經(jīng)皮給藥系統(tǒng)TRANSDERMALTHERAPEUTICSYSTEMS(TTS)TRANSDERMALDRUGDELIVERYSYSTEMS(TDDS)一、概述1、定義：是指藥物以一定速率通過(guò)皮膚毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生藥效的一類制劑，在國(guó)外習(xí)稱貼劑（patch）。廣義上講，它還包括應(yīng)用于皮膚上產(chǎn)生局部作用的各類制劑，如傳統(tǒng)的糊劑、軟膏劑、凝膠、硬膏、酊劑、溶液劑等2、特點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn)a.避免了口服可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活，增加治療效果b.一次用藥可長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)恒速釋藥，類似于長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注，可維持恒定的血濃及藥理效應(yīng)，增強(qiáng)治療效果，降低副作用c.延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，增加病人順應(yīng)性d.使用方便，個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)差異小（2）缺點(diǎn)：大多數(shù)藥物達(dá)到有效治療量較難，對(duì)藥物選擇性強(qiáng)a.藥效學(xué)：劑量小，藥理作用強(qiáng)

t1/2短，慢性病對(duì)皮膚無(wú)刺激性、過(guò)敏性普通制劑副作用大或療效不可靠口服首過(guò)作用大或胃腸易滅活，刺激性大b.理化性質(zhì)：適宜的S0、M、m.p.及飽和水溶液pH若不滿足以上條件，必須采取促進(jìn)吸收的方法

3、發(fā)展概況目前，研發(fā)工作主要集中在以下幾個(gè)方面：（1）精密化（2）簡(jiǎn)單化（3）小型化，美觀化（4）促進(jìn)藥物透皮吸收方法的研究（5）增加TTS適應(yīng)癥范圍美國(guó)藥物傳輸技術(shù)（drugdeliverytechnology,DDT）產(chǎn)生的380億年銷售收入中，TTS占10%，且市場(chǎng)份額將繼續(xù)上升。第一個(gè)經(jīng)FDA認(rèn)證的TTS商品為三天給藥一次的東莨菪堿貼片，用于治療暈動(dòng)癥目前已經(jīng)上市的經(jīng)皮帖片有40余個(gè)品種，含20余種有效成份，包括可樂(lè)定、硝酸甘油、芬太尼、丁丙諾啡、利多卡因、丙胺卡因、尼古丁、雌二醇、睪丸素、醋酸炔諾酮、乙炔雌二醇、東莨菪堿等品種銷售Seade公司：抗癌藥物，避孕藥物和降血壓藥物；Healthchem公司：節(jié)育和燒傷后治療藥物；ALZA公司：激素缺乏癥、止痛及抗哮喘藥物；KEY公司：抗過(guò)敏和抗病毒藥物；中日合資的“扶桑帝藥（青島）有限公司”：將建成世界一流的透皮吸收制劑生產(chǎn)基地。研發(fā)二、藥物經(jīng)皮吸收的途徑1、皮膚的基本生理構(gòu)造角質(zhì)層：脂溶性成分表皮活性表皮：含酶，水溶性成分皮膚真皮：豐富血管，神經(jīng)，水溶性成分毛發(fā)附屬器汗腺直接開(kāi)口于空氣皮脂腺2、經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理（1）藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散a.包括細(xì)胞間隙擴(kuò)散、細(xì)胞膜和細(xì)胞擴(kuò)散b.擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)：依賴于濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)散，符合Fick’s第一擴(kuò)散定律

Js＝DsKsΔC/hs＝Ps

ΔC其中，Js為滲透速度，Ds為擴(kuò)散系數(shù)，Ks為分配系數(shù)，hs為角質(zhì)層厚度，ΔC為角質(zhì)層兩側(cè)濃度差，Ps為滲透系數(shù)一定t內(nèi)，擴(kuò)散藥量M＝Ps

ΔCt擴(kuò)散阻力Rs＝1/Ps時(shí)滯tlag＝hs2/6Ds，若已知tlag、hs，也可用于計(jì)算Dsc.各參數(shù)在經(jīng)皮滲透中的意義TTS中藥物濃度：增加藥濃，J增加，但對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散產(chǎn)生的轉(zhuǎn)運(yùn)，驅(qū)動(dòng)力是皮膚兩側(cè)的濃度梯度，而有效濃度梯度是皮膚表層的濃度與皮膚內(nèi)側(cè)濃度之差(ΔC)，所以TTS中藥濃不一定代表真實(shí)驅(qū)動(dòng)力＋表面活性劑增溶時(shí)，雖然可增加藥濃，但能否增加滲透，取決于增溶膠團(tuán)對(duì)皮膚的親和力及膠團(tuán)本身能否順利通過(guò)角質(zhì)層，有效釋放藥物，或可改變角質(zhì)層的通透性分配系數(shù)Ks

：反映藥物從TTS進(jìn)入角質(zhì)層的能力，增加藥物的脂溶性，可增加其在角質(zhì)層的分配，但應(yīng)有一定的水溶性，使藥物順利地從角質(zhì)層向真皮分配擴(kuò)散系數(shù)Ds

：反映藥物分子在角質(zhì)層的運(yùn)動(dòng)能力，越大，滲透系數(shù)越大。皮膚的結(jié)構(gòu)因素，如角質(zhì)層厚度、致密度、水合度等將影響擴(kuò)散系數(shù)，且任何藥物與皮膚相互作用的因素都阻止擴(kuò)散的進(jìn)行。藥物分子量越大，擴(kuò)散越慢（2）多層擴(kuò)散模型僅考慮角質(zhì)層作為透皮屏障，適合于多數(shù)藥物若活性表皮和真皮的擴(kuò)散不被忽略，則總R為hs/(DsKs)+hl/(DlKl)+hd/(DdKd)總P＝DsDlDdKsKlKd/(hsDlDdKlKd+hlDsDdKsKd+hdDsDlKsKl)（3）皮膚的結(jié)合作用與代謝作用皮膚在擴(kuò)散過(guò)程中同時(shí)起到了一種藥物貯庫(kù)作用，藥物可能與角質(zhì)層的類脂質(zhì)或角蛋白結(jié)合，也可能與真皮或活性表皮中的蛋白結(jié)合，影響藥物擴(kuò)散時(shí)滯及維持時(shí)間皮膚內(nèi)酶含量低，血流量少，對(duì)多數(shù)藥物不產(chǎn)生明顯的首過(guò)作用，可用于研究前體藥物3、影響經(jīng)皮吸收的生理因素（1）水合作用：增加，滲透增加（2）角質(zhì)層厚度：不同部位、性別、年齡等均不同（3）皮膚條件：角質(zhì)層受損或削弱其屏障作用的任何因素均可增加藥物的滲透；相反，硬皮病、角化病等降低滲透；增加溫度，增加滲透速度，符合Arrhenius方程三、TTS的設(shè)計(jì)

首先對(duì)藥物進(jìn)行選擇，分析其制成TTS的可能性及有效性，再用制劑手段確定處方、工藝、類型等1、藥物性質(zhì)（1）有效劑量：劑量小，藥理作用強(qiáng)者，其劑量最好在幾個(gè)mg范圍內(nèi)，不大于10－15mg/d為宜。但許多藥物難以以被動(dòng)擴(kuò)散達(dá)有效血濃，必須結(jié)合促進(jìn)方法（2）溶解度、分子量、熔點(diǎn)：角質(zhì)層中脂質(zhì)通道約20nm，只能允許M較小且具有一定脂溶性者通過(guò)，M>600均不易自由通過(guò)，Ds與M1/2或M1/3成反比，大分子藥物具較小的Ds，Js也小

m.p.增加，在脂質(zhì)成分中溶解度呈指數(shù)形式下降，故J也低對(duì)角質(zhì)層來(lái)說(shuō)，藥物應(yīng)具有適宜的脂溶性，而脂溶性太強(qiáng)，在活性表皮或真皮中不易透過(guò)，成為屏障，故要求藥物在水中及在油中的溶解度最好接近，且均較大（>1mg/mL）（3）pH與pKa

離子型不易透過(guò)角質(zhì)層，因其強(qiáng)親水性難以在脂性細(xì)胞間隙擴(kuò)散，非解離型具相對(duì)較高的滲透性可根據(jù)藥物的pKa來(lái)調(diào)節(jié)TTS介質(zhì)的pH，使其離子與非離子型比例發(fā)生改變，增加滲透性，也可根據(jù)離子對(duì)機(jī)理增加透皮速度2、TTS的釋藥參數(shù)設(shè)計(jì)（1）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其應(yīng)用a.Kin：TTS向皮膚角質(zhì)層輸送藥物的速度常數(shù)。理想的Kin應(yīng)是藥物透皮過(guò)程的限速步驟，即釋藥速度<藥物在角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運(yùn)速度b.Kd：代表藥物在TTS與角質(zhì)層之間的分配常數(shù)。越大，TTS對(duì)藥物結(jié)合越強(qiáng)，不利于轉(zhuǎn)運(yùn)至皮膚。理想的TTS應(yīng)使Kd盡可能小，一般在10-4~10-6c.K1：藥物在角質(zhì)層內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)

K2：藥物在真皮層轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速度常數(shù)K1=Ds/hs2=C1M1/3，K2=Dd/hd2=C2M1/3C1，C2為常數(shù)，當(dāng)M在100－600時(shí)，保持不變，所以測(cè)得某一參比物質(zhì)的K1，K2，即可計(jì)算其他藥物的K1，K2d.K3：由藥物對(duì)角質(zhì)層、真皮層的親和性決定，對(duì)角質(zhì)層親和力越大，K3越大，藥物從角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)的t越長(zhǎng)，K3很大時(shí)，說(shuō)明藥物對(duì)角質(zhì)層有特異性結(jié)合K2與K3的比值可看作是藥物在角質(zhì)層、真皮層之間的分配系數(shù)，當(dāng)M100～600時(shí)，K3/K2＝K/5（K為藥物辛醇－水分配系數(shù)）e.K4：代表藥物從血循環(huán)的消除速度常數(shù)，可從該藥的其他給藥途徑的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)獲悉，K4越大，達(dá)Css的時(shí)間越長(zhǎng)若TTS能達(dá)控釋給藥，即系統(tǒng)的釋藥是整個(gè)TTS吸收過(guò)程的限速步驟，則達(dá)Css時(shí)要求的零級(jí)輸入速度K0＝Kin＝VK4Css/A求得的Kin大于藥物在角質(zhì)層所能達(dá)到的最大速率，則給藥過(guò)程不能完全由TTS控制，如硝酸甘油TTS，K0＝36μg/(cm2·h)，而皮膚對(duì)其最大透過(guò)速率為7～15μg/(cm2·h)，因此該系統(tǒng)的控釋能力約為20～40％，主要由皮膚控釋，個(gè)體差異大f.Km：代表TTS進(jìn)入體循環(huán)過(guò)程中藥物的代謝，包括酶系統(tǒng)及微生物代謝，但多數(shù)情況下，Km很小，可忽略已知上述參數(shù)后，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)有關(guān)模型估計(jì)某一藥物TTS的可行性，預(yù)測(cè)在設(shè)計(jì)的釋藥速度下，TTS可否達(dá)到預(yù)期的治療血藥濃度TTS以零級(jí)速度K0釋藥的血濃以一級(jí)速度K’釋藥的血濃TTS同時(shí)以一級(jí)和零級(jí)速度釋藥（膜控＋粘膠控釋），則血濃為以上的加和通過(guò)以上參數(shù)計(jì)算C與Css相比，估計(jì)可否適于作為TTS的候選藥物（A＝30cm2，24h/次）3、TTS的基本類型復(fù)合膜型具限速膜型充填封閉型多儲(chǔ)庫(kù)型儲(chǔ)庫(kù)型粘膠層限速型無(wú)限速膜型包囊儲(chǔ)庫(kù)型TTS微儲(chǔ)庫(kù)型一般骨架型骨架型微孔型粘膠劑型

四、促進(jìn)藥物透皮吸收的方法1、透皮吸收促進(jìn)劑（absorb-enhancers）可逆降低皮膚的屏障功能，而又不損害皮膚的其他功能（1）種類：有機(jī)溶劑類有機(jī)酸氮酮及其同系物表面活性劑角質(zhì)保濕及軟化劑萜烯類有機(jī)溶劑醇類：低級(jí)醇可用作溶劑，既可增加溶解度，又增加吸收開(kāi)始隨C鏈增加而作用增強(qiáng)，達(dá)己醇時(shí)最大，隨后下降丙二醇作用強(qiáng)度與濃度有關(guān)，各種藥物均有合適的濃度（親脂性藥物）酯類：乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯等對(duì)某些藥物有較好的促進(jìn)作用，且均大于乙醇，與乙醇合用，有較強(qiáng)的促透作用DMSO及其同系物：FDA限制DMSO的使用，癸基甲基亞砜（極性藥物）脂肪酸與脂肪醇增加角質(zhì)層流動(dòng)性，與C鏈及雙鍵數(shù)目有關(guān)油酸可與乙醇、丙二醇合用氮酮強(qiáng)親脂性化合物，作用于細(xì)胞類脂雙分子層，增加流動(dòng)性，1～10％，其最佳濃度與藥物的理化性質(zhì)及所用介質(zhì)有關(guān)，一般有2h時(shí)滯，可與丙二醇、乙醇合用（各類藥物，特別是親水性者）表面活性劑：脫脂，增加角質(zhì)層疏松性

陰離子型>陽(yáng)離子型>非離子型角質(zhì)保濕劑尿素、游離脂肪酸、羥酸吡咯烷酮等萜烯類芳香油：桉葉油、薄荷油、檸檬烯等（2）研究?jī)?nèi)容新促進(jìn)劑的開(kāi)發(fā)促進(jìn)劑結(jié)構(gòu)與促滲效果之間的關(guān)系促滲機(jī)理研究應(yīng)用研究2、前體藥物（prodrugs）（1）原理親水性藥物制成脂溶性大的前體藥物，可增加在角質(zhì)層的溶解度；強(qiáng)親脂性藥物引入水性基團(tuán)，有利于從角質(zhì)層向水性的活性皮膚組織分配?；钚员砥?nèi)酶分解或體內(nèi)酶分解作用還原成母體藥物。理想的前體藥物應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化速度等于透皮速度（2）特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：M雖增加，擴(kuò)散系數(shù)下降，但由于溶解度增加，可大大增加速度；不引起皮膚損傷或刺激，不影響正常生理功能缺點(diǎn)：工作量大（3）研究中的前體藥物5－Fu茶堿甲硝唑萘啶酸左旋18－甲基炔諾酮阿糖腺苷3、物理促滲（1）原理通過(guò)物理方法促進(jìn)藥物透過(guò)皮膚，進(jìn)入人體達(dá)到治療目的（2）特點(diǎn)可產(chǎn)生藥物在組織中的有效濃集和浸潤(rùn)，提高藥物對(duì)靶組織的作用，促進(jìn)藥物分子由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，使大分子難透皮藥物可以透過(guò)皮膚給藥，縮短時(shí)滯，使藥物療效大大提高。與電子技術(shù)結(jié)合，可精確控制給藥量、給藥時(shí)間、程序化給藥等（3）種類電致孔超聲波激光微孔離子導(dǎo)入熱促滲聯(lián)合促滲電致孔：在病變皮膚組織施加有控制的瞬時(shí)高壓電脈沖，使皮膚和組織發(fā)生有限的“電擊穿”，皮膚和組織膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)顆粒重新排列，有無(wú)序變?yōu)橛行?，進(jìn)而產(chǎn)生可逆性的水性生物通道，使藥物透皮速率極大提高，使大分子藥物的經(jīng)皮給藥、非離子型藥物電子促滲成為可能影響因素：致孔電壓、脈沖數(shù)、占空比超聲波：利用超聲波的空化作用、聲波微流的對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)作用和輻射壓作用，可使皮膚組織形成孔道，通透性增加，并使藥物粒子定向運(yùn)動(dòng)。適用性廣、效果明顯、起小快、給藥時(shí)間短、無(wú)不適感、易被接受，對(duì)生物大分子藥物可實(shí)現(xiàn)給藥最優(yōu)化影響因素：超聲頻率、聲強(qiáng)、作用時(shí)間、耦合劑等激光微孔：通過(guò)激光能量改變機(jī)體組織的分子排列結(jié)構(gòu)，形成密集的孔道，發(fā)生組織學(xué)而非解剖學(xué)的改變，減小藥物的透皮屏障，提高透皮速率影響因素：激光強(qiáng)度、深度及范圍離子導(dǎo)入：采用直流電流，電場(chǎng)作用下，人工支路形成，角質(zhì)層中角蛋白α-螺旋狀的多肽形成平行排列，形成可逆性孔穴，使離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜，進(jìn)入組織或血循環(huán)。調(diào)節(jié)電場(chǎng)強(qiáng)度，實(shí)現(xiàn)程序給藥及個(gè)體化給藥影響因素：離子強(qiáng)度和極性、電流和電壓、pH、皮膚的預(yù)處理等熱促滲：局部加熱，促進(jìn)血液循環(huán)，增加藥物分子的熱運(yùn)動(dòng)聯(lián)合促滲：電致孔＋超聲波＋離子導(dǎo)入超高速無(wú)針注射系統(tǒng)：利用氮?dú)獾某咚倭黧w對(duì)固體粒子進(jìn)行加速，使藥物粉末穿透角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面。最大特點(diǎn)是無(wú)需在角質(zhì)層做功即可將固體藥物粉末通過(guò)皮膚釋放到體內(nèi)微針技術(shù)：微米尺寸的針能夠戳入皮膚表面，形成孔的大小可使分子進(jìn)入，而不引起痛覺(jué)或重大損害。Macroflux

貼片臨床研究顯示，使用和去除此貼片后不會(huì)引起皮膚感染穴位經(jīng)皮給藥：源于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論，通過(guò)藥物對(duì)皮膚穴位的刺激和吸收，激發(fā)經(jīng)絡(luò)腧穴效應(yīng)，產(chǎn)生對(duì)機(jī)體功能的