阿片類藥物治療癌痛的現(xiàn)狀與進(jìn)展東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州醫(yī)院

徐州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

劉

勇阿片類藥物治療癌痛的現(xiàn)狀與進(jìn)展阿片類藥物消耗現(xiàn)狀及癌痛數(shù)據(jù)概述臨床常用的阿片類藥物簡介阿片類藥物研究進(jìn)展指南更新解讀2019-2019,GPM項目1990,WHO三階梯癌痛治療2019,處方管理辦法限量供應(yīng)

計劃供應(yīng)

備案制

按需供應(yīng)從醫(yī)用嗎啡消耗量的增長來看，過去32年間，中國癌痛控制取得了長足發(fā)展。中國嗎啡消耗量趨勢圖

(kg)InternationalNarcoticsControlBoard(INCB)annualreport（1980-2019）

00081

199394959697982019國際麻管局最新數(shù)據(jù)：全球及亞洲阿片藥物消耗排名（S-DDD）2019年中國阿片類藥物估計需求量：芬太尼108kg、嗎啡10360kg、羥考酮900kg國際麻管局最新數(shù)據(jù)：2019年阿片藥物估計需求量2019年預(yù)估發(fā)病430萬，死亡281萬2019年中國癌癥發(fā)病及死亡數(shù)據(jù)

中國發(fā)病前五位的腫瘤分別是：肺癌（22.6%）、胃癌（15.6%）、肝癌（12.5%）、食管癌（12.3%）及乳腺癌（9.1%）中、日、美三國五年生存率分別為：36.0%、57.4%、64.0%全球最新癌癥五年生存率

國家癌癥中心：2019年估計癌癥存活者749萬，5年患病率556/10萬2019年中國癌癥五年患病數(shù)據(jù)

NCCN指南癌痛發(fā)病數(shù)據(jù)

59％經(jīng)治患者、64％晚期患者以及33%根治性治療后患者經(jīng)歷疼痛超過1/3治療后幸存者經(jīng)歷慢性疼痛

新診癌癥患者

癌癥治療期間患者

晚期癌癥患者

臨床治愈后患者新發(fā)癌癥患者中約25％的患者有癌痛1治療期間30%~50%的患者存在癌痛1，2晚期癌癥患者中70%~90%的患者存在癌痛1,2臨床治愈后疼痛持續(xù)發(fā)生比率為34%3我國惡性腫瘤患者有近80％的癌痛沒有得到有效控制4！

1.樊碧發(fā),抗癌,需與治癌痛并重.家庭醫(yī)藥,2019,(2):32-33.2..CohenMZ,etal.CancerpainmanagementandtheJCAHO'spainstandards:aninstitutionalchallenge[J].JPainSymptomManage,2019,25(6):519-5273.王昆.癌痛治療[J].腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志,2019,03:183..4.王杰軍.腫瘤姑息治療的研究.中國醫(yī)療保險,2019,(3);57-59

癌痛貫穿病程始終，近80%的惡性腫瘤患者被癌痛困擾疼痛評估不足知識缺乏擔(dān)心不良反應(yīng)擔(dān)心耐受性擔(dān)心藥物成癮擔(dān)心法律限制政府當(dāng)局的過度管控認(rèn)為非阿片類藥物與阿片類藥物等效不愿處方阿片類藥物認(rèn)為嗎啡在大眾觀念中是負(fù)面的護(hù)士不愿意護(hù)理醫(yī)護(hù)人員對自己的知識水平過高的評估缺乏專家JCO調(diào)查：

醫(yī)療認(rèn)知不足國內(nèi)調(diào)查：

醫(yī)護(hù)因素為主中外癌痛管理障礙的醫(yī)療因素阿片類藥物治療癌痛的現(xiàn)狀與進(jìn)展阿片類藥物消耗現(xiàn)狀及癌痛數(shù)據(jù)概述臨床常用的阿片類藥物簡介阿片類藥物研究進(jìn)展指南更新解讀盡管治療癌痛的藥物及非藥物療法多種多樣，但是在所有的止痛治療方法中，阿片類鎮(zhèn)痛藥物是癌痛治療必不可少的藥物對中重度癌痛病人，阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有無法取代的基石地位對于慢性中重度非癌痛患者，阿片類藥物也是主要治療選擇嗎啡、羥考酮、芬太尼是目前臨床使用最廣泛的強阿片藥物輔助鎮(zhèn)痛藥物及不良反應(yīng)的預(yù)防與處置是鎮(zhèn)痛方案的重要組成部分

阿片類藥物在癌痛治療中的地位臨床常用阿片類藥物—嗎啡

第一代(1805年):嗎啡單體,極不穩(wěn)定，德國人Serturner提純“Morpheus”第二代(1874年):醋酸嗎啡,穩(wěn)定性差第三代(1914年):酒石酸嗎啡,穩(wěn)定性較差第四代(1934年):鹽酸嗎啡,穩(wěn)定性提高,但仍不夠理想.鹽酸嗎啡緩釋片,因阿片受體與鹽酸嗎啡結(jié)合力欠佳,導(dǎo)致療效降低。第五代(1941年):硫酸嗎啡，穩(wěn)定性最高，代表藥物硫酸嗎啡緩釋片,阿片受體與硫酸嗎啡進(jìn)行高親和力結(jié)合,導(dǎo)致效果增強.對頑固性惡心、嘔吐，吞咽困難或意識減退等不能口服的患者，還能直腸給藥。服藥后時間時間(h)血藥濃度(ng/ml)嗎啡即釋片硫酸嗎啡緩釋片(美施康定?)即釋嗎啡清除半衰期：2.5小時達(dá)峰時間2-3小時美施康定?與即釋嗎啡血藥濃度比較1Thirlwelletal,1989Thirlwelletal,1989臨床常用阿片類藥物—控緩釋嗎啡

臨床常用阿片類藥物—羥考酮

羥考酮是一種半合成蒂巴因衍生物，強阿片藥物，可與κ及μ受體結(jié)合，但與κ受體親和力更強口服用藥吸收較充分，吸收幾乎不受食物種類及胃腸道pH的影響和干擾具有較高的口服生物利用度(50%-87%)，與其他阿片類藥物相比，其口服生物利用度有明顯優(yōu)勢,I相代謝CYP3A4年齡及性別對羥考酮控釋片的藥效作用影響不大口服即釋劑消除半衰期3.2h，控釋劑為4.5-8h，達(dá)峰時間分別為1.6h和2-3h臨床常用阿片類藥物—芬太尼貼劑

保羅－楊森博士于1959年首次合成，系哌啶衍生物芬太尼貼劑是一種強阿片藥物，純μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛療效約為嗎啡100倍具有分子量小、脂溶性高、蛋白結(jié)合率高（80-85%）以及較高的生物利用度(60-93%）,I相代謝CYP3A4相比嗎啡，不良反應(yīng)更輕，尤其是便秘與呼吸抑制的發(fā)生率明顯降低消除半衰期約7h，達(dá)峰時間為8-12h，約10h起效，維持約72h無法吞咽、惡性腸梗阻以及嚴(yán)重肝腎衰竭癌痛患者的首選癌痛的及早治療原則CamillaZimmermann,et

al.

Earlypalliativecareforpatientswithadvancedcancer:acluster-randomisedcontrolledtrial.

Lancet2019

V383:1721-30早期鎮(zhèn)痛治療的獲益早期積極姑息治療組能顯著降低嚴(yán)重疼痛的發(fā)生率阻止癌痛演變?yōu)殡y治性神經(jīng)病理性疼痛增加強阿片類藥物的使用*各組比較的P值均<0.05阿片類藥物治療癌痛的現(xiàn)狀與進(jìn)展阿片類藥物消耗現(xiàn)狀及癌痛數(shù)據(jù)概述臨床常用的阿片類藥物簡介阿片類藥物研究進(jìn)展指南更新解讀阿片類藥物研究進(jìn)展—疼痛定義更新1979年定義：一種與實際或潛在組織損傷，或者與此類損傷描述有關(guān)的不愉快的感覺和情緒體驗。疼痛是一種與實際或潛在組織損傷相關(guān)的感覺、情緒、認(rèn)知和社會性方面的痛苦體驗。自我報告形式僅是表達(dá)痛苦的諸多行為中的一種方式

，應(yīng)整合各種行為的評估CancerPainincancerpatientsCulturalfactorsPreviousexperiencesBarrierstowardspaintherapyPsychologicalfactorsDemographicfactorsGeneticvariabilityforopioidefficacySideeffectsopioidsAnti-neoplastictreatmentGeneticvariabilityforpainperceptionChronicnon-malignantpainMagdiHanna,ZbigniewZylicz.CancerPain.Springer.IBSN978-0-85729-229-2癌痛：多因素相互作用的最終結(jié)果OpioidmetabolismandtransportBiologicalsystemsinteractingwithopioidsOpioidreceptorsFig.Severalmechanismsareinvolvedinopioidpharmacologyandmaybeinfluencedbygeneticvariability.Examplesofbiologicalmechanismsthatinteractwithopioidsareinflammation,nervetransmission,anddescendinginhibitingpainpathwaysMagdiHanna,ZbigniewZylicz.CancerPain.Springer.IBSN978-0-85729-229-2影響阿片類藥物療效的綜合機制Genescoding:TransporterproteinsTranscriptionregulatorsReceptorsCytokinesIonchannels藥代動力學(xué)研究充分證實：CYP2D6對于可待因的代謝有決定性作用，白種人慢代謝者約占7%，中國人數(shù)據(jù)缺乏（1-5%）。其對曲馬多、羥考酮及美沙酮也有影響，但曲馬多可通過非阿片機制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用新近研究顯示CYP3A4、CYP2B6影響美沙酮的藥代動力學(xué)過程，從而影響療效，而CYP2B6則影響了芬太尼的藥代動力學(xué)過程UGT2B7是催化M/M6G轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶，研究顯示：UGT2B7,2號外顯T802C突變導(dǎo)致了M/M6G轉(zhuǎn)化能力下降，進(jìn)而致嗎啡療效下降阿片類藥物研究進(jìn)展

BrueraED,RussellKPetac.CancerPain:AssessmentandManagement..CambridgeUniversityPress.IBSN978-0-521-87927-9阿片藥物鎮(zhèn)痛作用受其他生物系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，COMT是重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)兒茶酚胺類的降解酶。COMT基因rs4860SNP導(dǎo)致纈氨酸（Val）被蛋氨酸（Met）替換，Met/Met基因型較其他基因型腦啡肽下降3-4倍臨床研究顯示血清M及M6G濃度與療效相關(guān)性小，而藥物動力學(xué)因素更重要，OPRM1基因是編碼Mu受體的關(guān)鍵基因，已有報道其1號外顯A118G多態(tài)性（rs1799971SNP）改變了受體功能導(dǎo)致阿片藥物療效下降，攜帶rs1799971SNP者需要兩倍劑量達(dá)到鎮(zhèn)痛療效KatzJ,RosenbloomBN.ThegoldenanniversaryofMelzackandWall’sgatecontroltheoryofpain:celebrating50yearsofpainresearchandmanagement.PainResManag2019;20:285–6.PasternakGW.Opioidsandtheirreceptors:arewethereyet?Neuropharmacology2019;76:198–203.阿片類藥物研究進(jìn)展

A羥考酮滴定步驟簡單，可以更快完成滴定、在更短的滴定周期內(nèi)完成滴定B羥考酮緩釋片組1h、4h內(nèi)、24h的疼痛緩解率、滴定周期、鎮(zhèn)痛起效時間均顯著優(yōu)于嗎啡即釋片組C主要的不良反應(yīng)，如便秘、惡心嘔吐等發(fā)生率更少，依從性更好新型阿片類藥物滴定方式劉勇,宋正波,、王杰軍，等.羥考酮緩釋片和嗎啡即釋片在中重度癌痛滴定中療效及安全性比較的Ｍeta分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2019,21(7):585-592.鹽酸羥考酮緩釋片治療癌痛不同滴定方案的療效與安全性研究

前瞻性、隨機、開放、平行對照研究，比較鹽酸羥考酮緩釋片12小時劑量調(diào)整與24小時劑量調(diào)整在癌痛患者鎮(zhèn)痛治療中療效、安全性及對生活質(zhì)量改善的影響

阿片類藥物治療癌痛的現(xiàn)狀與進(jìn)展阿片類藥物消耗現(xiàn)狀及癌痛數(shù)據(jù)概述臨床常用的阿片類藥物簡介阿片類藥物研究進(jìn)展指南更新解讀2018v1版NCCN指南最新推薦主要包括癌痛管理在內(nèi)的癥狀管理與生存、生活質(zhì)量密切相關(guān)，應(yīng)成為抗腫瘤治療的基本組成部分。此