億美元以上,最高銷(xiāo)售額的為2018年獲批的必妥維(Biktarvy),2021年銷(xiāo)售額為86億美元。公司上吉利德、GSK占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位。對(duì)于中國(guó)市場(chǎng)的可得性而言,10款中8款已經(jīng)進(jìn)入國(guó)內(nèi),4款納入醫(yī)保。2.2.2、國(guó)內(nèi)HIV市場(chǎng):多因素驅(qū)動(dòng)下,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間可期,國(guó)產(chǎn)藥品稀缺性凸顯弗若斯特沙利文的資料顯示,中國(guó)2021年感染HIV的人口達(dá)到150萬(wàn)人,預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到170萬(wàn)人及2030年將達(dá)到210萬(wàn)人,2021年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.0%,平均每年增加5萬(wàn)人;而2025年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為4.2%,平均每年增加6萬(wàn)人。國(guó)內(nèi)HIV患者的人群組成較早年間發(fā)生了較大變化。HIV/艾滋病經(jīng)輸血傳播基本阻斷,經(jīng)靜脈注射和母嬰傳播得到有效控制,性傳播成為主要傳播途徑。2021年1-10月新報(bào)告感染者中,性傳播比例在97%,其中異性傳播占71%、同性傳播占到了26%。并且從全國(guó)各省HIV感染人數(shù)分布圖可以看出,HIV感染者遍布全國(guó),并不具備十分明顯的地域性特征。根據(jù)《中國(guó)艾滋病流行病學(xué)研究新進(jìn)展》數(shù)據(jù),中國(guó)2021年有78.7%的HIV感染者被檢測(cè)發(fā)現(xiàn)、92.9%被檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的HIV感染者接受了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,以及96.1%接受ART的HIV感染者病毒成功抑制。而2021年6月聯(lián)合國(guó)提出2030年前實(shí)現(xiàn)“三個(gè)95%”目標(biāo),即95%的HIV感染者能得到確診,95%的確診者能獲得ART,以及95%的接受治療者體內(nèi)病毒得到抑制。對(duì)比全球“95-95-95”目標(biāo)來(lái)看,我國(guó)仍有一定的差距。中國(guó)HIV藥物市場(chǎng)由患者須自費(fèi)支付或至少部分費(fèi)用的藥物(包括NRDL涵蓋的藥物)以及政府根據(jù)“四免一關(guān)懷”免費(fèi)供應(yīng)的藥物(其中包括老一代ART藥物)組成。自費(fèi)部分為大多數(shù)創(chuàng)新HIV藥物的市場(chǎng),并預(yù)期將成為中國(guó)HIV藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要組成成分。目前抗HIV用藥市場(chǎng)規(guī)模在30-40億元左右。患者基數(shù)增加、診斷率和治療率提高、醫(yī)保支付能力提升及自費(fèi)人群的逐漸增加,將共同推動(dòng)我國(guó)抗HIV用藥市場(chǎng)規(guī)模的快速提升,預(yù)計(jì)2024年我國(guó)抗HIV藥物市場(chǎng)規(guī)模將接近60億元。HIV藥物醫(yī)保市場(chǎng)規(guī)模有望進(jìn)一步擴(kuò)大??拱滩∷幬飶囊酝耆珖?guó)家集中采購(gòu)免費(fèi)治療,正在向政府免費(fèi)治療+醫(yī)保支付+高端自費(fèi)市場(chǎng)相結(jié)合轉(zhuǎn)變。根據(jù)IMS的數(shù)據(jù),預(yù)計(jì)到2024年,醫(yī)保支付+自費(fèi)渠道將超過(guò)四成。根據(jù)《中國(guó)艾滋病診療指南(2021年版)》統(tǒng)計(jì),目前國(guó)際上共有六大類(lèi)30多種藥物,分別為核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、整合酶抑制劑(INSTIs)、融合抑制劑(FIs)及CCR5抑制劑。國(guó)內(nèi)抗反轉(zhuǎn)錄病毒的治療藥物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs及FIs五大類(lèi)(包括復(fù)合制劑)。而目前中國(guó)市場(chǎng)上的大部分HIV藥物為單劑抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物,而不是在發(fā)達(dá)市場(chǎng)更容易獲得的含有多種ART制劑的復(fù)合藥物。國(guó)內(nèi)HIV領(lǐng)域還缺乏國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥。國(guó)內(nèi)抗HIV/艾滋病創(chuàng)新藥物較為稀缺。目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物僅有3款:前沿生物的艾博衛(wèi)泰(于2018年獲批)、艾迪藥業(yè)的艾諾韋林(于2021年6月獲批)、真實(shí)生物的阿茲夫定(于2021年7月獲批、有條件上市)。綜上,我們判斷多重因素助力HIV藥物市場(chǎng)的快速增長(zhǎng):患者人數(shù)增加。2021年全球約有41.3百萬(wàn)人感染HIV。于2017年至2021年,全球及中國(guó)的HIV感染人數(shù)逐年增加,且預(yù)期該趨勢(shì)將會(huì)持續(xù)。HIV感染患者的存活率及預(yù)期壽命主要因患者的依從性和ART以及檢測(cè)診斷法等治療方案的優(yōu)化而得以提高,預(yù)計(jì)將導(dǎo)致HIV感染人群持續(xù)擴(kuò)大?,F(xiàn)有藥物的耐藥性。根據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的《2021年度艾滋病病毒耐藥性報(bào)告》,在先前接觸及未接觸過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的開(kāi)始使用ART的患者中均觀察到治療前耐藥性。就獲得耐藥性而言,在接受一線ART治療后病毒載量超過(guò)1000拷貝/毫升的患者中,有83.1%的患者對(duì)其方案中的NRTI產(chǎn)生耐藥性。該等耐藥性帶來(lái)對(duì)新型ART藥物研發(fā)的持續(xù)需求。政策利好。就防治HIV感染而言,中國(guó)于2003年提出了“四免一關(guān)懷”計(jì)劃,為HIV感染者提供正規(guī)的檢測(cè)和治療途徑。自2003年以來(lái),中國(guó)政府已大幅擴(kuò)大ART藥物的覆蓋范圍并更新了治療計(jì)劃。目前中國(guó)NRDL僅覆蓋全球銷(xiāo)量前十中的四款創(chuàng)新藥治療方案。盡管如此,預(yù)期中國(guó)政府會(huì)將更多HIV創(chuàng)新藥物納入NRDL,以更好控制HIV病毒。付款意愿及能力提高。由于HIV感染會(huì)危及生命,且往往與社會(huì)污名相關(guān),故患者為安全有效治療付款的意愿較高。付款意愿的提升以及患者生活水平及其購(gòu)買(mǎi)力的提高,導(dǎo)致對(duì)更多安全有效且給藥方案便捷的抗HIV藥物的需求不斷增加。3、公司在HIV領(lǐng)域產(chǎn)品儲(chǔ)備豐富、抗HIV新藥艾邦德(艾諾韋林)商業(yè)化元年值得期待3.1、國(guó)內(nèi)HIV藥物處于發(fā)展初期,艾迪藥業(yè)儲(chǔ)備豐富國(guó)內(nèi)抗HIV/艾滋病創(chuàng)新藥物較為稀缺。目前而言,已經(jīng)上市的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物僅有3款:前沿生物的艾博衛(wèi)泰(于2018年獲批)、艾迪藥業(yè)的艾諾韋林(于2021年6月獲批)、真實(shí)生物的阿茲夫定(于2021年7月獲批、有條件上市)。艾博衛(wèi)泰系融合抑制劑(進(jìn)入抑制劑的一種),用于治療已經(jīng)接受過(guò)其他多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療但仍有HIV病毒復(fù)制的患者;其為凍干粉針劑型,靜脈滴注給藥,每周一次,同時(shí)需要每日口服洛匹那韋利托那韋(克力芝),達(dá)到協(xié)同用藥之目的;2021年銷(xiāo)售額約4050萬(wàn)。艾諾韋林(ACC007)在適應(yīng)癥領(lǐng)域、給藥途徑(口服)以及患者群體方面與艾博衛(wèi)泰存在明顯不同。2022半年銷(xiāo)售786萬(wàn)元,其中二季度環(huán)比一季度增長(zhǎng)307%。阿茲夫定是核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白Vif抑制劑,用于與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用,治療高病毒載量的成年HIV-1(艾滋病)感染患者。除了已上市的3款產(chǎn)品之外,后續(xù)國(guó)產(chǎn)在研的包括艾迪藥業(yè)的ACC008(復(fù)方三聯(lián)藥物,III期)、天津扶素生物技術(shù)有限公司的西夫韋肽(融合抑制劑,II期)、上海藥物所和昆明動(dòng)物研究所的塞拉維諾(CCR5拮抗劑,I期)。艾迪藥業(yè)是在HIV領(lǐng)域布局最齊全的公司。全新結(jié)構(gòu)的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑艾邦德?已獲批上市,是公司首款抗HIV口服1類(lèi)創(chuàng)新藥,具備未來(lái)可能替代目前國(guó)內(nèi)一線治療方案中普遍使用的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋倫的市場(chǎng)前景。以艾邦德?為基礎(chǔ)的抗艾三合一復(fù)方單片制劑ACC008,針對(duì)初治患者的新藥上市申請(qǐng)已于2021年5月獲NMPA受理,2022年5月公司已向CDE提交補(bǔ)充資料,目前正處于審評(píng)過(guò)程中;ACC008(針對(duì)經(jīng)治患者)正在與進(jìn)口原研藥物捷扶康?開(kāi)展頭對(duì)頭大型III期臨床研究,報(bào)告期內(nèi)762例臨床受試者的入組工作已經(jīng)全部完成,其有望為國(guó)內(nèi)患者提供了一個(gè)國(guó)際同步的新選擇。自主研發(fā)整合酶抑制劑(ACC017),現(xiàn)已經(jīng)完成原料藥工藝開(kāi)發(fā)與優(yōu)化、化合物晶型/鹽型研究及部分體外藥代動(dòng)力學(xué)研究等工作,正在進(jìn)行體內(nèi)藥代及制劑研發(fā)相關(guān)工作,有望明年提交臨床申報(bào);緊跟國(guó)際前沿用藥趨勢(shì),抗HIV長(zhǎng)效治療藥物(ACC027)正推進(jìn)臨床前研發(fā)工作,報(bào)告期內(nèi)已完成目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)以及兩輪樣品的制備與活性測(cè)試,并獲得多個(gè)具有高度抗HIV病毒活性的化合物,且已遞交化合物專(zhuān)利申請(qǐng)。艾迪藥業(yè)作為HIV領(lǐng)域的先驅(qū)者,除了在HIV領(lǐng)域有較多的儲(chǔ)備(5條管線)之外,也積極布局抗炎及腦卒中領(lǐng)域(4條管線)、抗腫瘤領(lǐng)域(2條管線)。以抗HIV病毒領(lǐng)域?yàn)榛瑓f(xié)同發(fā)展抗炎及腦卒中。在推動(dòng)商業(yè)化進(jìn)展中,艾迪藥業(yè)著重推行新藥“診療一體化”布局,積極部署線上、線下相結(jié)合的銷(xiāo)售格局。2021年12月,公司與中國(guó)醫(yī)藥保健品有限公司達(dá)成戰(zhàn)略合作,中國(guó)醫(yī)保成為推廣艾諾韋林片的重要經(jīng)銷(xiāo)商。截至2022年上半年,公司已覆蓋全國(guó)29個(gè)省、自治區(qū)、直轄市,HIV定點(diǎn)治療重點(diǎn)醫(yī)院覆蓋率超75%。銷(xiāo)售效率得當(dāng),很快打開(kāi)局面,未來(lái)公司的重點(diǎn)預(yù)計(jì)在產(chǎn)品的上量。艾邦德?為公司首個(gè)獲批上市的抗艾新藥、抗HIV領(lǐng)域第一個(gè)口服國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥,上市不到半年即通過(guò)醫(yī)保談判成功進(jìn)入2021年國(guó)家醫(yī)保目錄。作為第三代非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的代表性藥物,艾邦德?在有效性、安全性以及患者依從性方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),能夠顯著提高患者生活質(zhì)量,有望實(shí)現(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)主流治療方案的升級(jí)換代。此次與中國(guó)醫(yī)保的戰(zhàn)略合作是公司創(chuàng)新藥商業(yè)化布局的重要舉措之一,借助中國(guó)醫(yī)保在渠道網(wǎng)絡(luò)、供應(yīng)鏈體系和物流資源等方面的優(yōu)勢(shì),結(jié)合公司在國(guó)內(nèi)抗HIV創(chuàng)新藥領(lǐng)域的先發(fā)及技術(shù)優(yōu)勢(shì),雙方將在全國(guó)渠道擴(kuò)展和維護(hù)、市場(chǎng)推廣、物流網(wǎng)絡(luò)、配送渠道、企業(yè)品牌、宣傳策劃等方面開(kāi)展深入合作,使艾邦德?得以惠及更多患者。艾邦德?上市以來(lái)快速放量,2022年上半年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入785.89萬(wàn)元,其中一季度實(shí)現(xiàn)收入154.90萬(wàn)元、二季度實(shí)現(xiàn)收入630.99萬(wàn)元、二季度取得環(huán)比增長(zhǎng)超300%的成績(jī)。除此之外,為了更好的推動(dòng)中國(guó)艾滋病防控事業(yè),中國(guó)性病艾滋病防治協(xié)會(huì)于江蘇艾迪藥業(yè)簽署了戰(zhàn)略合作意向備忘錄。此次雙方開(kāi)展戰(zhàn)略合作旨在充分發(fā)揮雙方在模式探索、學(xué)術(shù)交流、能力建設(shè)等領(lǐng)域的專(zhuān)長(zhǎng)和影響力,開(kāi)展多維度合作,更好的助力中國(guó)艾滋病防控事業(yè)。項(xiàng)目合作為期三年(2022-2024年),艾迪藥業(yè)將投入人民幣叁仟萬(wàn)用于開(kāi)展如下探索:
一是探索創(chuàng)新性艾滋病治療方案。通過(guò)開(kāi)展艾滋病患者治療服務(wù)與管理模式的流行病學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,為優(yōu)化艾滋病防治模式提供循證依據(jù),以期提高艾滋病患者治療依從性,預(yù)防及減少耐藥發(fā)生,降低疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)。二是探索建立診療一體化管理模式。從艾滋病的檢測(cè)、診斷、治療、隨訪管理等多環(huán)節(jié)入手,優(yōu)化人力及資源配置,規(guī)范操作流程,提高治療管理科學(xué)性和效率,推動(dòng)艾滋病診療管理一體化。三是加強(qiáng)艾滋病從業(yè)人員能力建設(shè)。從艾防專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍的實(shí)際需求出發(fā),搭建全國(guó)及區(qū)域性的學(xué)術(shù)交流平臺(tái),開(kāi)展多種形式的能力建設(shè)活動(dòng)和培訓(xùn),提升艾防人員的業(yè)務(wù)能力。探索艾防從業(yè)人員的心理及文化建設(shè),提升職業(yè)滿意度。公司通過(guò)自主研發(fā)、授權(quán)許可等方式,擁有四項(xiàng)核心技術(shù)平臺(tái),且均受到專(zhuān)利保護(hù)。在化合物與晶型方面,公司擁有對(duì)產(chǎn)品的完整開(kāi)發(fā)技術(shù)策略,并擁有晶型制備與晶型表征技術(shù)、聚乙二醇修飾藥物技術(shù),且自主開(kāi)發(fā)具有優(yōu)勢(shì)的化合物ACC017;
在原料藥化學(xué)合成工藝技術(shù)方面,公司自主開(kāi)發(fā)高效的原料藥合成工藝技術(shù)用于制劑生產(chǎn);在制劑制備工藝技術(shù)方面,公司擁有ACC008復(fù)方制劑技術(shù)及適用于口服且生物利用度高制劑的制劑技術(shù);在藥物分析與檢測(cè)技術(shù)方面,公司擁有ACC007及ACC008含量測(cè)定技術(shù),適用于ACC008及ACC007等效性分析等應(yīng)用場(chǎng)景。研發(fā)以HIV為主要投入點(diǎn)??傮w而言,公司研發(fā)管線圍繞重大疾病領(lǐng)域,覆蓋抗艾滋病、抗炎和腦卒中等領(lǐng)域。早期,公司業(yè)務(wù)主要圍繞人源蛋白產(chǎn)品領(lǐng)域展開(kāi),結(jié)合自身戰(zhàn)略及引進(jìn)人才的學(xué)術(shù)背景,綜合采用許可引進(jìn)、自主研發(fā)等方式打造研發(fā)管線,并且在HIV領(lǐng)域的投入已經(jīng)獲得成效,公司戰(zhàn)略聚焦HIV領(lǐng)域,從國(guó)產(chǎn)首個(gè)口服創(chuàng)新藥已經(jīng)獲批、到國(guó)產(chǎn)首個(gè)三聯(lián)復(fù)方制劑即將獲批,整合酶抑制劑持續(xù)投入研發(fā),公司在HIV領(lǐng)域已經(jīng)初備成效。3.2、ACC007&ACC008臨床數(shù)據(jù)亮眼,前景可期非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTIs類(lèi)藥物大體可以分為3代。第一代藥物包括依非韋倫(EFV)和奈韋拉平(NVP)等,缺陷在于具有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)副作用,肝毒性、皮疹、易耐藥等。第二代藥物包括利匹韋林(RPV)和依曲韋林(ETV)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用相比第1代小,但是對(duì)10萬(wàn)以上高病載HIV感染者不適用。相比第一代和第二代NNRTIs,艾諾韋林(ACC007)具有的特點(diǎn)包括:(1)強(qiáng)效的病毒抑制作用;(2)顯著減輕治療副作用,特別對(duì)于血脂及CNS的安全性特征顯著;(3)對(duì)10萬(wàn)以上高病載患者依然有效。艾諾韋林(ACC007)的適應(yīng)癥具體為用于與核苷類(lèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用,治療成人HIV-1感染初治患者,支持其臨床數(shù)據(jù)的III期研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性平行對(duì)照、非劣性試驗(yàn)(非劣效界值10%)。共納入630例患者,兩組方案中,組別一:拉米夫定(3TC)+替諾福韋(TDF)+艾諾韋林(ANV),組別二:
拉米夫定(3TC)+替諾福韋(TDF)+依非韋倫(EFV),1:1分別納入315人。99%的受試者48周揭盲后選擇使用艾諾韋林組方案進(jìn)行抗病毒治療。有效性主要終點(diǎn):治療48周時(shí)HIVRNA水平<50copies/ml的受試者百分比。有效性次要終點(diǎn):治療48周時(shí)HIVRNA對(duì)數(shù)值的變化,治療48周時(shí)HIVRNA水平≤400copies/ml的百分率,治療48周時(shí)CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。安全性評(píng)估:臨床安全與實(shí)驗(yàn)室安全性評(píng)估(如血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、心電圖等)。從試驗(yàn)療效結(jié)果來(lái)看,至擴(kuò)展96周研究期內(nèi),艾諾韋林對(duì)高基線病毒載量的抑制有效。96周兩組有效率無(wú)差異(病毒抑制率分別為80.3%和85.2%),顯示艾諾韋林對(duì)高基線病載抑制有效。同時(shí)基于0-96周的數(shù)據(jù)分析,可以看到不止在終點(diǎn)有效,整個(gè)治療周期中,ANV對(duì)降低病毒載量持續(xù)表現(xiàn)出良好的效果。從安全性結(jié)果來(lái)看,艾諾韋林耐受性優(yōu)勢(shì)顯著,提高患者治療依從性。顯著改善頭暈、脂代謝異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹等不良反應(yīng)。艾滋三聯(lián)單片復(fù)方制劑ACC008,是公司在ACC007的基礎(chǔ)上,聯(lián)合2個(gè)核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(拉米夫定和替諾福韋)開(kāi)發(fā)的國(guó)產(chǎn)首款三合一單片復(fù)方創(chuàng)新藥制劑,其組合方案及藥物選擇符合國(guó)際趨勢(shì),于2019年12月被列入國(guó)家十三五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)。HIV患者每天僅需服用1片,無(wú)需再服用其它抗艾滋病藥物,有助于減輕患者服藥負(fù)擔(dān),增加依從性,減少耐藥發(fā)生,可為國(guó)內(nèi)患者提供一個(gè)國(guó)際同步的新選擇。2021年3月,ACC008的生物等效性試驗(yàn)順利完成,該試驗(yàn)以與ACC007相同的適應(yīng)癥(用于未經(jīng)治療的HIV-1患者)申請(qǐng)上市,已于2021年5月獲NMPA受理,2022年5月公司已向CDE提交補(bǔ)充資料,目前正處于審評(píng)過(guò)程中此外,ACC008針對(duì)HIV-1經(jīng)治患者的III期臨床研究方案也已通過(guò)臨床研究中心組長(zhǎng)單位北京地壇醫(yī)院的倫理審核,相關(guān)臨床研究工作正在有序推進(jìn)中。該試驗(yàn)為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性平行對(duì)照、非劣效Ⅲ期臨床試驗(yàn),樣本量762例,研究持續(xù)時(shí)間為96周(完成48周主要研究目標(biāo)后進(jìn)行新藥申報(bào))。目前國(guó)內(nèi)單片復(fù)方制劑中,進(jìn)口藥物主要包括必妥維、捷扶康、綏美凱等,進(jìn)口藥物價(jià)格相對(duì)較貴,存在一定的依從性影響。國(guó)產(chǎn)單片復(fù)方制劑相對(duì)較少,臨床可選擇余地小,亟待改善。相比之下,ACC008具有以下3個(gè)優(yōu)點(diǎn):劑型設(shè)計(jì)創(chuàng)新。ACC008為單片復(fù)方制劑,患者每天僅需服用1片,無(wú)需再服用其它抗HIV藥物,具有服藥負(fù)擔(dān)輕、依從性好、耐藥性少等特點(diǎn),有望填補(bǔ)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新空白、為國(guó)內(nèi)患者提供了一個(gè)國(guó)際同步的新選擇。治療方案先進(jìn)。艾諾韋林與現(xiàn)有同類(lèi)藥物相比,能夠顯著減少中樞神經(jīng)不良反應(yīng);
此外,ACC008還含有替諾福韋和拉米夫定,可以從不同靶點(diǎn)抑制HIV病毒,提高單個(gè)用藥對(duì)HIV的治療效果,且同時(shí)不產(chǎn)生毒性的疊加,具有治療效果好、安全性高等特點(diǎn)。制造工藝突出。將核苷類(lèi)藥物與非核苷類(lèi)藥物組合為單片復(fù)方制劑更是存在較高制劑工藝壁壘。公司也儲(chǔ)備了新的整合酶藥物在臨床階段,作為后續(xù)HIV治療的前沿探索,例如一部分化學(xué)藥品1類(lèi)ACC017和化學(xué)藥品2類(lèi)ACC018。3.3、公司人源蛋白業(yè)務(wù)陸續(xù)恢復(fù)增長(zhǎng)提供現(xiàn)金流人體尿液中含有多種微量活性成分,對(duì)疾病具有治療作用。利用人體尿液來(lái)防治疾病由來(lái)已久,其在日本、中國(guó)以及東南亞、歐洲等地區(qū)均有歷史記載。以男性尿液為來(lái)源提取的活性蛋白物質(zhì)主要包括尿激酶、烏司他丁和尤瑞克林。但在國(guó)外進(jìn)行大規(guī)模的尿液收集變得非常困難,所以目前幾乎所有制備人源尿蛋白藥物的原料均來(lái)自中國(guó),即尿液的收集和目標(biāo)蛋白藥物的分離提純均主要在中國(guó)國(guó)內(nèi)進(jìn)行。艾迪藥業(yè)以尿液為來(lái)源提取純化多種人源蛋白產(chǎn)品,主要包括烏司他丁粗品、尤瑞克林粗品和尿激酶粗品,銷(xiāo)售給下游制劑企業(yè)用于注射用烏司他丁、注射用尤瑞克林、注射用尿激酶等制劑的原料藥生產(chǎn)。傳統(tǒng)人源蛋白生產(chǎn)工藝(“傳統(tǒng)工藝”)需要收集男性尿液,通過(guò)對(duì)尿液進(jìn)行多次酸堿調(diào)節(jié),分步加工提取蛋白原料,工藝繁瑣、收集難度大,易對(duì)環(huán)境造成污染。隨著我國(guó)城市化進(jìn)程推進(jìn)、勞動(dòng)力成本上升以及環(huán)境衛(wèi)生要求提高,傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)人源蛋白產(chǎn)品的路徑愈發(fā)受限。艾迪藥業(yè)研發(fā)了人源蛋白在線吸附技術(shù)“樹(shù)脂吸附工藝”,樹(shù)脂材料可高效吸附流經(jīng)尿液中的人源蛋白,攻克了環(huán)境污染、規(guī)?;占兓募夹g(shù)難題,突破了人源蛋白原料收集瓶頸,實(shí)現(xiàn)在大城市高人流量地區(qū)收集原料,使得大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。在此領(lǐng)域,公司10年行業(yè)積累保證了與尿液收集點(diǎn)的成熟穩(wěn)定關(guān)系,構(gòu)建了技術(shù)和資源的復(fù)合壁壘。后續(xù)進(jìn)入者需要長(zhǎng)期積累才能達(dá)到公司目前技術(shù)水平和網(wǎng)絡(luò)覆蓋程度。大客戶影響逐步消除,多元布局穩(wěn)定業(yè)務(wù)
艾迪藥業(yè)人源蛋白業(yè)務(wù)從2017年的1.12億元增長(zhǎng)至2021年的1.93億元,期間收入最高值為2019年的2.60億元,但受各方面影響有所波動(dòng)。2022年半年度,公司的人源蛋白業(yè)務(wù)收入較上年同期減少69.30%。產(chǎn)品主要包括烏司他丁粗品、尤瑞克林粗品和尿激酶粗品,其中烏司他丁粗品、尤瑞克林粗品受大客戶天普生化影響導(dǎo)致收入波動(dòng);尿激酶粗品積極布局打開(kāi)增量空間。烏司他丁粗品:注射用烏司他丁系天普生化的獨(dú)家品種,因此天普生化一直是公司最大的下游客戶,最高時(shí)公司來(lái)自天普生化的收入達(dá)到整體收入的69.11%。但2020年疫情影響下天普生化減少對(duì)公司產(chǎn)品的采購(gòu)需求,2021年與天普生化的每年度交易金額采購(gòu)協(xié)議下調(diào)為1億人民幣,因此導(dǎo)致了2020、2021兩年公司烏司他丁粗品出現(xiàn)大幅下滑。2021年收入為0.71億元。尤瑞克林粗品:主要采購(gòu)方同樣為下游客戶天普生化,2020年天普生化注射用尤瑞克林2019年進(jìn)入醫(yī)保目錄,使得產(chǎn)品需求
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