核準(zhǔn)日期：01月07日蘇萊樂?修改日期：08月13日富馬酸比索洛爾片說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：富馬酸比索洛爾片英文名稱：BisoprololFumarateTablets漢語拼音：FumasuanBisuoluo’erPian【成份】本品主要成份為富馬酸比索洛爾?；瘜W(xué)名稱為：（±）1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富馬酸鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：（C18H31NO4）2·C4H4O4分子量：766.96【性狀】本品為白色或類白色心形刻痕片?！具m應(yīng)癥】高血壓、冠心病（心絞痛）。伴有左心室收縮功效減退（射血分?jǐn)?shù)≤35%）慢性穩(wěn)定性心力衰竭。使用本品時(shí)需遵醫(yī)囑接收ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強(qiáng)心甙類藥品治療?！疽?guī)格】5mg【使用方法用量】對于全部適應(yīng)癥：應(yīng)在早晨并能夠在進(jìn)餐時(shí)服用本品。用水整片送服，不應(yīng)咀嚼。本品需按照醫(yī)生處方使用。高血壓或心絞痛治療：通常每日一次，每次5mg富馬酸比索洛爾。輕度高血壓患者能夠從2.5mg富馬酸比索洛爾開始治療。假如效果均不顯著，劑量可增至每日一次，每次10mg富馬酸比索洛爾。本品劑量應(yīng)該依照個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)尤其注意脈搏和治療效果。本品宜長久用藥。無醫(yī)囑不可改變本藥劑量，也不宜中止服藥。如需停藥時(shí)，應(yīng)逐步停用，不可突然中止。冠心病患者尤需尤其注意。開始比索洛爾治療時(shí)患者病情必須穩(wěn)定（無急性衰竭）。慢性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療包含一個(gè)ACE抑制劑（或當(dāng)對ACE抑制劑不耐受時(shí)使用血管擔(dān)心素受體阻滯劑）、β-受體阻滯劑、利尿劑，以及適當(dāng)初使用強(qiáng)心甙類藥品。本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭需要經(jīng)過特殊劑量滴定時(shí)。提議在有治療慢性心力衰竭經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品。注意：本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭時(shí)，必須要有一個(gè)劑量滴定階段，應(yīng)從低劑量開始，按以下方案逐步增加：1.25mg，每日1次，用藥1周，假如耐受性良好，則增加至2.5mg，每日1次，繼續(xù)用藥1周，假如耐受性良好，則增加至3.75mg，每日1次，繼續(xù)用藥1周，假如耐受性良好，則增加至5mg，每日1次，繼續(xù)用藥4周，假如耐受性良好，則增加至7.5mg，每日1次，繼續(xù)用藥4周，假如耐受性良好，則增加至10mg，每日1次，作為維持治療最大推薦劑量為10mg，每日1次。提議在首次服用后及劑量遞增期間嚴(yán)密監(jiān)測生命體征（血壓、心率）、傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭惡化癥狀。劑量調(diào)整假如出現(xiàn)暫時(shí)心力衰竭惡化、低血壓或心動(dòng)過緩，提議重新考慮合并用藥劑量。如有必要能夠暫時(shí)降低比索洛爾劑量，或考慮停藥。當(dāng)病情穩(wěn)定后考慮重新開始比索洛爾治療和/或上調(diào)比索洛爾劑量。使用本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭應(yīng)長久用藥。若沒有醫(yī)師指導(dǎo)，不得突然停藥或變更劑量，因?yàn)榭赡茉斐蓵簳r(shí)病情惡化。尤其對于伴有缺血性心臟病患者不得突然停藥。假如需要停藥，提議逐步降低劑量。特殊人群肝、腎功效不全者高血壓或心絞痛治療：輕、中度肝、腎功效不全患者通常不需要調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功效衰竭（肌酐去除率<20ml/min）和嚴(yán)重肝功效異?；颊撸咳談┝坎坏贸?0mg。腎透析患者使用比索洛爾經(jīng)驗(yàn)較少；但也沒有證據(jù)表明該類患者劑量需要調(diào)整。慢性穩(wěn)定性心力衰竭治療：尚無比索洛爾治療慢性心力衰竭并伴有肝、腎功效不全患者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。這類患者劑量遞增應(yīng)尤其慎重。老年患者：不需要?jiǎng)┝空{(diào)整?！静涣挤磻?yīng)】下述不良反應(yīng)按照系統(tǒng)器官分類，發(fā)生率定義以下：十分常見（≥10%）常見（≥1%，<10%）偶見（≥0.1%，<1%）罕見（≥0.01%，<0.1%）十分罕見（<0.01%）神經(jīng)系統(tǒng)異常常見：頭暈*，頭痛*試驗(yàn)室檢驗(yàn)罕見：甘油三酯升高，肝酶升高（ALAT，ASAT）眼異常罕見：淚液分泌降低（已經(jīng)考慮患者是否使用了隱形眼鏡）十分罕見：結(jié)膜炎耳和迷路異常罕見：聽力障礙心臟異常十分常見：心動(dòng)過緩（慢性心力衰竭患者中）常見：現(xiàn)有心力衰竭惡化（慢性心力衰竭患者中）偶見：房室傳導(dǎo)障礙；心動(dòng)過緩（高血壓或心絞痛患者中）；現(xiàn)有心力衰竭惡化（高血壓或心絞痛患者中）血管異常常見：肢端發(fā)冷或麻木；低血壓，尤其在心力衰竭患者中偶見：體位性低血壓罕見：暈厥呼吸道異常偶見：在支氣管哮喘患者或有氣道阻塞性疾病病史患者中出現(xiàn)支氣管痙攣罕見：過敏性鼻炎胃腸道異常常見：主訴胃腸道病癥，如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘肌肉骨骼和結(jié)締組織異常偶見：肌肉無力和痙攣皮膚異常罕見：過敏反應(yīng)，如瘙癢、潮紅、皮疹。十分罕見：脫發(fā)。β-受體阻滯劑可能會(huì)引發(fā)或加重銀屑病，或引發(fā)銀屑病樣皮疹。全身不適常見：衰弱（慢性心力衰竭患者中），疲勞*偶見：衰弱（高血壓或心絞痛患者中）生殖系統(tǒng)和乳房異常罕見：勃起功效障礙肝膽異常罕見：肝炎精神異常偶見：抑郁、睡眠障礙罕見：夢魘、幻覺僅用于高血壓或心絞痛患者：*這些癥狀尤其在治療開始時(shí)發(fā)生。通常程度輕微，并通常在1-2周后消失。當(dāng)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)或任何非預(yù)期反應(yīng)時(shí)，請通知醫(yī)師。為了防止嚴(yán)重反應(yīng)，當(dāng)不良反應(yīng)嚴(yán)重、突然發(fā)生或快速惡化時(shí)，請立刻通知醫(yī)師。【禁忌】比索洛爾禁用于以下患者：急性心力衰竭或處于心力衰竭失代償期需用靜注正性肌力藥品治療患者心源性休克者二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯者（未安裝心臟起搏器）病竇綜合征患者竇房阻滯者引發(fā)癥狀心動(dòng)過緩者（有癥狀心動(dòng)過緩）有癥狀低血壓嚴(yán)重支氣管哮喘嚴(yán)重外周動(dòng)脈閉塞疾病和雷諾氏綜合征患者未經(jīng)治療嗜鉻細(xì)胞瘤患者代謝性酸中毒患者已知對比索洛爾及其衍生物或本品任何成份過敏患者【注意事項(xiàng)】用比索洛爾治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭必須先從特定劑量滴定時(shí)開始，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行定時(shí)監(jiān)測。因?yàn)榭赡軙?huì)引發(fā)心臟疾病短暫惡化，除非有清楚指證，尤其對于缺血性心臟病患者不得突然停藥。有高血壓或心絞痛且伴有心力衰竭患者應(yīng)慎用比索洛爾。以下情況使用本品時(shí)應(yīng)尤其注意：糖尿病患者血糖水平波動(dòng)較大時(shí)；可能會(huì)掩蓋低血糖癥狀嚴(yán)格禁食正在進(jìn)行脫敏治療一度房室傳導(dǎo)阻滯變異型心絞痛外周動(dòng)脈閉塞疾病（癥狀可能加重，尤其是在治療開始時(shí)）即使心臟選擇性（1）-受體阻滯劑對肺功效影響可能小于非選擇性-受體阻滯劑，但和全部-受體阻滯劑一樣，除非必要，應(yīng)防止用于氣道阻塞性疾病患者，如用于這類患者，使用本品時(shí)應(yīng)尤其慎重。對于氣道阻塞性疾病患者，應(yīng)用比索洛爾治療時(shí)，應(yīng)從可能使用最低劑量開始給藥，并親密監(jiān)測癥狀（如呼吸困難、活動(dòng)耐量降低、咳嗽）。支氣管哮喘和其它慢性阻塞性肺部疾病患者使用本品時(shí)可能會(huì)引發(fā)對應(yīng)癥狀，所以應(yīng)該同時(shí)給予支氣管擴(kuò)張治療。哮喘患者使用本品偶見呼吸道阻力增加，所以應(yīng)增加2-受體激動(dòng)劑劑量。和其它-受體阻滯劑一樣，比索洛爾可能增加機(jī)體對過敏原敏感性和加重過敏反應(yīng)，此時(shí)腎上腺素治療不一定會(huì)產(chǎn)生預(yù)期治療效果。全身麻醉：患者接收全身麻醉時(shí)，須通知麻醉師患者正在使用β-受體阻滯劑。假如認(rèn)為手術(shù)前必須停用本品，則須逐步停藥，完全停藥48小時(shí)后進(jìn)行麻醉?；加秀y屑病或有銀屑病家族史病人，只是在慎重考慮利/弊之后，方可決定是否應(yīng)用-受體阻滯劑（如富馬酸比索洛爾片）。嗜鉻細(xì)胞瘤患者僅在使用-受體阻滯劑后才能服用比索洛爾進(jìn)行治療。使用比索洛爾治療可能掩蓋甲狀腺毒癥癥狀。在一項(xiàng)冠心病患者研究中，比索洛爾不影響患者駕駛能力。不過因?yàn)榀熜Х磻?yīng)個(gè)體差異，使用本品可能會(huì)影響駕車或操縱機(jī)器能力。尤其在開始服藥、增加劑量以及與酒精同服時(shí)更應(yīng)注意。尚無比索洛爾治療心力衰竭并伴有以下疾病或條件治療經(jīng)驗(yàn)：胰島素依賴型糖尿?。↖型）嚴(yán)重腎功效損害嚴(yán)重肝功效損害限制型心肌病先天性心臟病有顯著血流動(dòng)力學(xué)改變器質(zhì)性瓣膜病3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死運(yùn)動(dòng)員慎用?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦：比索洛爾可能損害孕婦和/或胎兒/新生兒。通常情況下，-腎上腺素受體拮抗劑能夠降低胎盤灌注，而胎盤灌注與發(fā)育遲緩、子宮內(nèi)死亡、流產(chǎn)和早產(chǎn)關(guān)于；在胎兒和新生兒，可能發(fā)生低血糖和心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)。假如必須使用-腎上腺素受體阻滯劑，選擇性1-腎上腺素受體阻滯劑較為理想。除非明確了必須使用，不然孕婦不應(yīng)使用比索洛爾。假如必須應(yīng)用比索洛爾進(jìn)行治，應(yīng)該選擇其它治療方法。必須對新生兒進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，出生后前3天最易發(fā)生低血糖和心動(dòng)過緩等癥狀。哺乳期婦女：本品是否經(jīng)人乳排泄尚不清楚，所以，不提議哺乳期婦女應(yīng)用比索洛爾進(jìn)行治療?！緝和盟帯可袩o兒科患者應(yīng)用比索洛爾經(jīng)驗(yàn)，所以本品不提議用于兒童?！纠夏暧盟帯坎恍枰{(diào)整劑量。【藥品相互作用】1.不推薦合并用藥：用于慢性穩(wěn)定性心力衰竭治療I類抗心律不齊藥品（如丙吡胺、奎尼丁）：可能增加本品對房室傳導(dǎo)和心臟收縮力抑制作用。全部適應(yīng)癥鈣拮抗劑如維拉帕米和地爾硫卓：對收縮力、房室傳導(dǎo)和血壓產(chǎn)生負(fù)面影響。在使用-受體阻滯劑治療患者中靜脈給藥維拉帕米可造成顯著低血壓和房室傳導(dǎo)阻滯。中樞降壓藥品（比如可樂定、甲基多巴、莫索尼定、利美尼定）可能會(huì)因?yàn)橹袠薪桓猩窠?jīng)擔(dān)心性降低而造成心率和心輸出量降低以及血管舒張。突然停藥，尤其是在停用-受體阻滯劑前突然停藥，可能會(huì)增加“反跳性高血壓”風(fēng)險(xiǎn)。2.需慎重使用合并用藥用于高血壓或心絞痛治療：I類抗心律失常藥品（如丙吡胺、奎尼丁）：可能增加本品對房室傳導(dǎo)和心臟收縮力抑制作用。全部適應(yīng)癥鈣拮抗劑如二氫吡啶類衍生物（如硝苯地平）：合并使用會(huì)增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)，以及無法排除心力衰竭患者心室泵功效深入惡化風(fēng)險(xiǎn)。三類抗心律失常藥品（如胺碘酮）：可能延長房室傳導(dǎo)時(shí)間。擬副交感神經(jīng)藥品（包含四氫氨基吖啶）：可能延長房室傳導(dǎo)時(shí)間，增加心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)。其它-受體阻滯劑，包含滴眼劑，能夠增強(qiáng)其作用。胰島素和口服抗糖尿病藥品：增加降血糖效果。阻斷-腎上腺素受體可能掩蓋低血糖癥狀。麻醉劑：可能會(huì)引發(fā)反射性心動(dòng)過速減弱，增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)。洋地黃毒甙：減慢心率，延長房室傳導(dǎo)時(shí)間。非甾類消炎藥品（NSAID）可能會(huì)減弱本品降血壓作用。β-擬交感神經(jīng)藥品（比如，異丙腎上腺素，多巴酚丁胺）：與比索洛爾聯(lián)用時(shí)，這兩種藥品作用有可能下降。同時(shí)激活β-和α-腎上腺受體擬交感申請藥品（如去甲腎上腺素、腎上腺素）與本品適用可能加劇這些藥品α-腎上腺素受體介導(dǎo)血管收縮作用，從而引發(fā)血壓升高，以及間歇性跛行加重。通常認(rèn)為，使用非選擇性β-受體阻滯劑時(shí)，發(fā)生這類相互作用可能性較大。與抗高血壓藥品及其它有可能降低血壓藥品（如三環(huán)類抗抑郁藥、巴比妥類、吩噻嗪）適用時(shí)，有可能增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)。3.需考慮合并用藥甲氟喹：可能會(huì)增加心動(dòng)過緩發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。，同時(shí)也有可能增加高血壓危象風(fēng)險(xiǎn)。【藥品過量】-腎上腺素受體阻滯劑最常見藥品過量反應(yīng)為心動(dòng)過緩，低血壓，支氣管哮喘，急性心功效不全和低血糖。對單次高劑量比索洛爾敏感性個(gè)體差異很大，心力衰竭患者可能非常敏感。通常發(fā)生藥品過量，應(yīng)該及時(shí)停藥并給予支持性對癥治療。有限資料表明比索洛爾極難被透析除去。基于預(yù)期藥理學(xué)作用和其它-受體阻滯劑經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)臨床需要時(shí)能夠考慮以下處理方法：心動(dòng)過緩：靜注阿托品。假如效果不好，能夠小心給予異丙腎上腺素或其它正性變時(shí)性藥品。有些情況下，應(yīng)經(jīng)過靜脈植入心臟起搏器。低血壓：應(yīng)靜注補(bǔ)充液體及應(yīng)用血管升壓藥品，靜注高血糖素有益。房室傳導(dǎo)阻滯（二度或三度）：應(yīng)細(xì)心監(jiān)護(hù)患者，適當(dāng)靜脈滴注異丙腎上腺素或經(jīng)過靜脈植入心臟起搏器。急性心力衰竭加?。红o注利尿劑、正性肌力藥品及擴(kuò)血管藥品。支氣管痙攣：應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療，如異丙腎上腺素，2-擬交感神經(jīng)藥和/或氨茶堿。低血糖：靜注葡萄糖?！舅幚矶纠怼克幚碜饔帽人髀鍫柺且粋€(gè)高選擇性1-腎上腺受體阻滯劑（心臟選擇性），在治療劑量范圍內(nèi)未見內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定活性。富馬酸比索洛爾在超出治療劑量時(shí)（≥20mg），也可抑制支氣管和血管平滑肌上2-腎上腺受體。所以，為維持對心臟高選擇性，使用最低有效劑量非常主要。毒理研究遺傳毒性：比索洛爾Ames試驗(yàn)、中國倉鼠V79細(xì)胞基因位點(diǎn)突變試驗(yàn)和染色體畸變試驗(yàn)、DNA損傷試驗(yàn)、大鼠細(xì)胞遺傳試驗(yàn)與小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達(dá)150mg/kg/d時(shí)，未見對生育力和早期胚胎發(fā)育顯著影響，該劑量為人體推薦最大劑量（MRHD）77倍（以體表面積推算）。胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾50mg/kg/d時(shí)，可見胚胎吸收發(fā)生率升高，該劑量為MRHD26倍；母性毒性（進(jìn)食降低和抑制體重增加）劑量為150mg/kg/天，為MRHD77倍。妊娠兔經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達(dá)12.5mg/kg/d時(shí)，可見胚胎早期吸收率增加，未見胎仔發(fā)育毒性，該劑量為MRHD12倍。致癌性：小鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達(dá)250mg/kg/d，連續(xù)給藥20個(gè)月和24個(gè)月，大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達(dá)125mg/kg/d，連續(xù)給藥26個(gè)月，未見與藥品相關(guān)致癌性。上述劑量以體表面積推算，分別為MRHD59倍和64倍?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】比索洛爾在胃腸道幾乎完全被吸收（>90%）。因?yàn)槭走^效應(yīng)很?。?lt;10%），故其表現(xiàn)出高達(dá)約90%生物利用度。比索洛爾血漿蛋白結(jié)合率約為30%，分布容積為3.5升/千克，總?cè)コ始s為15升/小時(shí)。天天一次給藥后血漿半衰期為10－12小時(shí)，在血漿中可維持二十四小時(shí)。比索洛爾經(jīng)過兩條路徑從體內(nèi)排出。50%經(jīng)過肝臟代謝為無活性代謝產(chǎn)物然后從腎臟排出，剩下50%以原形藥形式從腎臟排出。因?yàn)樗幤窂哪I臟和肝臟去除百分比相同，輕中度