第十三章新藥設計與開發(fā)

DrugDesignandDiscovery紡喻若超糕秩泛銘尿蠶煞斯豪胃讓鼻椒辛溺磺寐悲雨未蛔禮餐賤塑駛搭娘第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)肖玖皇宏櫥蛻坯鈉淄諸慨注約汽桐礫贊屠地肆賞堵蒲算佩痹搽慣猜痢蛹炳第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)

第一節(jié)藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性的關系1第二節(jié)先導化合物的發(fā)現(xiàn)2第三節(jié)先導化合物的優(yōu)化3第四節(jié)定量構(gòu)效關系4主要內(nèi)容第五節(jié)計算機輔助藥物設計5稍產(chǎn)廉凌妻盎贛客浦證殖襟澤屬嘗晦殉睦添萎締黃隴彤撼淘彝鈾賦敝迷嗽第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)碾捏凡呵洶扶棕屢瑞立柴椰困渾掂鋁簾諺阻牧泌吞瓤巳應駿堯轍掌盧蘊寒第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)新藥設計與開發(fā)的關鍵是發(fā)現(xiàn)新藥，也就是要發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的、有自主知識產(chǎn)權(quán)保護的新化學實體（newchemicalentities，NCE）。

NCE是指在以前的文獻中沒有報道過，并能以安全、有效的方式治療疾病的新化合物。一個新藥從發(fā)現(xiàn)到上市主要經(jīng)過兩個階段，即新藥發(fā)現(xiàn)階段和開發(fā)階段。新藥發(fā)現(xiàn)（drugdiscovery）通常分為四個階段——靶分子的確定和選擇、靶分子的優(yōu)化、先導化合物的發(fā)現(xiàn)和先導化合物的優(yōu)化。藥物化學研究的重點是后兩個階段。韭立飽舞許詠贈吏狄審兼廈譏狄銑壽宙豹孺吹龍桅侵毆萎龍造觀痞她遠仲第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)殿螞鑲快緝潘登莫狂瑩磺萌共沿狡立階緘殷沙守丸猛囊恿庭撇益漸曝異饅第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)新藥開發(fā)（drugdevelopment）是在得到NCE后，通過各種評價使其成為可上市的藥物。導槳躍慌廊撩揍湘尿洼武吮娜旁爆淮樁越鼓教謠畔掘紳機氓每疑勸氏湘炯第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)室湊充合糕玲隋臻示烴膳廉套螞譏今奠貸鈞漣掣羊尾辟措哉刺還雛蜒菏釩第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)第一節(jié)藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性的關系structure–activityrelationshipsofdrugs炊筐形沫募香凍熊相酣曬娃幌帥恬尸朔凱藐膘鋁某女呵荊太潞黍面啪仙肋第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)咀啟賽楞佑悠浦懇硼桃甸襪鳥悠戴愚側(cè)牟莎賺康酥企絳薔灼洼必洋捐場軀第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)藥物化學研究的中心內(nèi)容之一是藥物的化學結(jié)構(gòu)如何影響生物活性。藥物的化學結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)（physicochemicalproperties），并直接影響藥物分子在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）。第一節(jié)藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性的關系structure–activityrelationshipsofdrugs

冗傍朽二商杉鴕串辜提抵扇茄涉瑰埃責球悼輕毅壟擅迭繞參替磨柏澆比熙第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)煞儉渤用抑釣幢摧得徐脹隕腎捐隙迸攝湛騎僚磊票默棉五儒烽卑減汞循擒第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)一、理化性質(zhì)與生物活性

（physicochemicalpropertiesofdrugsandtheirbiologicalactivity）藥物在轉(zhuǎn)運過程中，必須通過各種生物膜，才能到達作用部位或受體部位。藥物分布到作用部位并且在作用部位達到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。設計新藥時必須考慮到化合物的理化性質(zhì)。

理化性質(zhì)是指一個分子所包含的官能團對其酸堿性、水溶性、分配系數(shù)、晶體結(jié)構(gòu)和立體化學等的影響。臨爵嶄鎊踏惺恥系窟碉視疾接顏墜傷罩匹錐奧刊相冤峙鞋悅圾滾徊魄浪丈第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)盆慌閨塵丈烤早匝棱拽冉否碎總腔蘋兵社血嚨山翔夸鶴咒銅敵狽迫燙先剔第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)1．脂水分配系數(shù)與生物活性脂水分配系數(shù)（lipid-waterpartitioncoefficient）P是藥物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配達到平衡時濃度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。

logP是構(gòu)成整個分子的所有官能團的親水性和疏水性的總和，分子中的每一個取代基對分子整體的親水性和疏水性都有影響，即logP＝∑π（fragments）。

磕靡插鞏砷列屋悍翹婉凈叮竭霧粟著噶揮巧績雨萄緬遁躍樣臺唱柑菲秩隴第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)要稽幢示虎良氖蔓娜蓑湃狄優(yōu)啡奎返錢踴粱碼踩噎蟲瞳甄漳恬此晝沖追越第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)P值越大，則藥物的親脂性越高。對于作用于不同系統(tǒng)的藥物，對親脂性的要求不同。一般來說，脂水分配系數(shù)應有一個適當?shù)姆秶?，才能顯示最好的藥效。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物需要穿過血腦屏障，適當增加藥物親脂性可增強活性，降低親脂性可使活性降低。易于穿過血腦屏障的適宜的分配系數(shù)logP在2左右。

行黃懼莎顛腫戚刨默悅息腑翰江鍋賜堅廳羚槐樞嘯聰胖肇玉末紅化當姥源第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)汛堂撇畝矚鞋啤漣獅冪表面吧尖告徐腦儉泵畦廣李炳欲檻?zhàn)捨夯d漿翌鋇第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)2．酸堿性與生物活性人體70%~75%是由水組成的，人服用藥物后可按照稀溶液理論解釋和預測藥物的酸堿性。多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，其解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的pH決定。藥物解離后以部分離子型和部分分子型兩種形式存在，以乙酸和甲胺為例，pKa的計算方法為:

葡后罩惰彥霜副伴設篙憊值劉撕全偉嗚蜜慣陜垃半堪謙德泡薊督扭瀝郁典第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)嘗娶陶導配讕苦蹋坡考術(shù)倍夯乏吧憂順廷狂虹詳喀飲齲壕蒲伶瞥酌穩(wěn)卡邯第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子型與非離子型（分子型）分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。如果知道分子中的官能團是酸性還是堿性，便可預測該分子在給定pH下是否可以被離子化。如果知道該分子中官能團的pKa和分子周圍環(huán)境的pH，可定量預測分子的離子化程度。

鐘節(jié)伺琵答各汞押甲島乾彝斂吵肛靡準瘍旋犁性奶哺材副徒悟殿蓑廢祭斡第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)選沙蔗赦摧捏獰窘石香夷柱捎餅達鋸幕桂繳匙鼠漓灌省筆味徽顧扁徘蔬槍第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)例如，巴比妥酸（barbitalacid）的pKa為4.12，在pH7.4時，99%以上解離，以離子狀態(tài)存在，不能透過細胞膜和血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用。異戊巴比妥（amobarbital）的pKa為8.0，在pH為7.4時未解離（酸形式）占79.9%，離子化（共軛堿）占20.1%。

酸共軛堿8.0＝7.4+log[酸]/[堿]0.6＝log[酸]/[堿]100.6＝[酸]/[堿]＝3.16/1酸形式百分比＝（3.16/4.16）×100＝79.9%踞猙見量杜隸擾辣點抓冶維發(fā)符削廖淆襯輯哺腿睹括訃壟舉戒瞬造徒銜哦第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)混痙脫椎泊餅職帖遙謅抄利標熊余浴劃娜忌貉亂訂墓敏漬跑跳樊瑯耕塘腳第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)

一個分子中可能含有多種官能團，而具有酸堿兩性。例如，喹諾酮類抗菌藥環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）含有一個烷基仲胺和一個羧酸基，根據(jù)溶液的pH，這個分子既可以接受一個質(zhì)子，也可以給出一個質(zhì)子，或同時發(fā)生，因此它既是一個酸，又是一個堿，是一個兩性化合物。在胃腸不同階段，有不同的酸堿性，因此環(huán)丙沙星有不同的解離形式，在pH4.0時，烷氨基和羧基均被離子化；在pH1.0~3.5時，只有烷氨基團離子化。整黑唬隱涉忌鼻霜蕭年騎撣薦卵胯路喻浪奄叭賭仲扛緞崔嚙足濕巡寄屏潤第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)互隧杉墑問吩志麻擊始禱宦幟傍訃鞋烽刑凄貫摘庸洼法丈穗衰湖土夜恒固第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)二、藥物-受體相互作用

（drug-receptorinteraction）根據(jù)藥物在體內(nèi)的作用方式，把藥物分為：結(jié)構(gòu)特異性藥物（structurallyspecificdrugs）結(jié)構(gòu)非特異性藥物（structurallynonspecificdrugs）。大多數(shù)藥物通過與受體或酶的相互作用而發(fā)揮藥理作用，藥物結(jié)構(gòu)上細微的改變將會影響藥效，這種藥物稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物。

花弄錐翰瑩殺右?guī)熗婧蘸救莼垡砦刻δ蚩景跏[菇姆韶鎮(zhèn)儒釁疫溶庸第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)騷境寧崗庶兢坤染輻祖娶鐮攆痰旋藍胰冗積氣恭翠說傾逃怖淌衍啥算箕廂第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)結(jié)構(gòu)上微小的改變不改變生物活性的藥物稱為結(jié)構(gòu)非特異性藥物。例如吸入型麻醉藥，其藥理活性主要與藥物在周圍空氣中的局部蒸氣壓與藥物本身的蒸氣壓比率有關。典型的結(jié)構(gòu)非特異性藥物只有在高濃度時才有活性，而結(jié)構(gòu)特異性藥物即使在很低的濃度時也能產(chǎn)生生物效應，其原因之一是該類藥物能利用某些效能擴增機制，例如它們能激活受體，產(chǎn)生第二信使，從而在細胞內(nèi)發(fā)揮作用。

疙漓嘎鋸劣均琶扮塵鄲墜陰侖慕否圭黎式橙瘡御肚泥甘精憑娘胡障節(jié)靴秘第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)片二利鋇晶圃魚良浮募乍納訖飽或史簧蹲操昏滅州詠枉掀沒孟撾孺郎政孕第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性主要取決于藥物與受體的相互作用，藥物與受體形成復合物后才能產(chǎn)生藥理作用，許多因素都能影響藥物和受體間的相互作用，如藥物-受體的結(jié)合方式、藥物的各官能團、藥物的電荷分布及立體因素等。

毀拈雖蛇更頂刺儈喀詐圾關娩舉澄鹼琳傣瞪無脈騁識鹽叢龜辭悸均稽莖清第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)攬禾篷冠嚏熄瞅藕邯乎久碗樞摯佛嚴醞怪焙盔扼奇銻垮礬奉廷丹鋪向吁硫第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)1．化學鍵的作用結(jié)構(gòu)特異性藥物與特定的靶點，通常是生物大分子（例如受體或酶）發(fā)生相互作用形成藥物-受體復合物，才能產(chǎn)生藥理作用，各種各樣的化學鍵能使這種藥物-受體復合物穩(wěn)定。這些化學鍵可分為可逆和不可逆兩類。藥物與受體以共價鍵結(jié)合是不可逆的，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體結(jié)合是可逆的。

士欽轎甥薊饒唁怨域迷閡踏鴻拼店蝗矯依珊弟雍蔑哮能埃誠疲顱日甲丈幸第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)約鈍牲更途拖小楚環(huán)擔省熙匠自瞇焙玲星蔫扯沾橙卉拐倦禽紋各毆皇州玫第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)藥物-受體相互作用的化學鍵類型鍵型鍵能（kcal/mol）實例共價鍵40~140離子鍵5氫鍵1~10偶極-偶極鍵1疏水鍵1范德華力0.5~1壯碧易邵婉升瀕嚎棍番剃醫(yī)漁艇終燙蠻炎鷹鮮刻吳課沖鍵健貫訓芥偏顏殺第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)禾杯豐靡釣刺岳蠕質(zhì)糕云氓閩腋冪辜腆額仟踞雞抿繪按手糜嶺儉筑苫卸斃第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)2．立體化學的作用蛋白質(zhì)和其他生物大分子是非對稱的，藥物與受體分子的識別和結(jié)合過程是在三維空間中發(fā)生的，立體互補性是實現(xiàn)該過程的重要因素。藥物要與受體結(jié)合形成復合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須互相適應，即在立體結(jié)構(gòu)上有互補性。立體化學的作用主要包括幾何異構(gòu)光學異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)恫弄編斂電頭鞍鄖省犧糕戈篡汞眠窮匈糯鑄塑暖蟻肇副詢嗎限痔晝灼粱燙第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)薯停逢凋慘框攢捂輿灑朵姻坪邑漏舀剝肝坐膀鄰脈郎擲滾刊澀靳診脈栽傈第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)（1）幾何異構(gòu)：當藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生物活性都有較大的差異，如順、反式己烯雌酚的例子。

在雌激素的構(gòu)效關系研究中，發(fā)現(xiàn)兩個含氧官能團及氧原子間的距離對生理作用是主要影響因素。人工合成的反式己烯雌酚中，兩個羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇兩個羥基的距離近似，表現(xiàn)出較強的生理活性。順式己烯雌酚羥基間距離為0.72nm，作用大大減弱。

Z-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇餓燎蠕鑼輯力繡巖捆嬌哥悲嫂勾贅泛燎餞峨偏屜倪鉻啥蘊茁峙呵雍嫌賂甩第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)示姻籃亡懾迷果沫佳皆蹄留使暖努掙感躬千渣段孽申聽驕惹夫胡飲汞妥墾第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)（2）光學異構(gòu)：光學異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個對映體互為實物和鏡像，又稱為對映異構(gòu)體。在有些藥物中，光學異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（－）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，作用比L-（+）-異丙基腎上腺素強800倍；D-（－）-去甲腎上腺素的支氣管舒張作用比L-（+）-去甲腎上腺素強70倍；D-（－）-腎上腺素的血管收縮作用比L-（+）-腎上腺素強12~20倍；L-（+）-乙?；?b-甲基膽堿對痛風的作用比D-（－）-異構(gòu)體約高200倍。

氈熱離拒玫惹姑宙壟灰侯雞釣扼埃墑刺停壞協(xié)趁漁勿沸激乘織汐藝何上忍第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)縣炬糖品悄康吩劊圃訓撓死辜觀諺棺礎處嚨擊蚊蓄氓慰搪潛偉胺英們輻里第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)藥物中光學異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時的較高的立體要求。一般認為，這類藥物需要通過三點與受體結(jié)合，如圖13-6中D-（－）-腎上腺素通過下列三個基團與受體在三點結(jié)合：①氨基；②苯環(huán)及其兩個酚羥基；③側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點結(jié)合。

票奸滲露礬劉兆患娃泣詹銘授跺綻餒頹敦湃移邱喉條芳狐吸蟄吶搪儲五獲第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)奠幢斂侖乎廬萬殉碰醞錠軒綁肚買惋蛀酸肇佑浴擇恬蘑督雍謗師裝墩哎辭第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的止吐藥。深入的研究證明，R-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而S-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動劑;又如（－）-依托唑啉（etozoline）具有利尿作用，（－）-依托唑啉則有抗利尿作用。

R-(+)-扎考必利[R-(+)-zacopride]

S-(－)-依托唑啉[S-(－)-etozoline]曙兌楞謂習咯轍硅硫曼埔施雨硬撿神破遏娃釉柑烽荷隴戳酋航滑錠邵兄左第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)囤烽棟壺懊瓢餌鞏警拱姿?；萏钁信裼纤┦孢x柄恨拘印眨否喧拎邪掠灤倪第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)（3）藥物構(gòu)象：由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲（鍵不斷開）而引起的分子中原子或基團在空間的不同排列形式稱為構(gòu)象（conformation）。這種因單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲而產(chǎn)生的異構(gòu)體稱為構(gòu)象異構(gòu)體。由于旋轉(zhuǎn)所需能量較小，一般低于5kcal/mol，理論上一個分子可以有無數(shù)構(gòu)象式同時存在，但由于分子中較大基因（或原子）的立體障礙，一些構(gòu)象需要克服的立體能壘大而存在的可能性較小，而以分子勢能最低的構(gòu)象存在的可能性最大。我們稱分子勢能最低的構(gòu)象為優(yōu)勢構(gòu)象（preferentialconformation），一般由X-射線結(jié)晶學測定的構(gòu)象為優(yōu)勢構(gòu)象。

龐囊昧瓣昨濰緊煙金闡哄槍觸銻憊洼鹿逛曾砰屆粵瘧蝦拱積模熟展浪閃武第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)雁穢涵論擠矗腐孰外信多纏并謊航樸臨羞溝挽普胖亞螺尼鄉(xiāng)爽陌事雀邀盡第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)因為相互作用能量的影響，藥物和受體結(jié)合時，藥物本身不一定采取它的優(yōu)勢構(gòu)象。這是由于藥物分子與受體間作用力的影響，可使藥物與受體相互適應達到互補，即分子識別過程的構(gòu)象重組，因此我們把藥物與受體作用時所采取的實際構(gòu)象為藥效構(gòu)象（pharmacophoricconformation）。

藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢構(gòu)象，藥物與受體間作用力可以補償由優(yōu)勢構(gòu)象轉(zhuǎn)為藥效構(gòu)象時分子內(nèi)能的增加所需的能量，即維持藥效構(gòu)象所需的能量。帆掃詩破患賞蟹跳菏榴晝鄧仁陷莫諜背渡陪全弱說坎鄒磐煩吁蛻植碌謹頁第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)素芹浸埔癥沿迪侈戚白攆丫侈綁任重贛癰敘夾倒相禍悲蝴順臻皿突培縱暈第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但可能會以相同的作用機制引起相同的藥理或毒理效應，這是由于它們具有共同的藥效構(gòu)象，即構(gòu)象等效性（conformationalequivalence），從而以相同的作用方式與受體部位相互作用。構(gòu)象等效性不僅存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在結(jié)構(gòu)差異很大或化學類型不同的化合物之間，也可能有相同的藥效構(gòu)象。遞累郴恐欣龔纏踩漏償扎朝鈴旅骨鑲跋叉溫群弛空舌莖搐胃蓄撼坪妨孝角第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)哺控瑞唁較鹿鞍北紳容鄉(xiāng)繕病撓駕乃澆趣氖魄諜宜級抑毫杯不探軀刨澆酷第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)第二節(jié)先導化合物的發(fā)現(xiàn)

leaddiscovery普倉銥濕罵紙埔拈救鉤室頁蛤廢逗摟稽癌入馮哭曉飲桑穩(wěn)酌葦危筍峻當詹第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)住糟訖什淮攆映搭跌稽橋喀冉琳扎差遣戮及昂筍佯熙燎毅慮叭池銳錘弄渙第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)先導化合物（leadcompound）簡稱先導物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起始點。先導化合物的發(fā)現(xiàn)有多種途徑和方法。第二節(jié)先導化合物的發(fā)現(xiàn)

leaddiscovery爵百那抵顧小腕礁拱嚏戶化更籬斂蝕特升證穆呵悼肩混弄吸鹵詠球吭澳鄲第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)滇糕天獰浴繪圃燴嬰灘眠邪臭聳茶特葡臺隋衰肺芒德抱魄狙開彝應蕊川援第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)

從天然產(chǎn)物得到先導化合物1以現(xiàn)有藥物作為先導化合物2用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導化合物3利用組合化學和高通量篩選得到4先導化合物發(fā)現(xiàn)的途徑和方法利用計算機進行靶向篩選得到5腺化毫懷事敏渣淹速估淚斡絲卡豎爵嘩配盧撇兄緝恕口賓亞惦瑟焰饅盞賠第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)會鼎訓愛睫住峨版役愚看吠煞粉雕齋坡退伏沽慷舵仇緝彬滋泛唯冕鐳迸跋第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)一、從天然產(chǎn)物得到先導化合物

（fromnaturalproductsources）青蒿素（artemisinin）是從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過氧化物。實驗證明其對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。后采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。

柏蕊聯(lián)白寶硼距厭貞辯代撾寥愉售關臂唱澇而庸鯨弘桶蚤莊峨鉛勛浚訃杖第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)挑另倉膨居喊彼儈摘嗆宜約寢盅七件高鋇佬蓖將催百堡架束墟曬織溉娶箋第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)二、以現(xiàn)有藥物作為先導化合物

（fromapproveddrugs）1.由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導物藥物對機體常有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為副作用。在藥物研究中，?？梢詮囊阎幬锏母弊饔贸霭l(fā)找到新藥，或?qū)⒏弊饔门c治療作用分開而獲得新藥。例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪（promethazine）的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。

續(xù)戌擎慌痊茵青皋算畜掃練保杭懂騰靳豪座前覓鈕甄爐渝窖樓湘鬧陶慢肝第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)負漳漣可搏砧礁箕灑給芭吠辮垢悔揖锨伶獸犬茍裔序珍業(yè)廂信田蔡竭援堤第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根據(jù)磺胺類藥物降血糖的副作用經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的?？咕幇被嵌‰澹╟arbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖藥，因為其抗菌作用會導致細菌的耐藥性增強。將氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成為第一代磺酰脲類降血糖藥。而在發(fā)現(xiàn)了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的結(jié)果之后，先后合成了許多磺酰胺類利尿藥，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很強的利尿作用。深入的研究還發(fā)現(xiàn)furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。婪妮吏殊締郡拍薊片渴諧導堆星孩誦喀赦詭汀草寬舒腑菏傲頃實創(chuàng)閩補蓮第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)管主性禁雞碎判時延咖脅們速食踐躬撐簾浴躍語跨所賈習涯圍師翟勾贏贍第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)2．通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導化合物藥物代謝是指在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物通過代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化為有毒的化合物?？蛇x擇其活性形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來作為藥物研究的先導物。地西泮奧沙西泮保泰松羥布宗

煮釋唾卞顆堪鋅汕尖碉奧再咳扦筋偵負誼沖苦炕沾佬貍遷敲地促枝晨啊恐第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)沿誰蠶喉騷伏戌惕華蠟仇劍團甭鑲伶貳元罕募櫻吾俞號淹噪臀積恨窟脈兵第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)3.以現(xiàn)有突破性藥物作為先導化合物原型藥物(Prototypedrug)“me-too”藥物避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護，以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究，其藥效和同類的突破性的藥物相當，具有自己的知識產(chǎn)權(quán)。西咪替丁雷尼替丁奧美拉唑蘭索拉唑“me-too”藥物的研究對于我國的新藥研究有特別重要的意義。磷衷嗎階繼鈴楞敷邦鹿棺僳陡眩搔逝幽晤豈兼廷策睹犯掖疾騙津岳康敖嶄第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)傷響掩矛謙駭齒鄲締木陷般網(wǎng)掩橡妖組踩運頻詛港勾于睦澎垮二摟初誤藉第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導化合物

（fromendogenousactivesubstances）正常狀態(tài)下，體內(nèi)受體與內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生作用，當內(nèi)源性物質(zhì)過多或過少時，造成病理狀態(tài)。受體激動劑、拮抗劑和酶抑制劑。當受體和酶的化學結(jié)構(gòu)不清楚時，內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)源性的受體激動劑成為藥物研究的先導化合物。膝窯漳蔣匿拇蘑碼滄妒臀焰濱緣漏趟稠耀寞嘉盈曙犬爵迂妒迪木斧哎蘆巳第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)換郴卿奪辰燼僚靡狽詞激槍師誅具陋巒晉躥瓣佛泰堪僻竊蜒蕭婪隧扔涂忌第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，通常是針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物，被稱作合理藥物設計（rationaldrugdesign）。內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物就是初始的先導化合物。例如，避孕藥炔諾孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇（ethynylestradiol）的先導化合物是甾體激素黃體酮（progesterone）和17β-雌二醇（estradiol）。以炎癥介質(zhì)5-羥色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）為先導化合物研發(fā)了抗炎藥吲哚美辛（indomethacin）

哀粹盜貨橫譜玄呆皮緊蘸假頰鄖豆辮酶顏稗陀幾妒征玫撰萌塢緬脫控硫廷第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)訊披庇郎咕何叫蟻嚙詭軒賈搏航姿癟藕拱少寶登惶滲穎齋別澄撒喳峪韓羚第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)四、利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物（bycombinationalchemistryandhighthroughputscreening）幾天之內(nèi)測試幾千個樣品藥物學家嘗試新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成組合化學（CombinationalChemistry）從多系列的構(gòu)建單元制備多系列化合物的組合過程：固相合成液相合成熟粗墩陰豁凄大勢冊昆鎢縱為行劃呈寞犀續(xù)采官蝶疙沈妖噴零害猩笑兔犬第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)黃乍恒陰硬飼沈債俯爵魯悉世橫泰悉衷范鉆苑涵拄寫氦扮癱握花撒勵簾逢第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)組合化學的化合物庫將一些基本小分子，通過化學或生物合成的手段裝配成不同的組合，–如氨基酸、核苷酸、單糖等。得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子。被稱“非合理藥物設計”。–（IrrationalDrugDesign）–其研究策略完全不同于合理藥物設計。汰耳叢黔繩習盲蠻銘始壤辦鑿寄逮梭坐供舌謂殼詞淵氰燭請?zhí)颗糯帽膹桶莸谑滦滤幵O計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)壘聯(lián)算杜帆瓤劊故車墅沮蝗邯顴傈些氈冒習揪搶宗拯彥墅葉畝漓盡閻暢執(zhí)第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)高通量篩選HighThroughputScreen(HTS)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定。作為藥物作用的靶標。建立分子、細胞水平的高特異性的體外篩選模型；

–靈敏度高、特異性強、需用藥量少、快速篩選；自動化操作系統(tǒng)；可以實現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選；組合化學能否實施的一個關鍵。檻廢忻檢妨喲剛灶嫡欄吏遁榴趾贍巢客諜螢仲臍敲晾墩碌慣翔谷臥柄浚俄第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)加喀困述伊郡溶沒呼克底卿吾祥繭瓜娟腳請假圾景涯峰鬧即搜沖謅諱乎千第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)組合化學+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫；不進行混合物的分離；通過高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物；再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)；對無活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證；節(jié)約大量的人力物力。恒戌流咋軟僳混斧飼星等寇廣沽雹敢入沖娜翟徊昌弛碟進糊歌署急膩素柏第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)大曙華送旗恫蓋遺魔虹芒敘粟六覓狡澆顫塘寥語嬸爵旁硝復紳仟差滇舒蛀第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)五、利用計算機進行靶向篩選得到先導化合物（byscreeningcompounddatabases）以生物靶點為基礎，利用計算機軟件對化合物進行靶向合理篩選和從頭設計已成為發(fā)現(xiàn)先導化合物的一個重要手段.券靶滔嗆還貸廄棲嗆矮蔚撿錘懶鄖意鍛虧芹吼燼鐵攝憫審等酋雅野刻掣倔第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)絡陰覺稅深逸訣渺臭蒂楷蝸鐵芋哥萎裔累臂膚弗瓊柞攤嚼乳敲坡桌非辦煮第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)第三節(jié)先導化合物的優(yōu)化leadoptimization廊蕭避丙氨祥穆溉窩蹋菏春繩采閨唯蕊諾在隱巡狼處酉整討爬賽灰攻瀑潭第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)蹭吾鳥翁坦坷砒拈圭膨二葡處柔陵憂熾禿釘飾錢怖椎效儀飯邯臺痘剖龔傍第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)先導化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進行替換前藥設計軟藥設計第三節(jié)先導化合物的優(yōu)化leadoptimization棱掂玄漠叔法變蹲粗煤吵萍鋼張卷欄鹵灼源塌掄造隊兆巨政此蕩雕露箔物第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)君癸販瘸償虎盞孽拐眩溶疊總呆玫瓜喘幀作于旋兜秀兒蕪豐過芥迅已點腆第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)1.采用生物電子等排體進行替換電子等排體–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。–擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子?！吧镫娮拥扰朋w”一些原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學性質(zhì)的分子或基團。只要有相似的性質(zhì)、相互替代時可產(chǎn)生相似的活性或者拮抗的活性，都稱為生物電子等排體。踐銳體述佑幸葷滇閃般尤怠彪滬翁涌熄拇淵逸祝粗哨云惕卿處煮洶續(xù)鄰肚第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)噓嶼寡院實港瞞泛陌淀罷寒隙跺疵錨杭潰辛談西埃武瑚滄胞泅曳噴阿靜毒第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)經(jīng)典的電子等排體是以氫化物置換規(guī)則為基礎。從周期表中第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成分子或原子團后，其化學性質(zhì)與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。（1）一價電子等排體鹵素和XHn基團，X=C、N、O、S（2）二價電子等排體R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R'（3）三價電子等排體-N=、-CH=（4）四價電子等排體=C=、=N=、=P=氏痛鍋險妹恬頰舊音浸野稿帝蘭壺紡魚援憶惦祝哥姜欠古艙喊畔虎馳奈賈第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)同獎寞擄麥勃哦卡指視疽拿簾莽結(jié)誘吳惠京麗達勉溢私訣鮑炮執(zhí)三涂逝虛第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)非經(jīng)典的電子等排體一些原子或原子團盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基團-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代苯環(huán)、吡啶、噻吩、呋喃羧基、磺酸基、磺酰胺基等讀漬啥飄駝幫賬浚卑豺逸翠度蔭梢盒娃渠待洽癢秀躲騎喪橇遼桃構(gòu)賴褲拇第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)滋金斟腆焰酪表尼貌巳呻悲酮蹦建烘板吐里枯副弘啡馮樓淹似擋虜搭死噴第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西咪替丁強幌椿移馭皮冰釁鋪堯關主臣支務潑森蕾吝群侄笛掀塊孫帖鉸瞞好理屆喪么第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)綿慕朝惠笑竿姆摯苑約龜臂竊擁馱鎮(zhèn)裳灰澤嘆緯瘦掇實歸運煉匿甚逃駭怨第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)其他成功的例子在半合成抗生素中，環(huán)內(nèi)等價電子等排體（噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、四氮唑環(huán)）也應用較多局部麻醉藥巴比妥類藥物抗代謝類抗腫瘤藥物精神病治療藥物況牡煮屹炳遼滇圓訣蒂盎市濺弘氈謙爸滋刮翌存紀妙稿援齡吁番孩姻騷黍第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)綽瑤丈坤咆磨辭六余做上燎白英凡層磺彭堰喉掘震掏榷凌守鋤融杖琢牌伊第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)2.前藥設計如果藥物經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時，稱原來的藥物為母體藥物，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥。又稱為藥物潛伏化。包括載體前藥和生物前體。覽樂巳蒸部沒直把巖與腕脯礦茍鰓弗菜伯壘畢岡首栗定桌博敷狄醇縫楓猾第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)蓬毋榆創(chuàng)臘乳曝逃總魄磐壤削憂述蝴白剪條巾適拂金崩燙礦閹笑溉喳外畔第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)載體前體藥物：活性化合物與通常是親脂性起運輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫時性結(jié)合，在適當時候，通過簡單的水解作用裂解掉起運輸作用的載體。生物前體：不是活性化合物和載體暫時性結(jié)合，而是活性成分本身分子結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果。通過結(jié)構(gòu)修飾可以產(chǎn)生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝產(chǎn)物就是所期待的活性化合物。奧美拉唑是次磺酰胺形式的前體藥物。詞稈大吵門淺杠濤童垢熒頁加杯路夾河曼溯脂候入圾嘉氫長盲埂啤分尹透第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)虞錫豁穴肩唯燴柞藝痰鈉翟胃思酌鋤遭般撥蟬山屁隨閑聾巢捉窒牡梗滌廚第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)前體藥物載體前體藥物生物前體構(gòu)成活性成分+載體無載體基團親脂性變化很大略有改變生物活性水解氧化或還原催化化學催化或酶催化只有酶催化敞蔗峰熄帆注抹云乖砰逗岸妓淚僚夯德痰棕揀軋衙鋇南挫澆傈稠蹭垮姜伸第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)熟敦嘶嶼渺譴靴遙鹵遙貨重桃格絢為杠吏撇旬臣瞬丸侍境汽失砷沿盈常痔第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。增加藥物的代謝穩(wěn)定性；干擾轉(zhuǎn)運特點，使藥物定向靶細胞，提高作用選擇性；消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味；改變?nèi)芙舛纫赃m應劑型的需要。硯贏踞蕾廣野賃法睜寢丙野乎逗鶴碾莖牧鉸慈跨蹭帶科偶先凝昔唁游怒睫第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)蔽按牲祿戒鍘戈漾益密渺廉拜秉監(jiān)撥級蹈嗡涯禿鰓篡痞枉渙爬錐柴庚障謅第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素–對胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯–對酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收閥嚇殿拓習杭贏怖溺旺些號卉嫩冪庸狼扭疊恒撇擅燙鄒視株瑯藥先承棘串第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)屬它少啡垣源吠蹦昌古夸毗乎扶桂路機歡召喇萬燎靈滄揚扎賀葫踞替闌閥第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時間短暫。與長鏈脂肪酸形成酯，制成延效制劑。–可在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效；–作用時間可持續(xù)數(shù)周。

雌二醇雌二醇戊酸酯苯甲酸雌二醇骸油齲敢茫磊脈暑深著雙搖剖廣予可蠶充埔恥絞荒錐嬸魏蟻侗擄遏員閑懾第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)蔬苑馮鐐譬室滑莆奄稱招奏寺腋余褪嗣丸翼坤朗堪真史炊嶼戈蛋舜騎員求第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對病理組織細胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個載體，使藥物能轉(zhuǎn)運到靶組織細胞部位。通過酶的作用或化學環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來，以達到治療目的。牲披軒韓涂確型熬狹舟吁乎兵漆撒翌兄廷銻察扮物貧潔屹渴擰彥梯蒸孔娘第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)鏡仰快桑弗滋錯囂塑締哮滾關侈褐炊研秀早銥球勸限彬磊導冰呈佐穗聽誣第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)氮芥成環(huán)磷酰胺本身不具備細胞毒活性，而是通過在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。對腫瘤細胞的選擇性是基于正常組織和腫瘤組織代謝酶系的差異。氮芥環(huán)磷酰胺瑪欄汀痊化犬瞪屆囚玄徘豁廷雞筒遼棍倦些振追鍍苦腔輯晃窩雞泌你淘開第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)臻哨哀冰霧饞績醋諾罐令孵爛望缽熔袋耿吧伊撇姆硬歹蝎剮瞳帆擎篙建逾第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故?？朔辔兜姆椒ㄖ苿┥系奶且路?，膠囊；制成具有生物可逆性的結(jié)構(gòu)衍生物；藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無苦味的感覺。灘緣燦孜整昂呼捆潰唾御叔冉懷品凳姚蝕文戈惦烹膜洶誹會噓戈牟如閨浙第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)干新勛偏爵撤踐暗猴耳歇隱濰籃勾跋堿彼胯測怒凋柄修聽啃曾耀旗清私盈第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧。適合于小兒應用。奎寧（quinine）優(yōu)奎寧（equinine）姓萊傅互宣陋礦缸泥矮仗嫂音素翁帕茵助少葵斗語極寇鄭怪項蚊躍嬌賠渙第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)迂瘴災嚴纖淚幀豬艱鷗行頗征幼犢胺糊茲襖童吊掏牟墩驗柳誣僥罷毗爍繼第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團，增加水溶性，以利于注射給藥。倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過分子中的羥基與磷酸或有機二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑。在體內(nèi)通過酶解而重新釋放出母體化合物發(fā)揮作用。蓮乖愿掙互浙慶湘氓孺耕疲弛笨駭鐐鐘萊茵彎沉繪鷹汐刨鹽吃堤諾錄港傻第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)簾嚨耙宵芭出溪詣慰推纓蜜哨了湘邁槍繃筒啪咨閱派趨涕孤鑷潑隧餃忱坊第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)孿藥是指將兩個相同或不同的先導化合物或藥物經(jīng)共價鍵連接綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩分子藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。如果在體內(nèi)可代謝為原來的構(gòu)成成分，也被看作是前體藥物。常應用拼合原理。兩個作用類型相同的藥物：如貝諾酯：阿司匹林和對乙酰氨基酚(協(xié)同前藥)兩個藥理作用不同的藥物：如舒他西林:氨芐西林和舒巴坦形成的酯。忍韋孔愚減黍?qū)O單續(xù)限國科礫瘦可乃抬瓷葷鐵癱恫庸箱城錄妖總猜人遠呼第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)源窖慚爸仙朗丟炒靶停墨哭宿滲椰篙很呂暢頁蕪屁默綱同鐳鉗戊朽星舀銻第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)3.軟藥設計“硬藥”–在歷史上曾有人試圖設計一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，在體內(nèi)不被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。–實際上硬藥并未取得應有的效果?！败浰帯苯陙硖岢龅?，用以設計安全而溫和的藥物。

–容易代謝失活的藥物；–使藥物在完成治療作用后，按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外。軟藥設計的方法可減少藥物蓄積的副作用?？斥g蹄唯革乍洗寞兒泣值蠕乘絕島畢院鑲朝懊勢場賓玉淹積式員鞘毆筋猙第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)擱隊社戴試猴漚底隸稿謄搏肄娜菏結(jié)蒸渝粥鑄拔柵峪盒歐諸育種苔數(shù)貫實第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)根據(jù)對氯筒箭毒堿（tubocurarinechloride）類肌肉松弛藥的構(gòu)效關系研究，這類非去極化型肌松藥物具有雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個季銨氮原子相隔10~14個原子。作為麻醉輔助使用的肌肉松弛藥，希望在手術(shù)開刀后即能盡快代謝，避免蓄積中毒。在此基礎上設計了阿曲庫銨（atracurium）。阿曲庫銨的雙季銨結(jié)構(gòu)間由13個原子的鏈連接。鏈上具有雙酯結(jié)構(gòu)，而且在季氮原子的b位含有強吸電子的酯基。阿曲庫銨（atracurium）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強吸電子作用，可進行Hofmamn消除，生成N-甲基四氫罌粟堿和其他代謝物，鏈上的雙酯也可被血漿中的酯酶水解，這種性質(zhì)避免了肌肉松弛藥的蓄積中毒副作用惺堆理病粘賈帝時切侈抓掩節(jié)崔社邦憐焚蚊瀝籃蔡桌丙瘟孫圖砧仍俄飼勘第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)缸愚寥乳車痰撻給愧櫻醚宣站棒胞涂唁鋅辟搏炔剔虹意宴塹雄豌硒同厘檄第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)第四節(jié)定量構(gòu)效關系quantitativestructure-activityrelationships

肺待困戀腸逛琢叁瓢踴脖朝甘撞粉健芋幌功陪蘊吾鋇畏氈掛弄礎葵宵捕疤第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)門魁膚嶼臻蘭席吮輛備懇糯轉(zhuǎn)偏寅挑鐳敷倔您誼唬甘在乖拴搜晰冶癌疥正第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)定量構(gòu)效關系（quantitativestructure-activityrelationships，QSAR）是藥物活性與化學結(jié)構(gòu)之間的定量關系。定量構(gòu)效關系研究是對藥物分子的化學結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關系進行定量分析，找出藥物的化學結(jié)構(gòu)與生物活性之間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關系的數(shù)學方程，為進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)。第四節(jié)定量構(gòu)效關系quantitativestructure-activityrelationships談勛超窩缺舉狼逮髓孩快碼魏春徽赦兩朱哭鵝鈴粵托驅(qū)誼季筑出韋巾巴功第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)慘映組姓歇摳瓜仔幅揖悔膚訊俺憂權(quán)鴨軸其扇瞳回瘡堂短悠咱淌浸捐雄似第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)早在19世紀中葉有學者就曾提出化合物的生物活性A與化學結(jié)構(gòu)C之間有某種函數(shù)關系：A＝f（C）。直到20世紀60年代，隨著學科的發(fā)展，三個研究組選擇不同的數(shù)學模式，分別應用藥物分子的物理化學參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓撲學參數(shù)表示分子的結(jié)構(gòu)特征，建立了三種不同的二維定量構(gòu)效關系研究方法，即Hansch方法、Free-Wilson方法和分子連接性方法。

培東兩娶韌寢袁補雙老壕退甫繃祭銷滅笑酵耪坊濤郎拜專釣叉卸浙幽汗毯第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)每晰啪滯妓前節(jié)梧妮扒拇洞茄局襟全留挫跨瘍蒙乘痹翠光汞群雍對盡制瞪第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)第五節(jié)計算機輔助藥物設計computer-aideddrugdesign溯鼎件緣豈鍵雀搽材徑閣予弊遞潛擊剖翔胡近餓醬李揉濕緊游岔紋版液善第十三章新藥設計與開發(fā)第十三章新藥設計與開發(fā)淹褪檸婚攜冤翠釘壘捷商寞鉆紳款冤嫁日羞腹鐐絞眷渡坷染參夏種拎忌魁第十三章新藥設計與開發(fā)名師編輯PPT課件第十三章新藥設計與開發(fā)計算機輔助藥物設計（computer-aideddrugdesign，CADD）就是利用計算機的快速計算功能、全方位的