2023細胞代謝變化與肺部疾病關系研究進展（全文）肺臟作為氣體交換的場所，新陳代謝活躍，其能量消耗除用于執(zhí)行基因轉錄、蛋白質翻譯和細胞骨架重排等普通的細胞任務外，還用于支持肺部專業(yè)化細胞群體所從事的氣道清潔、支氣管腺體分泌以及肺表面活性物質生成等特殊能量消耗行為。因此，肺部的能量消耗對調節(jié)普通細胞功能及維持肺組織的獨特功能均必不可少。本文就肺部主要的新陳代謝途徑及細胞代謝變化在慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）、哮喘、特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）及肺動脈高壓（pulmonaryhypertension，PH）4種呼吸系統(tǒng)疾病中的意義進行綜述，以期從調控細胞代謝角度尋找治療肺部疾病的突破口。肺部細胞代謝的主要途徑肺部細胞的新陳代謝既包括分解代謝的葡萄糖酵解（糖酵解）、磷酸戊糖途徑、氧化磷酸化、脂肪酸β-氧化及肺脂質合成，也包括合成代謝的脂質合成等，肺部功能的維持有賴于多種代謝途徑的整合。本文就確保肺部細胞正常生長和功能的主要代謝途徑綜述如下。1.1糖酵解：糖酵解發(fā)生在細胞質中，是一種不依賴于氧氣的代謝途徑[1]。糖酵解途徑將1mol葡萄糖轉化為2mol丙酮酸，丙酮酸生成后，既可被運送到線粒體通過三羧酸循環(huán)（tricarboxylicacidcycle，TCA）分解，也可留在細胞質中，在乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase，LDH）的作用下發(fā)酵產生乳酸，且正常肺組織中乳酸的生成量遠高于其他組織。另有研究表明，在有氧狀態(tài)下也可發(fā)生糖酵解，該過程常發(fā)生于腫瘤細胞中，被稱為沃伯格效應，其在肺部代謝中發(fā)揮重要作用[2]。1.2磷酸戊糖途徑（pentosephosphatepathway，PPP）：是機體普遍存在的一種葡萄糖分解代謝途徑，其作為葡萄糖分解代謝的重要分支，既是磷酸核糖生成的途徑，也是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（reducednicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）的主要來源[3]。因磷酸核糖是合成所有核糖核苷酸的成分糖，NADPH更是多種細胞反應的關鍵生物還原劑，因而使PPP成為所有轉錄和增殖活躍的肺細胞的重要代謝方式。1.3TCA循環(huán)：TCA循環(huán)發(fā)生在線粒體基質中，以能最大限度地產生三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）而聞名。1mol葡萄糖通過無氧糖酵解只能產生1molATP，但如果通過TCA循環(huán)氧化磷酸化，則可額外產生34molATP；而ATP則是大多數(shù)細胞代謝所必需的高能化合物，故TCA循環(huán)是肺組織重要的供能途徑[4]。1.4脂肪酸β-氧化：脂肪酸β-氧化主要發(fā)生在線粒體基質中，是長鏈脂肪酸降解的主要途徑，該途徑生成的乙酰輔酶A（coenzymeA，CoA）進入TCA循環(huán)后最終產生ATP[5]。β-氧化是重要的能量來源，1mol脂肪酸進行β-氧化產生的ATP是葡萄糖氧化的2.5倍[6]。雖然某些組織優(yōu)先利用脂肪酸代謝供能，但肺部主要是在營養(yǎng)物質缺乏時利用該途徑產生能量。1.5肺脂質合成：脂質合成是一個耗能的過程，有賴于線粒體功能的正常運行[7]，故脂質合成活性通常與細胞能量狀態(tài)密切相關。肺組織中Ⅱ型肺泡上皮細胞負責生成大部分肺表面活性物質，在肺表面活性物質中磷脂為主要存在形式[8]。即使在代謝不利的條件下肺部也必須持續(xù)產生脂質，所以Ⅱ型肺泡上皮細胞已逐漸進化為可以利用其他能量消耗較小的方法來補充脂質。細胞代謝變化在肺部疾病中的意義細胞代謝變化不僅會改變單個細胞行為，還可導致器官功能障礙與多種疾病。本文就細胞代謝變化與COPD、哮喘、IPF及PH4種肺部疾病的關系綜述如下。2.1COPD：COPD作為全球人類三大死因之一，嚴重危害人類的身體健康[9]。COPD的特征之一是肺部纖毛功能障礙[10]。新近研究表明，COPD患者肺部纖毛功能障礙與細胞能量生成減少直接相關。Cloonan等[11]發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧可通過誘導肺上皮細胞中鐵反應元素結合蛋白2（ironresponsiveelementbindingprotein2，IREB2）的表達增加引起線粒體功能障礙，并導致線粒體鐵超載和電子傳遞鏈（electrontransportchain，ETC）功能受損，若采用線粒體鐵螯合劑進行處理，可使小鼠免受香煙煙霧對線粒體功能的破壞，進而改善纖毛功能，增強黏液清除能力，提示線粒體鐵螯合劑未來有可能被用于臨床治療。此外，也研究表明，細胞凋亡在遠端肺泡結構喪失中發(fā)揮著重要作用，香煙煙霧可通過上調肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitinepalmitoyltransferase1，CPT1）的表達，誘導肺內皮和上皮細胞中β-氧化增加，進而促使線粒體活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）生成和細胞凋亡增加，而CPT1抑制劑可減少ROS的生成及香煙煙霧誘導的肺泡上皮細胞凋亡[12,13]。另有研究顯示，細胞衰老和線粒體自噬與COPD的發(fā)病機制有關[14]。Araya等[15]發(fā)現(xiàn)，在COPD發(fā)病過程中，與線粒體自噬相關的一種泛素蛋白連接酶（parkinRBRE3ubiquitinproteinligase，PRKN）表達減少，而自噬對清除受損線粒體至關重要，若將PRKN基因敲除小鼠暴露在香煙煙霧下，其氣道上皮細胞內會出現(xiàn)受損線粒體積聚和細胞衰老加速；反之，若PRKN表達增加則可誘導受損線粒體自噬增加，進而使線粒體ROS產生減少，并延緩細胞衰老。2.2哮喘：哮喘是一種常見的由下呼吸道慢性炎癥引起的疾病，其典型特征之一是存在高水平的由輔助性T細胞2（Thelpercell2，Th2）分泌的炎性細胞因子，如白細胞介素（interleukins，IL-4、IL-5及IL-13）[16,17]。長期以來哮喘治療多是通過抑制Th2細胞因子的合成而發(fā)揮作用[18]。Th2高度依賴葡萄糖代謝來滿足其能量需求，亦可利用葡萄糖為雷帕霉素靶蛋白復合體2（targetofrapamycincomplex2，TORC2）代謝途徑提供燃料。而雷帕霉素是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）途徑的非選擇性抑制劑。Zhang等[19]的研究證明，雷帕霉素可顯著減弱小鼠的過敏性氣道反應，并抑制IL-5和IL-13的生成。雖然哮喘是以效應T細胞過度活躍為典型特征的疾病，但Zissler等[20]研究表明，哮喘狀態(tài)下肺部調節(jié)性T細胞（regulatoryTcell，Treg）的數(shù)量顯著減少。而Treg似乎更依賴于脂肪酸β-氧化來滿足其代謝需求，這與其腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）的增強以及糖酵解通量減少有關[21]。此外，精氨酸代謝可能與哮喘的病理生理過程直接相關。Xu等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘小鼠和哮喘患者氣道上皮中精氨酸酶2水平明顯升高，其通過分解精氨酸導致鳥氨酸生成增加，進而促進了TCA循環(huán)并使α-酮戊二酸生成增加，而α-酮戊二酸的增加會促進下游缺氧誘導因子（hypoxia-induciblefactor，HIF）羥基化，并進一步通過抑制信號轉導和轉錄激活因子活性而減少Th2的產生；反之，下調精氨酸酶2水平可提高小鼠的氣道炎癥反應，增加黏液產生，進一步證實精氨酸代謝參與了哮喘的發(fā)病過程。2.3IPF：IPF是與年齡有關的肺部遠端上皮祖細胞功能下降性疾病[23]。研究表明，IPF患者中Ⅱ型肺泡上皮細胞的代謝功能發(fā)生顯著變化，其核心變化是線粒體功能障礙。研究表明，IPF患者的Ⅱ型肺泡上皮細胞中積累了較多體積增大、形態(tài)異常和功能不良的線粒體，若利用甲狀腺激素恢復線粒體功能，則可有效改善小鼠的肺纖維化程度[24,25]。方楚玲和徐作軍[26]研究發(fā)現(xiàn)，在散發(fā)性IPF患者的Ⅱ型肺泡上皮細胞中存在嚴重內質網應激反應，內質網應激反應在Ⅱ型肺泡上皮細胞的凋亡和纖維化的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。Xie等[27]和Goodwin等[28]進一步研究發(fā)現(xiàn)，IPF模型小鼠及IPF患者的成纖維細胞可通過升高糖酵解關鍵酶水平的代謝重編來維持高水平的糖酵解活性，若抑制6-磷酸果糖激酶-2同工酶36-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-biphosphatase3，PFKFB3）和丙酮酸脫氫酶激酶1（pyruvatedehydrogenasekinase1，PDK1）的活性，可顯著改善嚙齒動物的肺纖維化程度。此外，近年來研究表明，谷氨酰胺代謝是肺纖維化發(fā)病機制中的另一關鍵角色。Bernard等[29]和Ge等[30]在博萊霉素處理后小鼠纖維化瘢痕組織和IPF患者肺組織內發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞中的谷氨酰胺酶1（glutaminase1，Gls1）水平升高，這種升高伴隨著谷氨酰胺分解的增加，而谷氨酰胺分解產生的α-酮戊二酸又可導致膠原蛋白轉錄和翻譯增加。因此，通過抑制谷氨酰胺分解減輕IPF瘢痕的形成，有可能成為治療IPF的一種策略。2.4PH：PH作為一種增生性疾病，其以肺循環(huán)小阻力血管的收縮和重塑及肺動脈壓力進行性升高為特征，肺血管細胞呈現(xiàn)超增殖和抗凋亡表型[31]。研究表明，PH患者肺微血管細胞的生長速度遠大于健康人群，其超增殖表型與糖酵解活性的增加和線粒體呼吸減少等代謝重編有關[32]。PH狀態(tài)下發(fā)生的代謝重編與骨形態(tài)構建蛋白2受體（bonemorphogeneticproteinreceptor2，BMPR2）和去乙酰化酶1（sirtuin1，SIRT1）的表達下調有關。BMPR2缺失可通過誘導p53介導的線粒體生發(fā)基因上調，引起線粒體DNA炎癥體激活，最終導致線粒體功能障礙[33]。而Zurlo等[34]的研究則發(fā)現(xiàn)，在SIRT1基因敲除小鼠中，乙?；?去乙?；Ш獯龠M了肺動脈平滑肌細胞的增殖，并導致肺部血管重構和血管阻力增加，進而加劇了慢性低氧引起的PH。另一個與PH發(fā)病相關的重要代謝機制是血管內皮細胞和平滑肌細胞HIF-1α表達上調，HIF-1α上調與細胞對糖酵解的依賴性增加及超增殖表型有關[35]。Chettimada等發(fā)現(xiàn)，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）活性對調控肺血管細胞HIF-1α的表達至關重要，若采用脫氫表雄酮抑制該酶活性，則可有效改善缺氧狀態(tài)下肺血管細胞的超增殖表型。HIF-1α的同源物HIF-2α亦在PH中具有重要意義。Cowburn等[37]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-2α是引起PH的關鍵調節(jié)因子，慢性缺氧可增強肺內皮細胞HIF-2α的穩(wěn)定性，進而導致精氨酸酶表達增加和血管一氧化氮（nitricoxide，NO）穩(wěn)態(tài)失調，而抑制肺內皮細胞中的HIF-2α則可防止低氧引起的PH。同時，近期有研究表明，調節(jié)葡萄糖代謝和其他代謝事件（如脂肪酸合成）之間的交叉反應，可顯著改善PH發(fā)病過程中肺血管細胞的變化[38]。Singh等[