第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物演示文稿當前第1頁\共有32頁\編于星期三\9點優(yōu)選第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物當前第2頁\共有32頁\編于星期三\9點糖皮質(zhì)激素(Glucocorticosteroids)構(gòu)效關(guān)系：

化構(gòu)：特點：

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的雙鍵，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無羥基

2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；

3)C1-2為雙鍵時，抗炎及對糖代作用強；

4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎強，H2O，NaCl代謝弱。由此獲得了多種新型藥物。當前第3頁\共有32頁\編于星期三\9點一、分類1、天然類：氫化可的松hydrocortisone

可的松cortison

2、人工合成類：氧化可的松衍生物。當前第4頁\共有32頁\編于星期三\9點二、作用機制：GCS+GR(胞質(zhì)中)→復合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應(yīng)鋅指ZnZn配體結(jié)合區(qū)DNA結(jié)合區(qū)Tau1區(qū)HSP90等結(jié)合區(qū)NC當前第5頁\共有32頁\編于星期三\9點1)GR結(jié)構(gòu)：

800個AA殘基構(gòu)成的多肽鏈

非激活狀態(tài)時：GR與熱休克蛋白HSP90、HSP70、免疫親和素-→復合物，不能進入胞核。與配體結(jié)合才可進入胞核與DNA結(jié)合?？煞譃?個主要功能區(qū)：

①配體結(jié)合區(qū)：有與GCS結(jié)合位點；

②DNA結(jié)合區(qū)：有2個“鋅指”的特殊結(jié)合點；

③TauI(τ)區(qū)，與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和核移位有關(guān)。當前第6頁\共有32頁\編于星期三\9點2）GCS和GR結(jié)合及核移位：

GCS與GR結(jié)合-→GR構(gòu)型改變-→與熱休克蛋白及免疫親和素解離-→復合物進入胞核；3）調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：

GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-→與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-→誘導或抑制基因轉(zhuǎn)錄-→影響mRNA及功能蛋白的合

成。

當前第7頁\共有32頁\編于星期三\9點皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖當前第8頁\共有32頁\編于星期三\9點類固醇激素及其受體的作用機理示意圖

當前第9頁\共有32頁\編于星期三\9點糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白；S：糖皮質(zhì)激素；R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體；HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受體二聚體（激活）R*R*DNAGRE轉(zhuǎn)錄復合體（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效應(yīng)功能蛋白細胞漿細胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPSSIPSSSSSS當前第10頁\共有32頁\編于星期三\9點調(diào)節(jié)作用方式：①

直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達：

如脂皮素-1，細胞因子，NOS、環(huán)氧酶-2；②允許作用：糖皮質(zhì)激素對某些組織細胞并無直接效應(yīng)，但可給其他類激素充分發(fā)揮效應(yīng)制造有利條件，故稱為允許作用。如兒茶酚胺、胰高血糖素；

③

快速作用：

如GCS對ACTH的負反饋，對神經(jīng)細胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。

當前第11頁\共有32頁\編于星期三\9點三、生理作用：1、糖代：

促進糖異生和糖原合成降低外周組織對葡萄糖的攝取和利用2、蛋代：

促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解抑制合成影響生長發(fā)育、傷口愈合負氮平衡血糖↑當前第12頁\共有32頁\編于星期三\9點3、脂代：促進分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布——向心性肥胖。4、水、鹽代謝：長期大量用可致水鈉潴留抗維生素D的作用，降低鈣的吸收，促進排泄導致低鈣、低磷、脫鈣。當前第13頁\共有32頁\編于星期三\9點四、藥理作用：1.抗炎作用：

非特異性，強，各種原因所致類癥反應(yīng)均有效。

1)早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。

2)后期：

抑制毛細管和成纖維C增生。延緩肉芽組織的形成，減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功能。

當前第14頁\共有32頁\編于星期三\9點機理：

a.抑制炎癥細胞功能：①抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走②抑制炎癥相關(guān)細胞因子表達及生物效應(yīng)；③抑制粘附分子及某些趨化因子的表達→抑制炎癥細胞向炎癥部位的游走和聚集；④促進炎癥細胞的凋亡。當前第15頁\共有32頁\編于星期三\9點

b.抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放：誘導產(chǎn)生脂皮素(為抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯類炎性介質(zhì)合成同時還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達→↓相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。

c.抑制炎癥效應(yīng)：①穩(wěn)定溶酶體膜—↓釋放；②↑血管對兒茶酚的敏感性—↑張力↓通透性；③抑制NOS活性，NO生成↓；當前第16頁\共有32頁\編于星期三\9點作用復雜，認為與以下因素有關(guān)：

1)↓血管通透性；

2)穩(wěn)定溶酶體膜；

3)炎癥過程中的酶系統(tǒng)；

4)N、單核C、巨噬C的聚集；

5)磷酯酶A2的活性；

6)阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細胞破壞；

7)DNA合成，抑制成纖維細胞的增生；

8)細胞因子的產(chǎn)生與釋放；

9)誘導ACE降解緩激肽；

10)NOS活性，NO生成↓；當前第17頁\共有32頁\編于星期三\9點

2.免疫抑制和抗過敏作用：免疫抑制：作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)；小劑量抑制細胞免疫；大劑量干擾體液免疫；特點：①抑制巨噬細胞處理，吞噬抗原；②抑制免疫母細胞的增殖和分裂；抑制B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞；③破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細胞，并使淋巴細胞移行至血管外、血液中淋巴細胞↓?？惯^敏：抑制過敏介質(zhì)產(chǎn)生（5-HT、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等）當前第18頁\共有32頁\編于星期三\9點3.抗休克作用：4.抗內(nèi)毒素作用：

機理：①↑心血管對兒茶酚的敏感性；↑心肌收縮力；↓血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；②穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子的形成；③↑機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素；↓內(nèi)毒素對機體的損害。對外毒素無效當前第19頁\共有32頁\編于星期三\9點5.其他功能系統(tǒng)的作用

1）血液系統(tǒng)

RBCHb↑↑血小板和纖維蛋白原中性粒細胞↑(但功能↓)淋巴細胞↓、單核細胞、嗜酸性粒細胞↓

2）心血管系統(tǒng)：兒茶酚敏感性↑

3）神經(jīng)系統(tǒng)

CNS興奮性↑：產(chǎn)生焦慮、抑郁、躁狂等不同表現(xiàn)↓致癲癇閾值，誘導發(fā)作當前第20頁\共有32頁\編于星期三\9點4）消化系統(tǒng)：↑胃酸、胃蛋白酶分泌誘發(fā)或加重潰瘍5）骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制成骨細胞，↑破骨細胞數(shù)量、且功能↑

--→骨質(zhì)疏松↓Ca2+的吸收，抑制蛋白質(zhì)合成，促進分解6）生長發(fā)育：生長遲緩，多方面因素。7）退熱作用當前第21頁\共有32頁\編于星期三\9點五、藥代動力學特點：

PO、注射均有效，80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白結(jié)合，

10%與白蛋白結(jié)合。

PO作用可維持8-12小時。肝、腎功能↓時、游離↑，易致不良反應(yīng)。肝代、腎排可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫-考和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴重肝病時只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫-考或潑尼松龍。與酶誘導劑合用時需加大GCS用量。當前第22頁\共有32頁\編于星期三\9點根據(jù)半衰期長短可以分四類：當前第23頁\共有32頁\編于星期三\9點六、臨床應(yīng)用：

1.替代療法：垂體前葉功能減退、腎上腺次全術(shù)后、急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全(艾迪生病Addicson's)等。當前第24頁\共有32頁\編于星期三\9點2.嚴重急性感染：

嚴重感染伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。一般病毒感染不用，如帶狀皰疹。但對嚴重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。當前第25頁\共有32頁\編于星期三\9點3.防止某些炎癥的后遺癥：結(jié)腦、胸膜炎、心包炎引起的粘連，風濕性心瓣膜病、睪丸炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。當前第26頁\共有32頁\編于星期三\9點4.自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病。1)自身免疫性疾病：風濕熱、風濕性或類風濕性關(guān)節(jié)炎，腎病綜合征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫性貧血，結(jié)節(jié)性動脈周圍炎等，只緩解癥狀，采取綜合療法。當前第27頁\共有32頁\編于星期三\9點2)器官移植排斥反應(yīng)3)過敏性疾病：蕁麻疹、支氣管哮喘、過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫等。一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。當前第28頁\共有32頁\編于星期三\9點

5.休克：早、短、大量突擊應(yīng)用

1)中毒性：足量有效抗菌藥合用；

2)過敏性：首選Adr；

3)低血容量：補液、補血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時；

4)心源性：針對病因治療。6.血液?。簝和绷埽瑢Ψ橇苄Ч?，再障、粒細胞↓癥、血小板↓癥，過敏性紫癜，停藥易復發(fā)。當前第29頁\共有32頁\編于星期三\9點7.局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用。

當前第30頁\共有32頁\編于星期三\9點七、用法和用量

1.大劑量沖擊療法：

1g/日或>1g/日，不>3-5天

2.長期療法：自身免疫性疾病，白血病等，達效后用最小量維持

1)頓服法：一日量一次清晨服用。與內(nèi)源性分泌晝夜節(jié)律重合，↓對內(nèi)源性分泌功能的抑制作用（晝夜間血漿水平相差4倍之多）。

2)隔日療法：將兩日量清晨一次服用。

3.小劑量替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，皮質(zhì)次全術(shù)后，以補充體內(nèi)不足；早晨給每日總量的2/3，下午給1/3；應(yīng)激狀況時應(yīng)增加劑量。當前第31頁\共有32頁\編于星期三\9點八、不良反應(yīng)

1.長期應(yīng)用時