糖尿病口服藥物治療詳解演示文稿1當(dāng)前第1頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)（優(yōu)選）糖尿病口服藥物治療2當(dāng)前第2頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988

T2DM(n=16)8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對(duì)照(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/minT2DM患者的胰島素分泌模式3當(dāng)前第3頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)nmol/LT2DM餐時(shí)胰島素分泌不足4當(dāng)前第4頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)T2DM胰島細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDS5當(dāng)前第5頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)口服抗糖尿病藥物（OAD）的分類(lèi)6當(dāng)前第6頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)OAD的分類(lèi)胰島素促泌劑：磺脲類(lèi)（SUs）、格列奈類(lèi)雙胍類(lèi)（二甲雙胍）糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑

7當(dāng)前第7頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)細(xì)胞胰島素分泌Ca2+KATPchannelsubunits:SUR1=regulatorysubunit;Kir6.2=inwardrectifyingchannel胰島素促泌劑葡萄糖進(jìn)入葡萄糖激酶ADP/ATP鉀離子(KATP)通道K+Ca2+鈣離子通道SUR1葡萄糖代謝ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+

Kir6.2胰島素分泌顆粒開(kāi)放Ca2+胰島素分泌K+關(guān)閉GLUT28當(dāng)前第8頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)雙胍類(lèi)降糖藥作用機(jī)制葡萄糖二甲雙胍存在胰島素抵抗的組織二甲雙胍?二甲雙胍?二甲雙胍9當(dāng)前第9頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)α糖苷酶抑制劑作用機(jī)制

競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸中的α-糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微絨毛運(yùn)動(dòng)寡糖來(lái)自淀粉的寡糖微絨毛腸細(xì)胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO10當(dāng)前第10頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)噻唑烷二酮類(lèi)的作用機(jī)制噻唑烷二酮類(lèi)Cusi,1999脂肪細(xì)胞-

胰島素敏感性=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細(xì)胞數(shù)目ˉ

leptin和

TNF-a

分泌

ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細(xì)胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌?11當(dāng)前第11頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑12當(dāng)前第12頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)常用OAD作用機(jī)制（1）藥物劑量作用部位作用機(jī)制胰島素促泌劑格列本脲1.25-15mg/d胰島B細(xì)胞通過(guò)關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用慢、持久）格列比嗪2.5-25mg/d格列奇特40-320mg/d格列美脲1-8mg/d瑞格列奈0.5-4mgwitheachmeal胰島B細(xì)胞通過(guò)關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用迅速、短）那格列奈60-120mgwitheachmeal13當(dāng)前第13頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)常用OAD作用機(jī)制（2）藥物劑量作用部位作用機(jī)制α糖苷酶抑制劑阿卡波糖25-100mg/餐小腸抑制寡糖分解伏格列波糖0.2-0.3mg/餐Miglitol50-100mg/餐二甲雙胍500-1000mg，bid肝增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取噻唑烷二酮羅格列酮4-8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取吡格列酮15-45mg/d14當(dāng)前第14頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)口服抗糖尿病藥物的副作用15當(dāng)前第15頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)見(jiàn)于胰島素促泌劑低血糖16當(dāng)前第16頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c(%)10.5DCCT,NEnglJMed1993;329:977–86.17當(dāng)前第17頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)低血糖是血糖控制達(dá)標(biāo)的最大障礙1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.18當(dāng)前第18頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)Theimmediatefearofhypoglycemiaexceedsthefearofthelong-termcomplicationsofdiabetesAsleepUnawareAwakeUnawareAwakeAwareHypoglycemiaintheDCCT19當(dāng)前第19頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)未達(dá)標(biāo)的患者，強(qiáng)制達(dá)標(biāo)會(huì)增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)DCCTEDIC強(qiáng)化（n=588）常規(guī)（556）強(qiáng)化（n=588）常規(guī)（556）>1次2241111231321-5次190104119127>5次34745總次數(shù)653205243254DCCT/EDIC嚴(yán)重低血糖統(tǒng)計(jì)結(jié)果由于EDIC研究將DCCT研究中原來(lái)并沒(méi)有達(dá)標(biāo)的常規(guī)治療組也進(jìn)行強(qiáng)化達(dá)標(biāo)，結(jié)果表明嚴(yán)重低血糖明顯增加，甚至超過(guò)了強(qiáng)化組NEnglJMed.2007May3;356(18):1842-520當(dāng)前第20頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)低血糖是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素RiskratioPvalueRRP值對(duì)心血管有益對(duì)心血管有害VADT研究心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.21當(dāng)前第21頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)刺激進(jìn)餐相關(guān)的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖發(fā)生率1.4%—1.6%，常常有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。其他磺脲類(lèi)藥物，如格列比嗪、格列美脲等發(fā)生嚴(yán)重低血糖幾率為格列本脲的一半。格列奈類(lèi)引起低血糖事件較少。22當(dāng)前第22頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)使用胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖通常在患T2DM的最初幾年，以及老年患者，有心血管疾病、腎臟疾病等情況。使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰島功能。23當(dāng)前第23頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)體重增加尿液中葡萄糖減少；胰島素促泌劑引起的低血糖可伴饑餓感，進(jìn)食，反復(fù)發(fā)生可以使體重增加。對(duì)體重的影響24當(dāng)前第24頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)UKPDS中不同治療方法對(duì)體重的影響UKPDS34.Lancet1998;352:854-65隨機(jī)化后時(shí)間（年）0246810二甲雙胍氯磺丙脲格列本脲胰島素常規(guī)治療-2.00.02.04.06.08.010.0平均體重變化（Kg)

平均劑量：2550mg/d（n＝181）25當(dāng)前第25頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)格列本脲治療1-2年后病人體重平均會(huì)增加2-4kg。多數(shù)體重增加發(fā)生在第一年，之后體重通常會(huì)穩(wěn)定數(shù)年。在有比較的研究中，瑞格列奈治療第一年，病人體重也可顯著增加，但稍低于格列本脲治療者。對(duì)體重的影響26當(dāng)前第26頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)體重增加TZDs—體重增加

體脂重新分布（外周脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少）、鈉水潴留對(duì)體重的影響27當(dāng)前第27頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)體重減輕雙胍類(lèi)藥物，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪均減少糖苷酶抑制劑，可使部分患者體重輕度下降對(duì)體重的影響28當(dāng)前第28頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)消化道反應(yīng)包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)常見(jiàn)于使用雙胍類(lèi)和糖苷酶抑制劑后這兩類(lèi)藥物從小劑量開(kāi)始使用可能會(huì)減輕這些副作用29當(dāng)前第29頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)與血漿容量增加有關(guān)的副作用TZDs可使鈉水潴留，血漿容量可稍增加表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積輕度降低，浮腫這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥4-12周，以后即保持相對(duì)穩(wěn)定TZDs有加重心衰的可能。30當(dāng)前第30頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)其他乳酸性酸中毒是雙胍類(lèi)藥物最需要注意的副作用，一般見(jiàn)于使用苯乙雙胍后，二甲雙胍引起的乳酸性酸中毒罕見(jiàn)。所有與二甲雙胍使用相關(guān)的乳酸性酸中毒均發(fā)生在二甲雙胍排泄減少或有酸中毒傾向時(shí)。31當(dāng)前第31頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)其他TZDs與骨質(zhì)疏松DPP-4抑制劑可能對(duì)外周血淋巴細(xì)胞和血小板有一定影響32當(dāng)前第32頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病口服藥物的選擇33當(dāng)前第33頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)個(gè)體化選擇治療目標(biāo)和達(dá)標(biāo)的治療藥物有效安全可耐受依從好價(jià)格因素降糖以外的作用34當(dāng)前第34頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)2007版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》將HbA1c控制目標(biāo)定為<6.5%，2010版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》（討論稿）將HbA1c控制目標(biāo)定為<7.0%在不發(fā)生低血糖的情況下盡可能使HbA1c接近正常水平。35當(dāng)前第35頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)血糖控制目標(biāo)必須個(gè)體化老年人以及有嚴(yán)重合并癥患者的血糖控制目標(biāo)不宜太嚴(yán)格有嚴(yán)重或頻發(fā)低血糖史以及生存期在5年以?xún)?nèi)的患者亦不宜制定嚴(yán)格的控制目標(biāo)。36當(dāng)前第36頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI≥242007《中國(guó)2型糖尿病防治指南》37當(dāng)前第37頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI<242007《中國(guó)2型糖尿病防治指南》38當(dāng)前第38頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》2010，CDS39當(dāng)前第39頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度干預(yù)措施HbA1c下降幅度（％）磺脲類(lèi)藥物1.5-2.0雙胍類(lèi)藥物1.5-2.0格列酮類(lèi)藥物1.0-1.5格列奈類(lèi)藥物0.5-1.5α－糖苷酶抑制劑0.5-1.0胰島素不等SMBG±SMUG0.17SMBG0.4MNT(飲食治療)1.0-2.0運(yùn)動(dòng)（不影響體重）0.6640當(dāng)前第40頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)口服抗糖尿病藥物（除那格列奈和糖苷酶抑制劑外）一般可以將HbA1c降低1.5%-2.0%如果患者用藥前HbA1c<9.0%，一種口服抗糖尿病藥物可以將其HbA1c降至7.0%以下41當(dāng)前第41頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)患者HbA1c較高（>9%），應(yīng)予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島素強(qiáng)化治療，

至少選擇一個(gè)作用較強(qiáng)者（如雙胍類(lèi)或胰島素促泌劑）42當(dāng)前第42頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎(chǔ)選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類(lèi)藥物43當(dāng)前第43頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合44當(dāng)前第44頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)UKPDS提示：長(zhǎng)期血糖控制失控Lancet.1998;352:837-853同齡組中數(shù)值

6789246810HbA1c

(%)入選年數(shù)傳統(tǒng)格列本脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素045當(dāng)前第45頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)UKPDS:單一藥物長(zhǎng)期療效

(磺酰脲類(lèi)、胰島素、飲食控制)0102030405060HbA1c<8%的病人%格列本脲氯磺丙脲胰島素飲食CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst1366

3年6年9年46當(dāng)前第46頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)0510152025Months二甲雙胍n=51314.5monthsSUsn=339420.5months單一藥物治療者至發(fā)生

HbA1c>8.0%以及更改治療方案、聯(lián)合治療的時(shí)間Brown,JBetal.DiabetesCare2004;27:1535–1540.47當(dāng)前第47頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)多數(shù)情況下，單藥治療很難達(dá)到目標(biāo)血糖控制最低線小劑量多種作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合治療，?？色@更佳血糖控制聯(lián)合最好在一種藥物使用達(dá)到中等劑量，且血糖仍未達(dá)到設(shè)計(jì)的控制目標(biāo)時(shí)開(kāi)始一種藥物不理想時(shí)，聯(lián)合用藥可以使空腹血糖再降低50-70mg/dl，HbA1C再降低1.0-1.5%48當(dāng)前第48頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)聯(lián)合治療強(qiáng)化治療以使患者在診斷后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到HbA1Ｃ

<6.5%*的目標(biāo)

如果診斷后3個(gè)月還未達(dá)到HbA1Ｃ

<6.5%,*就應(yīng)考慮聯(lián)合治療

DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.49當(dāng)前第49頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)磺脲類(lèi)格列酮類(lèi)二甲雙胍糖苷酶抑制劑格列奈類(lèi)50當(dāng)前第50頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)7698HbA1Ｃ

(%)10單一口服降塘藥*治療飲食和鍛煉口服降糖藥聯(lián)合治療口服降糖藥+

基礎(chǔ)胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程

口服降糖藥+

每日多次胰島素注射保守的降糖治療：

傳統(tǒng)的階梯式治療HbA1Ｃ

=6.5%CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.HbA1Ｃ

=7%*OAD=口服降糖藥51當(dāng)前第51頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)口服降糖藥+

基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥+

每日多次胰島素注射飲食和鍛煉單一口服降塘藥*治療單一口服降糖藥治療劑量遞增口服降糖藥聯(lián)合治療糖尿病病程7698HbA1Ｃ

(%)10起效點(diǎn):HbA1Ｃ=7%HbA1Ｃ

=6.5%積極血糖控制：早期聯(lián)合治療*OAD=口服降糖藥OAD聯(lián)合治療52當(dāng)前第52頁(yè)\共有57頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊(cè)試驗(yàn)(1)DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c≤7%Metformin≥2000mg/day+Glyburide208.81.3(1.7)NARepaglinide128.31.1(1.4)～60Nateglinide3608.40.7(1.9)NAAcarbose6007.80.8NARosiglitazone88.91.2(0.8)28Pioglitazone309.90.8(0.64