大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的合理應用第一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五大環(huán)內(nèi)酯類抗生素由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元至16元大環(huán)第二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五第三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五作用機制及耐藥性作用機制：通過與敏感細菌的核糖體50S亞基可逆性結(jié)合，通過抑制新合成的氨?；?tRNA分子從核糖體受體部位(A位)移至肽酰基結(jié)合部位(P位)，而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。耐藥性：主要由三種質(zhì)粒誘導變更而形成：①對細菌細胞壁、膜滲透性減少；②甲基酶形成物改變了核糖體靶位；③腸桿菌產(chǎn)生的酯酶使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素水解。第四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五藥物品種分布14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、麥迪霉素第五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點抗菌譜主要為革蘭陽性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體。體內(nèi)分布廣泛，在肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織內(nèi)的濃度明顯超過血藥濃度。不易進入血腦屏障。第六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點4.不同品種間交叉耐藥。5.堿性環(huán)境中抗菌活性強，故尿路感染時要堿化尿液。6.口服給藥時不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物。7.主要經(jīng)膽汁排泄進入腸循環(huán)。8.毒性低，主要為胃腸道反應和肝功能損害。9.細胞內(nèi)濃度>細胞外濃度，有利于殺滅細胞內(nèi)繁殖的病原，如軍團菌。第七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點10.用于治療免疫功能不全合并隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌感染。11.對細菌生物被膜有抑制作用。與其他抗生素合用，治療產(chǎn)生生物被膜細菌所致的慢性感染。12.免疫調(diào)節(jié)作用，對DPB（彌漫性泛細支氣管炎）有特殊療效。第八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五第一代代表藥物：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素

紅霉素1952年由禮來公司開發(fā)上市。紅霉素對革蘭陽性菌有較強的抗菌活性，治療肺炎球菌等所致呼吸道感染以及軍團菌肺炎、支原體肺炎等有較好的療效。紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，在中性、弱堿性液中較為穩(wěn)定。第九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五紅霉素藥代動力學：口服吸收率18%～45%，血漿蛋白結(jié)合率73%，膽汁中濃度為血清濃度的30倍，但難以通過正常的血腦屏障。大部分在體內(nèi)代謝，有10%～15%呈原形由尿排泄，半衰期為1.5h，無尿者為6h。不良反應：（1）有潛在的肝毒性，長期及大劑量服用可引起膽汁淤積和肝酶升高。（2）可致耳鳴、聽覺減退，注射給藥較易引起。（3）心血管系統(tǒng)可見室性心律失常、室速、QT間期延長等。（4）其他：消化道及過敏反應等。第十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五紅霉素注意事項：（1）紅霉素屬于時間依賴性且半衰期及抗生素后效應（PAE）較短，應一日3～4次給藥，才能使藥物濃度高于MIC。藥物濃度維持在病原菌的MIC以上的時間，對于病原菌的清除甚為關鍵，藥物的濃度在MIC的4～5倍時殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，再加大劑量毫無意義。而血清和組織濃度低于MIC時，細菌很快開始繼續(xù)生長。如果給藥方法不當，非但不能將細菌殺死，反而可對菌群產(chǎn)生選擇，導致耐藥變異菌生長。

第十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五紅霉素注意事項：（2）紅霉素片應整片吞服，若服用藥粉，則受胃酸破壞而發(fā)生降效。幼兒可服用對酸穩(wěn)定的酯化紅霉素。（3）靜脈滴注易引起靜脈炎，滴注速度宜緩慢。（4）紅霉素在酸性輸液中破壞降效，一般不應與低pH的葡萄糖輸液配伍。因葡萄糖溶液偏酸性，必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml。第十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五第二代代表藥物：克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986年）、羅紅霉素（1986年）、羅他霉素（1988年）和地紅霉素（1988年）。與紅霉素相比，第二代不僅對酸穩(wěn)定，而且抗菌譜擴大、抗菌活性增強，對支原體、衣原體和軍團菌等胞內(nèi)病原體作用強，同時口服吸收好、體內(nèi)分布廣、組織濃度高、半衰期長、不良反應少，臨床應用十分廣泛。但第二代主要是藥動學性能得到改善，對耐藥菌的抗菌活性仍較弱并有交叉耐藥性，不能完全滿足臨床的新要求。第十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五克拉霉素14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。對G＋菌的抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中作用最強者。對軍團菌、肺炎衣原體、溶脲脲原體的作用在大環(huán)內(nèi)酯類中最強?？诜杆傥?，絕對生物利用度約50%，食物不影響其總的生物利用度。在扁桃體內(nèi)濃度為血清濃度的1倍，肺內(nèi)濃度為血清濃度的5倍。每日2次的給藥方案就能收到良好的效果。第十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五阿奇霉素是唯一的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?？咕V與紅霉素相仿，但對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革蘭陰性菌同樣具有強大的抗菌效果。第十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五阿奇霉素

獨特的藥代動力學特性對胃酸穩(wěn)定。雖然口服生物利用度僅37%，但組織分布好，蛋白結(jié)合率低（7%～23%），血漿半衰期長。50%以上的藥物以原形由膽汁排泄。藥物在組織中滯留時間較長，釋放緩慢，單劑服藥后14日，仍可在尿中測得原形藥物。1周內(nèi)經(jīng)尿排泄率低于6%，腎清除率為1.67～3.156ml/s。高組織濃度以及吞噬細胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性，使得阿奇霉素在藥代動力學上有別于其他傳統(tǒng)抗生素，從而在有效保證抗菌療效的同時，縮短抗生素暴露時間。第十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五阿奇霉素更短療程獲得同等療效Framke等人報道，治療兒童社區(qū)獲得性下呼吸道感染，口服阿奇霉素每日1次，連服3天，第14天時的臨床有效率為100%，第28天時的感染復發(fā)率為0；而口服頭孢克洛20mg/kg，每日2次，連服10天，第14天時的臨床有效率為98%，第28天時的感染復發(fā)率為10%。此外，多項臨床研究證實，阿奇霉素短程療效與頭孢類、喹諾酮類的5～10天療效相當?？赡芘c阿奇霉素獨特的藥代動力學、藥效學特性及其抗生素后效應（PAE）密切相關。第十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五阿奇霉素特有的“特洛伊木馬”現(xiàn)象抗生素后促白細胞效應（PALE）指細菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更容易被吞噬細胞識別與殺傷。吞噬細胞能攝取高濃度阿奇霉素，并轉(zhuǎn)運至感染部位，在感染靶組織釋放藥物，從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細胞的協(xié)同殺菌作用，并極大提高了感染部位的藥物濃度。該效應也稱“特洛伊木馬”現(xiàn)象。多數(shù)抗生素在常規(guī)用藥時不存在PALE效應。而阿奇霉素無論是在高于或低于MIC時，均能促進吞噬細胞對金葡菌的調(diào)理吞噬作用。第十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五如何理解目前國內(nèi)肺炎球菌對阿奇霉素耐藥嚴重，而臨床療效卻依然良好之間的矛盾？大環(huán)內(nèi)酯類抗生素體外藥敏試驗影響因素眾多抗菌藥物敏感試驗結(jié)果是以血藥濃度與MIC的比值進行判定的。而阿奇霉素體內(nèi)分布容積大，中性粒細胞的胞內(nèi)濃度是胞外濃度的500多倍，而血藥濃度相對較低。因此，該判定標準對阿奇霉素顯然是不公平的。另外，體外藥敏結(jié)果還受諸多因素的影響，如酸堿度。阿奇霉素屬堿性藥物，酸性培養(yǎng)基會降低其殺菌活性。因此現(xiàn)行技術手段和標準過高地估計了其耐藥率。關于非典型病原體對阿奇霉素的耐藥問題。由于非典型病原體的培養(yǎng)條件苛刻，目前尚無公認的標準測試方法，結(jié)果缺乏可信度。體外試驗無法真實還原在體內(nèi)環(huán)境下藥物與病原體二者相互作用的過程。阿奇霉素還可通過上調(diào)體液免疫狀態(tài)達到抗菌效果。第十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五羅紅霉素14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進食后服藥則吸收減少。但若與牛奶同服，因本品的脂溶性強而吸收良好，在組織和體液中分布較紅霉素明顯為高。在母乳中含量甚低。老年人的藥動學無明顯改變。腎功能不全者，半衰期延長，但一般不需調(diào)節(jié)劑量（因糞排泄增加）。嚴重酒精性肝硬化者，半衰期延長2倍，需調(diào)整給藥間隔時間。第二十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五地紅霉素作為一種新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，該藥物克服了紅霉素在低pH下的不穩(wěn)定性，而且對耐原大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株作用更強。地紅霉素藥理活性和臨床療效與阿奇霉素相似，但代謝途徑不同。地紅霉素在體內(nèi)經(jīng)非酶水解還原成紅霉胺，不需要經(jīng)過肝藥酶轉(zhuǎn)換，與由細胞色素系統(tǒng)代謝的藥物不發(fā)生相互作用。茶堿是與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都發(fā)生藥物相互作用的藥物，在服用時需要觀察其藥代動力學特性。但茶堿和地紅霉素聯(lián)合服用時，不需要調(diào)整劑量。第二十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五地紅霉素地紅霉素具有高脂溶性，容易通過生物膜自由的從血漿透入血管外間隙而進入組織中，其平均血漿蛋白結(jié)合率為19%，主要是同α1-糖蛋白結(jié)合。地紅霉素的組織濃度較同期血濃度高20～40倍，有效的地紅霉素治療濃度可以維持48～72h。地紅霉素和其代謝產(chǎn)物紅霉胺主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，只有2%經(jīng)腎臟隨尿液排出，其平均消除半衰期為44h(20～50h)。第二十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五地紅霉素注意事項：（1）輕度肝功能不全者不需調(diào)整劑量，但由于本品主要經(jīng)肝排泄，因此應予注意。（2）由于不能達到有效血藥濃度，不用于菌血癥患者。（3）本品片劑為腸溶衣片，不可掰開應用。第二十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五第三代（酮內(nèi)酯類抗生素）

代表藥物：泰利霉素（2001）第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對大環(huán)內(nèi)酯敏感菌，耐藥呼吸道病原體均有很好的活性，已成為當前抗生素新藥研究的重點。泰利霉素對肺炎鏈球菌有效，對耐青霉素和紅霉素細菌的抗菌作用也很強；對流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉菌、金黃色葡萄球菌亦有較高的活性。此外，泰利霉素對副流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、衣原體、支原體和軍團菌等也有較高的抗菌活性。泰利霉素的口服生物利用度約為57%，不影響其他藥物的吸收和利用，半衰期長達10.6h，治療CAP只需1次/d，口服給藥，患者一般耐受性好。第二十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五泰利霉素泰利霉素最常見不良反應是腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐，也可引起一定程度的肝毒性反應。肝毒性反應的臨床癥狀主要有腹痛、發(fā)熱、腹水、黃疸和嗜酸性粒細胞數(shù)上升等。近期有心電圖QT間期延長的個案報道，應引起關注。泰利霉素在臨床上主要用于治療敏感菌引起的呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎、急性上頜竇炎、慢性支氣管炎急性加劇、喉炎和扁桃體炎等。第二十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五藥代動力學參數(shù)比較

藥名劑量（mg)峰濃度（mg/l)達峰時間（h)清除半衰期（h)

紅霉素5000.3-21.21.6

克拉霉素4002.11.74.7

羅紅霉素3009.1-10.81.611.9

阿奇霉素5000.4-0.452.041.0

地紅霉素5000.294.020-50第二十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五在感染性疾病中的應用1.紅霉素2.麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素3.新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（1）上呼吸道感染（2）社區(qū)獲得性肺炎（3）小兒支原體、衣原體肺炎（4）泌尿生殖系統(tǒng)感染（5）皮膚軟組織感染（6）銅綠假單胞菌生物膜(BF）相關感染（7）分枝桿菌感染第二十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五1.紅霉素紅霉素作為青霉素過敏患者的替代產(chǎn)物，可用于β溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中敏感菌株所致的上下呼吸道感染；敏感β溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者。軍團菌病、衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染?？谇桓腥?、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等其他感染。常用劑量的紅霉素對銅綠假單胞菌無效，但近年對銅綠假單胞菌彌漫性細支氣管炎長期應用小劑量紅霉素取得顯著療效。第二十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五2.麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類目前沒有新的品種用于臨床，上述老的品種主要用于革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。第二十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五3.新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素品種：指1985年以來相繼開發(fā)的羅紅霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地紅霉素（DTM）、氟紅霉素（FTM）等紅霉素的衍生物。特點：新的大環(huán)內(nèi)酯類，對一般細菌引起的肺部感染作用強，對非典型病原體有效，對彎曲桿菌、幽門螺桿菌及鳥結(jié)核桿菌有較強的抗菌活性，臨床應用非常廣泛。第三十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五3.新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（1）上呼吸道感染：急性細菌性咽炎、扁桃體炎、中耳炎等。（2）社區(qū)獲得性肺炎（CAP）：國內(nèi)外臨床應用表明，大環(huán)內(nèi)酯類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用治療CAP取得了較好的臨床療效。（3）小兒支原體、衣原體肺炎：輕癥可以口服，重癥可以靜脈給予。第三十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五3.新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（4）泌尿生殖系統(tǒng)感染：單純性、復雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、宮頸炎等常見的泌尿生殖系統(tǒng)感染，支原體是主要病原菌之一。研究表明，阿奇霉素聯(lián)用多西環(huán)素治療解脲支原體生殖道感染，效果比多西環(huán)素單用好。另有研究報道，以阿奇霉素治療女性生殖道支原體感染，14天可獲得理想的效果。第三十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五3.新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（5）皮膚軟組織感染：如痤瘡、酒渣鼻、黃水瘡等其常見病原菌為金葡菌、鏈球菌等。新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對上述病原體有效，能迅速滲透進入炎性組織中，并且組織半衰期長，可用于常見的皮膚軟組織感染。國內(nèi)外研究均表明，阿奇霉素用于酒渣鼻的治療安全、有效。第三十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五3.新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（6）銅綠假單胞菌生物膜（BF）相關感染：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制BF的主要成分多糖蛋白復合物的合成酶，阻止多糖蛋白復合物形成，破壞BF結(jié)構(gòu)，促進其他抗菌藥物的滲透，起到協(xié)調(diào)抗菌作用。多項研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與亞胺培南等β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內(nèi)酯類可以抑制BF的形成，有利于β-內(nèi)酰胺類抗生素透過BF，發(fā)揮殺菌作用。紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最強。第三十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五3.新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（7）分枝桿菌感染：療效不確切的抗結(jié)核藥物（未被WHO推薦位MDR-TB治療常規(guī)藥物）第三十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五在非感染性疾病中的應用1.呼吸系統(tǒng)疾病

（1）彌漫性泛細支氣管炎（DPB）（2）特發(fā)性肺纖維化（IPF）（3）支氣管哮喘（4）支氣管擴張2.消化系統(tǒng)疾病

（1）胃腸動力障礙性疾病（2）幽門螺桿菌感染3.心腦血管疾病及其他第三十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五1.呼吸系統(tǒng)疾病（1）彌漫性泛細支氣管炎（DPB）：是一種以兩肺彌漫性呼吸性細支氣管及其周圍的慢性炎癥為特征的獨立性疾病，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難，常合并銅綠假單胞菌感染和慢性鼻竇炎。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療本病最有效的藥物，通過其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過剩分泌，改善氣道炎癥，切斷氣道感染和炎癥的惡性循環(huán)。第三十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五1.呼吸系統(tǒng)疾?。?）特發(fā)性肺纖維化（IPF）：

是一種原因不明，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。紅霉素具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，對IPF的治療是通過抑制多形核白細胞的功能而起效。我國2002年特發(fā)性肺纖維化治療指南建議，可以嘗試使用小劑量的紅霉素（0.25/d，長期口服）進行治療。第三十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五1.呼吸系統(tǒng)疾?。?）支氣管哮喘：是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥，在易感者中此類炎癥可引起反復發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，多在夜間或凌晨發(fā)生。引起持續(xù)性或潛在性氣道感染的病原體，包括病毒、肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）等非典型病原體，在哮喘的發(fā)生、發(fā)展或急性加重中均可能發(fā)揮了作用。第三十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五1.呼吸系統(tǒng)疾?。?）支氣管哮喘：作為治療MP和CP等非典型病原體的首選藥物，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過清除病原菌，從而改善氣道炎癥和緩解哮喘癥狀。研究報道，阿奇霉素可抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少粘液分泌，降低氣道高反應性，減輕哮喘癥狀，發(fā)揮激素樣類抗感染的作用，治療兒童哮喘有效。另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為CYP3A4抑制劑，可通過CYP3A4途徑減少糖皮質(zhì)激素在肝臟的代謝和排泄，從而增強了抗炎效應，這對于激素依賴的哮喘患者可能具有重要的意義。同時，大環(huán)內(nèi)酯類還可影響長效β2激動劑（如沙美特羅等）及茶堿在體內(nèi)的代謝和清除，提高了這些藥物的抗炎作用。第四十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五1.呼吸系統(tǒng)疾?。?）支氣管擴張：支氣管擴張癥是各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，導致反復發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復性咳嗽、咳痰，有時伴有咯血，可導致呼吸功能障礙及慢性肺源性心臟病。預防加重：紅霉素500mgpobid或阿奇霉素250mgqd╳8周第四十一頁，共四十五頁，編輯于2