第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥2023/6/7第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

鎮(zhèn)靜催眠藥物為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為：巴比妥類、苯二氮卓類、哌啶二酮類、喹唑酮類、氨基甲酸酯類等。

常用的抗癲癇藥其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型主要有：巴比妥類及其同型物，酰脲類，苯二氮卓類，二苯并氮雜卓類，脂肪羧酸類，GABA類似物、磺酰胺類等。第一節(jié)巴比妥類催眠鎮(zhèn)靜藥

一、基本結(jié)構(gòu)及常用藥

巴比妥類（Barbiturates）藥物為丙二酰脲的衍生物，其基本結(jié)構(gòu)及常用藥如下：

2023/6/72第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

R1R2R3X藥名特點C2H5C6H5HO苯巴比妥（Phenobarbital）長效C2H5CH2CH2CH(CH3)2HO異戊巴比妥（Amobarbital）中效CH3CH3O海索巴比妥（Hexobarbital）超短效CH2=CHCH2CH(CH3)CH2CH2CH3HO司可巴比妥（Secobarbital）短效C2H5CH(CH3)CH2CH2CH3HS硫噴妥（Thiopental）超短效2023/6/73第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

二、巴比妥類藥物的理化性質(zhì)及穩(wěn)定性

1、顯弱酸性顯弱酸性溶解于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉。此類鈉鹽不穩(wěn)定，易因吸收空氣中的二氧化碳而析出巴比妥類藥物沉淀。

2023/6/74第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

2、鈉鹽水溶液可發(fā)生水解反應(yīng)

巴比妥類分子中有酰胺結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液在不同條件下水解。水解反應(yīng)速度及產(chǎn)物與pH及溫度有關(guān)。2023/6/75第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

二、巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類藥物的作用，與藥物的解離常數(shù)(pKa)、油水分配系數(shù)(lgP)及代謝失活過程有關(guān)。

作用強弱、快慢與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。如巴比妥酸為強酸(pKa4.12)，在生理pH條件下，幾乎全部解離，不易透過血腦屏障到達(dá)中樞，因此無活性。2023/6/76第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

具有催眠活性的巴比妥類藥物為pKa7～8的弱酸，在生理pH7.4條件下，未解離的分子約占50%或更多，易透過血腦屏障到達(dá)中樞，因此有活性。

作用時間的長短與藥物在體內(nèi)的代謝有關(guān)。其代謝的主要方式，是C5位取代基被肝臟內(nèi)的CYP450酶系催化氧化，氧化產(chǎn)物的親水性增加而失活，且易于在腎臟排泄。因此，對氧化代謝不穩(wěn)定的取代基作用時間較短。酰胺酶催化水解也是代謝途徑。

不解離可解離2023/6/77第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

取代基對氧化代謝的穩(wěn)定性次序：

苯基及飽和烴基＞不飽和烴基＞硫原子；因此：R3為甲基，作用增強；若兩個N上均有甲基取代即具有反作用（驚厥）。5位無取代和5位單取代均無作用；R1或R2為支鏈或不飽和烴基，作用時間短；若為飽和烴基、芳烴基，作用時間長；R1和R2總碳數(shù)為4~8,若＞8作用相反或無作用。X=O,S;S

取代時脂溶性增加，起效快，作用時間短，X=NH無作用。2023/6/78第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

三、巴比妥類藥物的合成

1、合成通法

一般是采用相應(yīng)原料，先引入取代基，后環(huán)合的方法。常用合成方法如下：較大較小2023/6/79第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

2、異戊巴比妥(Amobarbital)

化學(xué)名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮（5－ethy-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine-trione）。2023/6/710第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

本品可采用通法合成，合成路線如下：2023/6/711第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥第二節(jié)苯二氮類催眠鎮(zhèn)靜藥

苯二氮類是20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。已取代巴比妥類成為鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮的首選藥物。其中一些也用作抗癲癇藥。

一、基本結(jié)構(gòu)及常用藥

為1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮衍生物：于20世紀(jì)60年代初合成首次用于臨床艸卓艸卓不是必須氯氮卓2023/6/712第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥常用苯二氮類藥物

苯二氮卓1,2位的酰胺鍵和4,5位的亞胺鍵不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生水解開環(huán)，故作用時間較短。可采用拼和雜環(huán)的方法增加穩(wěn)定性，獲得強效、長效的藥物。艸卓R1R2R3R4酰胺烯胺地西泮硝西泮奧沙西泮2023/6/713第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

在1,2位拼入三唑環(huán)得:

在4,5位雙建拼入四氫噁唑環(huán)得:艾司唑侖2023/6/714第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

二、苯二氮類藥物的構(gòu)效關(guān)系

1,2位拼合三唑環(huán)穩(wěn)定性增加，作用強。二氮唑環(huán)為必須結(jié)構(gòu)R2為OH，毒性下降，但活性也有所下降。R3為吸電基，如Cl,BrCF3,NO2,活性增加。4,5位拼合四氫噁唑環(huán),穩(wěn)定性增加,作用強。苯環(huán)可被其它芳環(huán)取代，如噻吩環(huán)、吡啶環(huán)，仍有活性。艸卓R1為斥電基活性增加1,2位拼合三唑環(huán)穩(wěn)定性增加，作用強。二氮唑環(huán)為必須結(jié)構(gòu)R2為OH，毒性下降，但活性也有所下降。R3為吸電基，如Cl,BrCF3,NO2,活性增加。苯環(huán)可被其它芳環(huán)取代，如噻吩環(huán)、吡啶環(huán)，仍有活性。R4為吸電基活性增強，其活性次序為：NO2

＞CF3

＞Br＞Cl。4,5位拼合四氫噁唑環(huán),穩(wěn)定性增加,作用強。2023/6/715第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

三、苯二氮類的理化性質(zhì)

遇酸(或堿液)受熱易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。4,5位開環(huán)和閉環(huán)可逆，在酸性或胃液中開環(huán)，在堿性或腸道中可閉環(huán)。艸卓2023/6/716第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

四、苯二氮類藥物的合成地西泮（Diazepam

）

又名舒寧，去羥安定?；瘜W(xué)名：7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮（5-phenyl-3-hydroxy-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze-pine-2-one）。艸卓2023/6/717第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

其合成方法有多種，目前主要采用以對硝基氯苯和苯乙腈為原料，經(jīng)縮合、擴環(huán)、環(huán)合制備。2023/6/718第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥反應(yīng)機制：

2023/6/719第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

第三節(jié)其它鎮(zhèn)靜催眠藥

一、氨基甲酸酯類甲丙氨酯（Meprobamate），又名安寧、眠爾通。大劑量催眠，主要用于肌松、抗焦慮。羅巴辛（Robaxin），用于催眠鎮(zhèn)靜。2023/6/720第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

二、哌啶二酮類格魯米特（Glutethimide），又名導(dǎo)眠能，用藥較安全，副作用少。甲乙哌酮（Methaqualone）、甲普龍作用較好，但可產(chǎn)生耐藥性。

三、喹唑酮類R=CH3甲喹酮（Methaqualone）安眠酮R=Cl甲氯喹酮（Mecloqualone）

2023/6/721第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥第四節(jié)抗癲癇藥

癲癇屬神經(jīng)科常見疾病，發(fā)病率較高；多種原因所致大腦某些神經(jīng)細(xì)胞群異常放電，向周圍擴散，引起臨床癥狀發(fā)作。癲癇病的治療主要靠藥物治療。

抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，用于臨床的抗癲癇藥有：巴比妥類及其同型物，酰脲類，苯二氮類，二苯并氮雜類，脂肪羧酸類、GABA類似物、磺酰胺等類。艸卓艸卓艸卓艸卓2023/6/722第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

一、酰脲類

1、常用藥該類藥物主要包括有巴比妥類及其類似物、乙內(nèi)酰脲類。

RXHO苯巴比妥(Phenobarbital)CH3O甲苯比妥（Mephobarbital）

HCH2

撲米酮（Primidone，撲癇酮）

R1R2HC2H5

尼凡拿（Nivanol），最早應(yīng)用，毒性大，已淘汰。

HPh苯妥因（Phenytoin）C2H5H乙苯妥因（Ethotoin）2023/6/723第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥2、苯妥英鈉(PhenytoinSodium)

化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽（5,5-diphenyl-2,4–imidazolidinedionesodiumsalt），又名大倫?。―ialntin）

苯妥英鈉的合成常采用Bucherer-Bergs合成法:2023/6/724第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

反應(yīng)機制：2023/6/725第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥苯妥英鈉水溶液呈堿性，苯妥英鈉及其水溶液都不穩(wěn)定，可發(fā)生水解反應(yīng)。2023/6/726第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

三、二苯并氮雜類（亞氨芪類）

二、苯二氮類艸卓

地西泮、硝西泮、氯西泮等苯二氮卓類藥物也是常用的抗癲癇藥。在第二節(jié)已介紹。艸卓卡馬西平（Carbamazepine,酰胺咪嗪）

奧卡西平（Oxcarbazepine）

2023/6/727第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

四、GABA類似物

GABA為中樞抑制性遞質(zhì)，該類藥物具有與GABA的類似結(jié)構(gòu)，可通過抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的活性，或為GABA的前藥，在體內(nèi)釋放GABA，提高腦中GABA的濃度等機制發(fā)揮抗癲癇作用，其中有些藥物具有毒性小，不良反應(yīng)小的應(yīng)用特點。氨己烯酸（Vigabatrin），通過不可逆抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶，提高腦內(nèi)GABA濃度而發(fā)揮作用，為治療嚴(yán)重癲癇患兒有效而安全的一種抗癲癇藥。加巴噴丁（Gabapentin），為一與GABA相關(guān)的氨基酸，應(yīng)用于全身強直陣發(fā)性癲癇及癲癇小發(fā)作。2023/6/728第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

鹵加比（Halogabide，普羅加比

Progabide）也是一種擬γ-氨基丁酸藥，為GABA的前體藥物?？诜蘸?，對痙攣和運動失調(diào)有效，但對肝毒性大。載體2023/6/729第三章催眠鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥

五、噁唑酮類和丁二酰亞胺類

將乙內(nèi)酰脲化學(xué)結(jié)構(gòu)中的-NH-以其電子等排體-O-或-CH2-取代，分別則得到了噁唑烷酮類和丁二酰亞胺類。三甲雙酮（Trimethadione）由于對造血系統(tǒng)毒性較大，效果差，僅作為三線藥物用于癲癇小發(fā)作。

R1R2R3CH3C6H5CH3

甲琥胺（Methsuximide）

HC2H5CH3

乙琥胺（Eth