（優(yōu)選）伴有乙肝的腫瘤患者的抗病毒治療貴陽治療肝病醫(yī)院當(dāng)前第1頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)治療流程慢性乙型肝炎代償性肝病失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者等HBeAg陽性HBeAg陰性ALT2ULNHBVDNA1105ALT2ULNHBVDNA

104ALT<2ULNIFN或恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋、替比伏定等IFN、恩替卡韋、阿德福韋或拉米夫定、替比伏定等觀察，ALT升高或肝活檢有中重度炎癥者則治療恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋、替比伏定等當(dāng)前第2頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治療的第一步，

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性患者停藥的重要指征

標(biāo)志物HBeAg陽性慢乙肝開始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBVDNA下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg

轉(zhuǎn)陰PCR檢測不到HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg陰性慢乙肝開始治療

HBVDNA下降PCR檢測不到HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標(biāo)預(yù)防肝硬化預(yù)防肝衰竭預(yù)防肝癌提高生存率改善生活質(zhì)量

SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006ALT復(fù)常當(dāng)前第3頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物干擾素(Interferon,IFN)普通干擾素長效干擾素：派羅新(pegasys,PEG-IFN-α2a）當(dāng)前第4頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)核苷類藥物拉米夫啶(Lamivudine，LAM)阿地福韋(Adefovirdipivoxil，ADF)恩地卡韋(Entecavir)替比夫啶(LdT)當(dāng)前第5頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)干擾素，聚乙二醇-干擾素

胸腺肽-1治療性疫苗

(研制中)聯(lián)合治療免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合核苷類似物核苷類似物的聯(lián)合治療:目前不推薦(LVD+LdT)中醫(yī)中藥治療？當(dāng)前第6頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)消除或永久抑制病毒DNA復(fù)制

是治療乙肝的首要目的短期目標(biāo)：持續(xù)抑制HBVDNA復(fù)制ALT復(fù)常/預(yù)防失代償治療期間和治療后盡量減少肝臟炎性壞死、纖維化長期目標(biāo)：預(yù)防肝功能失代償預(yù)防進(jìn)展到肝纖維化和肝細(xì)胞肝癌延長生命當(dāng)前第7頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)國際的1年臨床研究顯示：

替比夫定等抑制乙肝病毒的療效數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

1.

HEPSERA?

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR?

PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe?PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.HBVDNA下降值Log1012234,５-3.6-5.4-6.9-6.5-4.5-3.7-4.5-5-5.2-4.1-8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定PegIFNHBeAg+陽性HBeAg-陰性當(dāng)前第8頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)中國的1年臨床研究顯示：

替比夫定等抑制乙肝病毒效果數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

*包含HBeAg陽性和陰性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.

Hepatology.2006;44:108-116.2.博路定說明書（中國的臨床試驗(yàn)結(jié)果）.3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180HBVDNA下降的值Log10123*2HBeAg陽性和陰性-4.5-5.5-5.9-6.3-4.8-5.5-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定HBeAg+陽性HBeAg-陰性當(dāng)前第9頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)中國的1年臨床研究顯示：

替比夫定等HBeAg血清轉(zhuǎn)換率HBeAg血清轉(zhuǎn)換,%12,323數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照

(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)

1.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJLetal.InternationalLiverCongress.2006.abstract180.

25%15%18%8%051015202530阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定當(dāng)前第10頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)療效的預(yù)測指征:

24周HBVDNA水平可預(yù)測2年臨床結(jié)果HBeAg陽性患者:經(jīng)替比夫定治療，24周HBVDNAPCR檢測不到者2年結(jié)果分析

2年療效

可能性全部（ITT）ALT≥2xULN替比夫定替比夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換46%49%ALT復(fù)常82%85%HBVDNA檢測不到（PCR方法）82%86%無耐藥96%98%當(dāng)前第11頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)乙肝治療線路圖概念

早期定期監(jiān)測HBVDNA開始治療評估HBVDNA抑制程度加藥維持療效的早期預(yù)測指標(biāo):快速HBVDNA降低換藥當(dāng)前第12頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)繼續(xù)治療>1log下降<1log下降原發(fā)治療失敗教育,繼續(xù)治療順應(yīng)性差改變治療方案順應(yīng)良好開始治療12周時評估初始應(yīng)答乙肝治療的線路圖-范例當(dāng)前第13頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)療效的早期預(yù)測指征:24周時HBVDNA水平完全病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答不充分的病毒學(xué)應(yīng)答12周時初始應(yīng)答者(DNA與基線相比下降>1log)

乙肝治療的線路圖-范例不改變治療方案且可延長隨訪間隔開始治療加強(qiáng)隨訪/考慮調(diào)整治療方案聯(lián)合用藥或換藥,并縮短隨訪間隔當(dāng)前第14頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)隨機(jī)、開放、多中心IIIb期研究顯示：

24周從阿德福韋酯轉(zhuǎn)換至替比夫定的患者可見到快速明顯的病毒抑制且1年的病毒學(xué)反彈為零A替比夫定600mg/day(n=45)基線24周初步分析52周最終分析B阿德福韋酯10mg/day(n=44)C替比夫定600mg/day阿德福韋酯10mg/day(n=46)C1年病毒學(xué)反彈:替比夫定:4%阿德福韋酯:2%阿德福韋酯轉(zhuǎn)換組:0%4.33.03.023456789100481216202428323640444852AdefovirAdefovirtoTelbivudineTelbivudine當(dāng)前第15頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)長期性的原因1、如何能徹底治愈只有清除cccDNA2、如何清除cccDNA1）徹底抑制病毒復(fù)制，等待cccDNA和/或受染肝細(xì)胞耗竭，據(jù)推算至少需要>14年?；虻却龣C(jī)體特異性免疫的恢復(fù)（個體差異很大）2）提高機(jī)體的特異性免疫,目前在試驗(yàn)階段，只能作為輔助治療。當(dāng)前第16頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)長期治療有沒有壞處1、很多疾病需要長期（甚至終生）治療。如糖尿病，高血壓等，慢性乙肝？2、兩個問題需要解決1）會不會有嚴(yán)重不良反應(yīng):核苷類似物是相當(dāng)安全的。干擾素也可較長期應(yīng)用2）病毒會不會變異而耐藥？一些新的核苷類似物出現(xiàn)，也基本解決。當(dāng)前第17頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)104周常見不良事件發(fā)生率替比夫定(n=680)%拉米夫定(n=687)%Total%AE患者817779

上呼吸道感染171516

鼻咽炎151314

頭痛121413

疲勞141213

血CK升高12810

咳嗽878

流感788

上腹痛677

醫(yī)學(xué)處置操作后疼痛767

腹瀉766

嘔吐756

咽喉痛656

頭暈565

關(guān)節(jié)痛555

消化不良4655%以上發(fā)生率的不良事件

當(dāng)前第18頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)如何長期應(yīng)用核苷類似物：長期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再加藥或換藥干擾素：達(dá)到低標(biāo)準(zhǔn)后，逐漸減量，長期小量維持；或間歇3-6月（每月復(fù)查）后進(jìn)行3-6月抗復(fù)發(fā)治療，逐漸延長間歇期，縮短治療期。（均需要探索）當(dāng)前第19頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)停止治療后如何監(jiān)測?

對于應(yīng)答者，監(jiān)測ALT和HBV標(biāo)志(包括HBVDNA)，前3個月每月1次以發(fā)現(xiàn)早期反跳，以后每3個月（肝硬化病人和HBeAg/HBVDNA仍然陽性者）到6個月1次對于無應(yīng)答者需要進(jìn)一步的監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)延遲應(yīng)答，以及計(jì)劃下一步治療

當(dāng)前第20頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)何時停止口服治療?

核苷類抗病毒藥物:替比夫定、恩替卡韋,拉米夫定,或阿德福韋推薦的療程為：最少“1.5年”HBeAg陽性病人，間隔6個月以上，2次均為HBeAg轉(zhuǎn)換，HBVDNA陰性LiverInternational2005:25:472-489當(dāng)前第21頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)免疫抑制病人

接受免疫抑制治療或化療前，應(yīng)篩查HBsAg如果HBsAg陽性，推薦在治療前6周至治療后應(yīng)用替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋。免疫抑制病人如何處理?

當(dāng)前第22頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者暴露后的時間（周）0481216202428323652100化療慢性肝炎肝硬化ALT恢復(fù)急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反彈急性肝衰竭死亡當(dāng)前第23頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)預(yù)防化療和免疫抑制劑治療中HBV再活動0/160/16(9/29)(6/29)p=0.05p<0.0245例患者接受化療，分為2組，年齡、性別、類固醇以及化療兩組具有可比性當(dāng)前第24頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)因其他疾病接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服核苷類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定），化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間。對耐藥者，改用其他核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者當(dāng)前第25頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)抗炎保肝治療肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的重要因素，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞、延緩肝纖維化的發(fā)展。易善復(fù)、甘草酸制劑等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善生化學(xué)指標(biāo)。當(dāng)前第26頁\共有28頁\編于星期五\17點(diǎn)肝功能