藥物制劑輔料1醫(yī)學(xué)資源主要內(nèi)容藥物制劑用輔料粉末和固體制劑輔料注射劑輔料輔料的安全性試驗(yàn)藥用輔料的測(cè)試——法規(guī)和臨床前要求2醫(yī)學(xué)資源藥物制劑用輔料

第一部分3醫(yī)學(xué)資源輔料的穩(wěn)定性輔料中的雜質(zhì)輔料的安全性新型輔料輔料選擇輔料來(lái)源4醫(yī)學(xué)資源藥物制劑不論其組成還是使用方法，必須要符合如下安全、有效和質(zhì)量的要求含量精確；取用方便；以適宜的劑型供藥物吸收或?qū)⑺幬镙斔偷桨形?；在整個(gè)貨架期和使用期中質(zhì)量不變；制造過(guò)程穩(wěn)妥，可重現(xiàn)，經(jīng)濟(jì)5醫(yī)學(xué)資源實(shí)際上，每個(gè)藥品均由藥物加賦形劑組成。賦形劑是藥品所不可缺少的、在大多情況下是制劑中用量最多的部分。6醫(yī)學(xué)資源劑量的正確性作用非常強(qiáng)的藥物(即劑量很低)，必須將之分散到稀釋劑或填充劑中液體或半固體制劑需要輔助賦形劑來(lái)幫助活性成份的溶劑化或分散藥物的混懸劑需要增稠劑或其它添加物以保證藥物的均勻分散和劑量的精確性7醫(yī)學(xué)資源使用者或患者的方便液體口服制劑、咀嚼劑、泡騰片及作為液體劑使用的分散片中，都含有甜味劑、香料或掩味劑某些注射劑會(huì)因體積多、不等滲、pH等原因引起局部疼痛，要加入局麻劑苯甲醇來(lái)減輕不適8醫(yī)學(xué)資源從劑型中藥物的釋放當(dāng)藥物口服后、應(yīng)用于靶部位或其它給藥方式，制劑中的藥物必須釋出而被機(jī)體吸收或被輸送到靶部位口服后藥物在胃腸道(GI)中的溶出局部或透皮制劑的藥物要分配到皮膚中藥物進(jìn)入肺部或鼻腔(吸入制劑)賦形劑能使藥物輸送迅速而一致使用賦形劑以改變劑型的釋藥賦形劑也能影響藥物從局部或透皮制劑中的釋放9醫(yī)學(xué)資源口服吸收促進(jìn)劑類脂質(zhì)常用來(lái)增加疏水性藥物的吸收類脂質(zhì)如油酸或其鹽可減緩胃的排空，可使在小腸有較長(zhǎng)的溶出和吸收時(shí)間枸椽酸和其它有機(jī)酸也可減緩胃排空提高藥物淋巴吸收的處方可避免肝的首過(guò)代謝10醫(yī)學(xué)資源淋巴靶向的藥物載體

淋巴靶向載體藥物作用類型葡聚糖硫酸酯博萊霉素離子對(duì)葡聚糖絲裂霉素C共價(jià)結(jié)合β-環(huán)糊精低聚物1-已氨甲?；?5-Fu疏水性包合L-乳酸低聚物微球阿柔比星，順鉑混和明膠微球絲裂霉素C混和嵌入蛋白復(fù)合物維生素B12復(fù)合苯乙烯-馬來(lái)酸酸酐聚合物Neocartinostation共價(jià)結(jié)合脂質(zhì)體阿糖胞苷微囊水/油乳劑5-Fu，博萊霉素微囊類脂混合膠束干擾素，腫瘤壞死因子疏水結(jié)合乳糜微粒，低密度脂蛋白環(huán)孢素，維素素A，輔酶Q，DDT乙炔雌二醇3-環(huán)戊烯醚混合炭膠體絲裂霉素C，阿柔比星疏水吸附11醫(yī)學(xué)資源油酸可提高普萘洛爾的生物利用度12醫(yī)學(xué)資源小腸上皮生理和酶是防礙藥物口服后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的屏障，故拉開細(xì)胞間堅(jiān)固的結(jié)合點(diǎn)，以增加經(jīng)膜的流量抑制小腸細(xì)胞色素P4503A4，葡萄汁是該酶的強(qiáng)力抑制劑，能增加環(huán)孢素、三唑倉(cāng)、硝苯地平等藥物的吸收一些生物粘附或吸水膨脹的賦形劑可增加與上皮細(xì)胞的接觸、延長(zhǎng)在胃中滯留時(shí)間或延緩腸轉(zhuǎn)運(yùn)而促進(jìn)吸收13醫(yī)學(xué)資源靶向藥物用賦形劑天然賦形劑和專門合成的能增加保護(hù)或靶向作用的材料，如來(lái)自海洋生物(甲殼素和海藻酸鹽)植物或動(dòng)物的磷脂(蛋和豆磷脂)以及哺乳動(dòng)物的膠原(明膠)都被用作輸送或靶向的輔料或復(fù)雜制劑如微乳或脂質(zhì)體中的組份。減毒的腺病毒用作載體以輸送到細(xì)胞核14醫(yī)學(xué)資源賦形劑作為穩(wěn)定劑賦形劑能減少藥物的降解速率如光不穩(wěn)定、氧化或分子間、分子內(nèi)反應(yīng)降解，穩(wěn)定化策略如下：處方中用光吸收譜可覆蓋光敏藥物的賦形劑，即所謂光譜覆蓋技術(shù)；處方中用抗氧劑以免氧化降解，該技術(shù)用于含維生素產(chǎn)品；用賦形劑阻止同分子內(nèi)、鄰近分子間或在能引起反應(yīng)而或降解的輔料中的基團(tuán)結(jié)合。15醫(yī)學(xué)資源賦形劑作為工藝助劑全球廣泛使用的潤(rùn)滑劑，在片劑和膠囊生產(chǎn)中用硬脂酸鹽減少在壓片或填壓實(shí)時(shí)移動(dòng)部件之間的摩擦力；在片劑和膠囊制造時(shí)幫助粉末流動(dòng)的賦形劑，如硅膠可改善從料斗到模圈的流動(dòng)和幫助藥粉進(jìn)入模圈或膠殼中，改善填充的精度、均勻度和相應(yīng)的劑量；壓縮用助劑幫助形成良好的壓實(shí)體，不論是干法制粒(重壓法slugging)的壓片前或壓片時(shí)。大多數(shù)賦形劑來(lái)自植物、動(dòng)物或礦物(微晶纖維素、乳糖或碳酸鎂)；人或牛的血清球蛋白常用于生物技術(shù)產(chǎn)品，避免蛋白質(zhì)被軟管、濾器和其它設(shè)備所吸附；保護(hù)藥物在操作中免受損害的穩(wěn)定劑，如凍干注射用生物技術(shù)產(chǎn)品，為避免在冷凍時(shí)失活常用的“冷凍保護(hù)劑”，如蔗糖、多元醇或葡聚糖。類似的技術(shù)用于避免脂質(zhì)體的聚集和藥物泄漏16醫(yī)學(xué)資源藥物-賦形劑的相互作用賦形劑與藥物各自的功能團(tuán)會(huì)相互作用引起藥物降解許多含有伯、仲、叔胺基的小分子藥物能與糖的醛基或殘留在輔料中的揮發(fā)性醛作用藥物和賦形劑之間的物理作用也影響質(zhì)量藥物吸附于微晶纖維素使溶出減少，氯霉素硬脂酸酯和硅膠在研磨時(shí)發(fā)生多晶體轉(zhuǎn)變賦形劑甚至不直接與活性藥物作用而使藥物降解可溶性材料會(huì)改變pH或離子強(qiáng)度而加速在液體中的水解反應(yīng)葡聚糖廣泛用作營(yíng)養(yǎng)輸液或在其它注射劑中作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，在含電解質(zhì)的溶質(zhì)中、在高壓滅菌時(shí)會(huì)引起果糖的異構(gòu)化產(chǎn)生5-羥甲基糠醛凍干劑的冷凍階段，丁二酸緩沖劑會(huì)析晶導(dǎo)致pH下降，使γ-干擾素折疊17醫(yī)學(xué)資源微晶纖維素是部分解聚的纖維素，是部分結(jié)晶、部分非結(jié)晶的。能吸濕，所吸附的水是非結(jié)合水，在制作或貯藏時(shí)能很快地與周圍環(huán)境平衡微晶纖維素在25℃時(shí)的吸附等溫曲線18醫(yī)學(xué)資源賦形劑的穩(wěn)定性賦形劑會(huì)隨時(shí)間而變質(zhì)。油、烷屬烴和香料的氧化，纖維素膠類的粘度降低，薄膜包衣用或釋藥調(diào)節(jié)用的高分子材料由于玻璃轉(zhuǎn)變溫度的變化而老化，這些均可導(dǎo)致彈性、穿透性以及水化速率的變化伴隨釋放性質(zhì)和外觀的變化防腐劑如苯甲酸或?qū)αu基苯甲酸酯是揮發(fā)性的醋酸鹽緩沖劑在低pH時(shí)可揮發(fā)，在凍干的干燥階段會(huì)失去19醫(yī)學(xué)資源賦形劑中的雜質(zhì)賦形劑在制造中會(huì)有雜質(zhì)殘留、降解產(chǎn)物或其它異構(gòu)物如1996年在海地發(fā)生的小孩腎損害是由于在乙酰氨基酚液劑中用了有二甘醇污染的甘油之故賦形劑的殘留物會(huì)由于與藥物或其它關(guān)鍵成分作用而影響質(zhì)量及功效甘露醇中的還原糖雜質(zhì)會(huì)影響環(huán)庚肽的氧化降解20醫(yī)學(xué)資源在常用賦形劑中可能的殘留物賦形劑殘留物PVP、吐溫、苯甲醇過(guò)氧化物硬脂酸鎂、固定油、石油烴抗氧劑苯甲醇苯甲醛聚乙二醇醛、過(guò)氧化物有機(jī)酸微晶纖維素半纖維素、木脂素乳糖中可能存在的雜質(zhì)21醫(yī)學(xué)資源賦形劑的安全性傳統(tǒng)上認(rèn)為賦形劑是惰性的，現(xiàn)在已了解某些載體有潛在的不利作用乳糖最廣泛地用于制造片劑，在英國(guó)約有5-10%的人口有乳糖吸收障礙蔗糖它會(huì)引起齲齒及糖尿病治療中混亂，山梨醇在高劑量使用時(shí)會(huì)引起腹瀉和氣脹環(huán)己(烷)氨(基)磺酸鹽（糖精）由于有致癌性的報(bào)告而被美國(guó)禁止，并于1969年被GRAS撤消，糖精還是有爭(zhēng)議，仍懷疑其是致癌源。主要是在消化時(shí)被腸菌叢形成環(huán)已胺22醫(yī)學(xué)資源谷氨酸鈉常在餐飲后引起面紅、頭痛、胸痛，這就是所謂中國(guó)餐廳綜合癥阿司帕坦是一個(gè)新的甜味劑/增味劑，但用量太多引起血管性水腫和蕁麻癥，水解生成苯丙氨酸，對(duì)苯丙酮尿癥病人禁用苯甲醇用作局麻劑，也可用作注射劑中的防腐劑，有神經(jīng)毒性，在英國(guó)對(duì)3歲以下兒童是禁忌的防腐劑(對(duì)羥基苯甲酸酯、氯甲酚)、抗氧劑(偏亞硫酸鹽)、表面活性劑及溶劑會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)23醫(yī)學(xué)資源新的賦形劑公元2000年的賦形劑和公元前2000所有的無(wú)多大區(qū)別，只有少數(shù)真正新賦形劑在過(guò)去的二十年出現(xiàn)新賦形劑在應(yīng)用于人之前，必須通過(guò)大量的安全性和代謝過(guò)程的評(píng)價(jià)，這些都是為在美國(guó)申報(bào)第4類DMF或在歐盟取得適用性證書所要求的24醫(yī)學(xué)資源環(huán)葡萄糖聚合物25醫(yī)學(xué)資源26醫(yī)學(xué)資源氟烴氯氟烴(CFC)推進(jìn)劑用無(wú)臭氧層破壞性的含氫氟烷(HFCs)代替，主要有二個(gè)理由，首先說(shuō)明環(huán)境的影響是一個(gè)重要的選擇標(biāo)準(zhǔn)，尤其當(dāng)“綠色”成為公眾的要求時(shí)。其二，HFCs是由制藥企業(yè)財(cái)團(tuán)開發(fā)，采用成本共負(fù)、安全性和給藥能力的評(píng)估以及評(píng)價(jià)程序由最終用戶和推進(jìn)劑制造廠事先同意的方式。這樣的合作有利于將來(lái)開發(fā)給藥和靶向的新賦形劑，其益處將是毫無(wú)疑問(wèn)的。27醫(yī)學(xué)資源賦形劑的選擇活性成分的性質(zhì)決定了賦形劑的選擇精心設(shè)計(jì)的劑型及其制造過(guò)程，了解患者群體及臨床的條件也不可少藥物使用的模式以及所用劑量也必須重視隨后去評(píng)價(jià)候選的賦形劑以證明其期望的功能(達(dá)到其目的)以及不與藥物及不與其它賦形劑作用不能有任何藥理作用，影響安全性和耐受性。28醫(yī)學(xué)資源同樣還要考慮賦形劑的規(guī)章狀況以及各個(gè)國(guó)家特定的要求或禁忌美國(guó)和日本的管理當(dāng)局公布了醫(yī)藥用賦形劑的清單29醫(yī)學(xué)資源賦形劑的提供源頭設(shè)立驗(yàn)證程序，以建立對(duì)供貨源的可信度賦形劑和所配用藥品的性質(zhì);所用賦形劑的制造和質(zhì)控條件;供貨者的資質(zhì)及其對(duì)藥廠所要求GMP的理解;制造廠的質(zhì)量保證系統(tǒng)(QA)，賦形劑和活性成分不一樣，當(dāng)前尚不需要GMP管理，除非是新材料(此時(shí)預(yù)先審批的GMP檢查是必需的)。然而，歐洲和美國(guó)的國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)(IPEC)對(duì)大量藥用賦形劑的GMP指導(dǎo)中無(wú)任何要求，然而有許多有用的關(guān)于QA的信息是一個(gè)對(duì)賦形劑工廠執(zhí)行審查的很好的參考30醫(yī)學(xué)資源小結(jié)傳統(tǒng)認(rèn)為賦形劑是惰性材料的概念已經(jīng)過(guò)時(shí)了，現(xiàn)在已經(jīng)接受了賦形劑不單單是填充物也能是許多活性主藥的真“伙伴”，并且具有增效或相反的影響對(duì)其選擇、質(zhì)控、包含模式、穩(wěn)定性及作用性質(zhì)，就應(yīng)像藥物一樣受到注意31醫(yī)學(xué)資源粉末和固體制劑輔料第二部分32醫(yī)學(xué)資源片劑和膠囊中的賦形劑

賦形劑作用例子稀釋劑作為填充劑糖類、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、無(wú)機(jī)鹽主要是鈣鹽、多糖類主要是微晶纖維素粘合劑和粘結(jié)劑幫助粉末結(jié)合成顆粒供打片用糖類、葡萄糖、糖漿、聚合物類、天然膠、淀粉、明膠、合成纖維素、PVP、聚丙烯酸(EuaragitTM)助流劑改善顆粒從料斗到?？椎幕瑒?dòng)性，以保證每片填充均勻SiO2、硬脂酸鎂、精制滑石粉崩解劑加速片劑在胃腸道中崩解淀粉及衍生物(PolyplasdoneXL)、微晶纖維素、陶土、海藻酸銨、膠類、表面活性劑潤(rùn)滑劑減少壓片時(shí)模壁和顆粒的磨擦和出片的磨擦水不溶性：硬脂酸鹽、硬脂酸、滑石粉水溶性：硼酸、氯化鈉、醋酸鹽、十二烷基硫酸鈉(或鎂)、聚乙二醇

4000或6000防粘劑

減少壓片時(shí)的粘沖，片面粘在沖模面上滑石粉、玉米淀粉、硬脂酸金屬鹽、十二烷基硫酸鹽著色劑識(shí)別及視覺(jué)市場(chǎng)價(jià)值天然色素、合成顏料香料和甜味劑改善咀嚼片口味天然：甘露糖醇合成：天冬甜素（阿斯巴糖）33醫(yī)學(xué)資源凍干粉用的賦形劑

凍干時(shí)使用賦形劑有不同目的，填充劑使產(chǎn)品有悅目的外觀，緩沖劑用于控制產(chǎn)品的pH值，必須注意到如磷酸緩沖劑中，Na2HPO4·H2O在凍結(jié)時(shí)會(huì)結(jié)晶析出而引起pH顯著下降還有增溶劑(如表面活性劑或共溶劑)、滲透壓調(diào)節(jié)劑(如生理鹽水和糖)、抗氧劑(如維生素C)以及用于多次注射容器的防腐劑(如苯甲醇和三氯叔丁醇)34醫(yī)學(xué)資源凍干的生物粉末中加入的賦形劑主要用于減少蛋白被吸附于容器的表面(如表面活性劑和球蛋白)賦形劑還特別用來(lái)使蛋白質(zhì)藥物在干燥狀態(tài)時(shí)保持蛋白質(zhì)分子的穩(wěn)定35醫(yī)學(xué)資源蛋白藥物處方許多蛋白藥物在單獨(dú)干燥時(shí)是不穩(wěn)定的，發(fā)生了聚集。如在一些賦形劑存在下穩(wěn)定性在很大程度上會(huì)有所改善氧化反應(yīng)可能性：還原糖(乳糖、蔗糖)如與蛋白質(zhì)作用(通過(guò)賴氨酸殘基)則不適合，生成糖基化蛋白質(zhì)(即重組脫氧核糖核酸酶I乳糖被糖基化

[10])及其它反應(yīng)產(chǎn)物。如果糖基化蛋白質(zhì)不引起毒性和免疫原，又能保持治療效果則也不一定成問(wèn)題。注射用的適合性：如海藻糖可能會(huì)產(chǎn)生毒性以外的事情，故尚無(wú)在任何一個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可的產(chǎn)品中使用。非注射制劑的適用性：如干粉吸入劑，乳糖已用于上市的干粉吸入劑，也可能更適用于蛋白質(zhì)藥物的吸入劑處方中。36醫(yī)學(xué)資源一些用于保護(hù)凍干蛋白、多肽凍干劑的賦形劑蛋白賦形劑和用途重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)甘露醇和甘氨酸作為無(wú)定形賦形劑避免(rhGH)聚集海藻糖作為防凍劑保持rhGH的二重結(jié)構(gòu)牛和人胰島素糊精，EmdexTM(噴霧干燥聚右旋糖)，羥丙?-環(huán)糊精減少胰島素聚集重組IX因子多乙氧基醚-80作為防凍劑，蔗糖為防干燥劑，組氨酸為pH緩沖劑，甘氨酸為成形劑重組人白介素-6無(wú)定形海藻糖，蔗糖或甘氨酸，或與甘露醇混合物防止聚集重組人白介素-1蔗糖、山梨醇、海藻糖、丙氨酸為防聚集，防脫酰胺劑；甘露醇、甘氨酸為膨脹劑，枸椽酸鈉為緩沖劑FK906三肽糖類(蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖)、多聚物(葡聚糖)以及鹽類(Nacl,Kcl)改變凍干粉末的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度重組人球蛋白有機(jī)酸賦形劑分子在C-1位上有羧基或氨基穩(wěn)定rHA防止聚集乳糖酸鹽脫氫酶磷酸果糖激酶聚乙二醇為防凍劑，糖類(甘露醇、乳糖、海藻糖)為防凍劑以防降低生物活性堿性磷酸酯酶乳糖和海藻糖在提高溫度時(shí)較甘露醇更能維持較長(zhǎng)活性重組牛生長(zhǎng)激素，溶菌酶賦形劑(糖、山梨醇、甘油酯)和水分含量二者均影響蛋白質(zhì)降解血紅蛋白甘露醇保護(hù)蛋白質(zhì)在凍干時(shí)由相分離而引起的降解重組人ⅩⅢ因子海藻糖和蔗糖保護(hù)蛋白質(zhì)的天然二聚結(jié)構(gòu)以及避免聚集37醫(yī)學(xué)資源干粉吸入劑賦形劑在干粉吸入劑中，賦形劑主要用作活性成分的載體粉末的處方必須滿足二個(gè)相反的條件：粒子要足夠細(xì)(即<7μm)以利在肺部沉積，又要有足夠的粗以利于在裝置中有最優(yōu)的流動(dòng)和膠囊的填充及排空藥物必須與粗的隋性輔料載體結(jié)合38醫(yī)學(xué)資源用于干粉吸入劑的一些賦形劑

活性成份賦形劑載體硫酸沙丁胺醇乳糖(63-90μm)：一般的、噴霧干燥的、重結(jié)晶的布地奈德乳糖(α一水物<32μm,63-90μm,125-180μm)rhDNase乳糖（50wt%<42和115μm）甘露酸(50wt%<43μm)氯化鈉(50wt%<87μm)牛血清球蛋白-麥芽糖，糊精(50-50)乳糖(α一水物)(63-90μm)細(xì)粒乳糖(76wt%<10μm)微粉化聚乙二醇6000(97.5wt%<10μm)重組人粒細(xì)胞刺激因子-甘露醇聚乙二醇8000(38-75μm,90-125μm)39醫(yī)學(xué)資源掃描電鏡顯示rhDNase的粒子粘附在乳糖(上圖)和甘露醇上(下圖)

40醫(yī)學(xué)資源噴霧干燥粉末用賦形劑噴霧干燥是將藥物溶液噴成細(xì)滴在熱空氣流中干燥形成干粉的過(guò)程，噴干粉末的性質(zhì)取決于該過(guò)程及處方由于噴霧粒子的表面積暴露相當(dāng)大，藥物將發(fā)生氧化降解和表面失活賦形劑可作為穩(wěn)定劑或保護(hù)劑來(lái)避免活性成分的降解41醫(yī)學(xué)資源氨基比林的自氧化作用可由賦形劑如抗氧劑、螯合劑、陶土來(lái)排除?-半乳糖苷酶可用海藻糖作為賦形劑來(lái)防止失活蔗糖可減少當(dāng)氧合血紅蛋白在噴霧干燥時(shí)降解產(chǎn)物高鐵血紅蛋白的生成表面活性劑多乙氧基醚-20來(lái)穩(wěn)定重組人生長(zhǎng)素(rhGH)在噴霧干燥時(shí)的表面失活和聚集降解乳糖可用來(lái)避免噴干的rhDNase在貯藏時(shí)的聚集氯化鈉與rhDNase一起噴干時(shí)可增加其分散性制成吸入粉霧劑42醫(yī)學(xué)資源膠態(tài)硅可增加噴霧干燥氨基比林-巴比妥粉末的流動(dòng)性阿拉伯膠和聚乙烯醇可避免水楊酸在噴干時(shí)的升華維生素E醋酸酯與賦形劑一起噴霧干燥時(shí)，會(huì)影響粉末的流動(dòng)性和釋放性質(zhì)。羥丙纖維素改善釋放性質(zhì)AerosilTM(膠態(tài)硅)增加流動(dòng)性滑石粉賦形劑能誘導(dǎo)在用噴霧干燥制備微囊操作中磺胺甲噁（SMZ）的多晶形轉(zhuǎn)型43醫(yī)學(xué)資源控釋固體制劑用的賦形劑高分子賦形劑常作為藥物芯外的微囊包衣或藥物分散包埋在其基體（matrix）中的控釋處方之用將輪狀病毒活疫苗加入到PLGA微球或藻酸鹽微囊中會(huì)顯著地減少輪狀病毒的傳染力?？捎美w維素、淀粉、蔗糖及明膠以質(zhì)量比30:30:30:10與輪狀病毒疫苗混合制得的顆?；蚱瑒┦怪€(wěn)定44醫(yī)學(xué)資源在聚酯微球中的破傷風(fēng)疫苗微囊用于一次注射免疫，該蛋白質(zhì)疫苗包入微囊的效果可因賦形劑如海藻糖和α-羥丙基環(huán)糊精共微囊化來(lái)顯著地提高表面活性劑和PEG賦形劑用于大分子的微囊化能起到多種效果。如PVA可增加腺病毒從PLGA微球的釋放，PEG400已用于改善用二次乳化法微囊中神經(jīng)生產(chǎn)因子（NGF）的穩(wěn)定性，微囊化過(guò)程中NaCl的存在能改變微囊結(jié)構(gòu)，而減少了NGF的突釋45醫(yī)學(xué)資源賦形劑和處方不相容性乳糖通過(guò)它的醛基與具有伯、仲胺的藥物產(chǎn)生Maillard-型縮合反應(yīng)山梨醇在相對(duì)濕度>65％時(shí)會(huì)吸濕，在制造時(shí)必須避免但碳酸鈣與酸或酸性藥物因酸堿反應(yīng)而禁用，鈣鹽會(huì)與四環(huán)素生成四環(huán)素-鈣復(fù)合物頭孢噻吩鈉、芐基青霉素鉀在凍干制劑中的分解，部分原因就是由于賦形劑結(jié)合的水的影響46醫(yī)學(xué)資源微晶纖維素促使抗瘧藥甲氟喹鹽酸鹽的固體轉(zhuǎn)晶，發(fā)現(xiàn)其從E型轉(zhuǎn)至D型當(dāng)用甘露糖醇共凍干時(shí)，甲基脫氫皮質(zhì)醇琥珀酸鈉的水解速率比乳糖要高賦形劑防止重組人球蛋白聚集作用的效能同樣與賦形劑的吸水能力有關(guān)47醫(yī)學(xué)資源注射劑輔料第三部分48醫(yī)學(xué)資源注射劑注射制劑是用注射、滴注或植入到人體或動(dòng)物的滅菌制劑（EP和BP的定義）備的產(chǎn)品必須無(wú)菌的，無(wú)熱原，若為溶液劑應(yīng)無(wú)粒子制劑應(yīng)等滲，并根據(jù)給藥途徑不能使用一些賦形劑49醫(yī)學(xué)資源在日本，如果藥品中的賦形劑事先未在本國(guó)使用過(guò)，那么其質(zhì)量和安全性必須經(jīng)中央藥事委員會(huì)的藥用輔料委員小組與藥品申請(qǐng)的同時(shí)評(píng)估。優(yōu)先權(quán)指該賦形劑已經(jīng)在日本的藥品中使用，在研究的新產(chǎn)品中用于同樣的給藥途徑，量一樣或較小50醫(yī)學(xué)資源賦形劑的種類：溶劑和助溶劑助溶劑的溶血大小依次如下

二甲基乙酰胺〈PGE400〈乙醇〈丙二醇〈二甲醚51醫(yī)學(xué)資源賦形劑使用頻率濃度范圍實(shí)例杏仁油1NDPoisonIvyExtract(ParkeDavis)苯甲酸芐酯320~44.7%w/vDelestrogen?40mg/ml(BristolMyers)44.7%w/v蓖麻油1NDDelestrogen?20mg/ml(BristolMyers)44.7%w/v棉子油273.6~87.4%w/vDepo-Testadiol(Upjohn)87.4%w/vN,N-二甲基乙酰胺26~33%w/vBusulfex?(OrphanMedical)33%乙醇260.6~100%Prograf(Fujisawa)80vol%，Alprostadil(BedfordLab)100%丙三醇121.6~70%w/vMultitestCMI?(PasteurMerieux)70%w/v花生油1NDBalinOil?(BectonDickinson)PEG50.15~50%Secobarbitalsodium(Wyeth-Ayerst)50%PEG300350~65%VePesid?(BristolMyers)65%w/vPEG400318~67vol%Busulfex?(OrphanMedical)67%PEG60015%w/vPersantine?(Dupont-Merck)PEG335050.3~3%Depo-Medrol?(Upjohn)2.95%w/v罌粟子油1NDEthiodol?(Savage)丙二醇290.2~80%Ativan(Wyeth-Ayerst)80%紅花油25~10%LiposynII?(Abbott)10%芝麻同6100%Solganal?Inj.(Schering)大豆油45~20%w/vIntralipid?(Clintec)20%植物油2NDVirilonIM?Inj.(StarPharmaceuticals)52醫(yī)學(xué)資源賦形劑的種類：聚合物和表面活性劑增稠劑或助懸劑：羧甲基纖維素，羧甲基纖維素納，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，水解明膠和山梨醇。增溶劑，濕潤(rùn)劑或乳化劑：聚氧乙烯蓖麻油EL，去氧膽酸鈉，吐溫-20或80，PEG40蓖麻油，PEG

60蓖麻油，十二烷基硫酸鈉，卵磷脂或蛋黃卵磷脂。凝膠成形劑，如當(dāng)單硬脂酸鋁加到不揮發(fā)油中形成粘稠的或呈凝膠狀混懸介質(zhì)。吐溫-80是最常用的增溶劑，濕潤(rùn)劑和乳化劑。必須要注意的是殘留在吐溫中的過(guò)氧化物，為此須隔絕與空氣的接觸以防進(jìn)一步的氧化。吐溫-80是聚氧乙烯山梨醇單油酸不飽和的脂肪酸酯類，吐溫-20是聚氧乙烯山梨醇單月桂酸飽和脂肪酸酯。用吐溫-80和吐溫-20藥物制劑的穩(wěn)定性是不同的。如Neupogen?，當(dāng)用高濃度的吐溫-20時(shí)的氧化作用比用同樣濃度的吐溫-80要少。53醫(yī)學(xué)資源增溶劑、濕潤(rùn)劑、助懸劑、乳化劑和增稠劑

賦形劑使用頻率濃度范圍實(shí)例金合歡27%TuberculinOldTest?(Lederle)7%單硬酯酸鋁12%SolganalInj.?(Schering)2%羧甲基纖維素40.50~0.55%Bicillin?(Wyeth-Ayerst)0.55%羧甲基纖維素鈉190.15~3.0%NutropinDepot?(Genentech)3%聚氧乙烯蓖麻油ELa350~65%W/VSandlmmune?(Sandoz)65%w/v去氧膽酸鈉10.4%W/VFungizone?(BristolMyers)0.41%w/v蛋黃卵磷脂31.2%Intralipid?(Clintec)1.2%水解明膠116%W/VCortone?(Merck)16%w/v卵磷脂80.4~1.2%W/VDiprivan?(Zeneca)1.2%w/v普朗尼克F-681-Fluosol?(AlphaTherapeutics)聚氧乙烯脂肪酸27~12%W/VAquaMephyton?(Merck)7%w/v吐溫80480.004~100%AquasolAparenteral?(Astra)12%吐溫2090.01~0.4%Taxoterer?(Aventis)100%PEG40蓖麻油b111.5VOL%Calcijex?w(Abbott)0.4%w/vPEG60蓖麻油c120%W/VMonistat?w(Janssen)11.5vol%聚乙烯吡咯烷酮(pvp)70.5~0.6%W/VPrograf?(Fujisawa)20%w/v十二烷基硫酸鈉10.018%W/VBicillin?(Wyeth-Ayerst)0.6%w/v山梨醇325~50%Proleukin?(Cetus)0.018%w/v54醫(yī)學(xué)資源賦形劑的種類：螯合劑賦形劑使用頻率濃度范圍實(shí)例乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽(EDTA)a90.01~0.1%Wydase?(Wyeth-Ayerst)0.1%w/v乙二胺四乙酸鈉二鈉鹽(EDTA)380.01~0.11%Calcijex?(Abbott)0.11%w/v己二胺四乙酸(CDTA)10.20%Folvite?(Lederle)0.20%二乙三胺乙酸(DTPA)b10.04%Magnevist?(Berlex)0.04%55醫(yī)學(xué)資源賦形劑的種類：抗氧劑賦形劑使用頻率濃度范圍實(shí)例丙酮合亞硫酸氫鈉40.2~0.4%w/vNovocaine?(Sanofi-Winthrop)0.4%w/抗壞血酸(鈉/酸)80.1~4.8%w/vVibramycin?(Pfizer)4.8%w/v亞硫酸氫鈉310.02~0.66%w/vAmikin?(BristolMyers)0.66%w/v丁基羥基茴香醚(BHA)30.00028~0.03%w/vAquasolA?(Astra)0.03%w/v丁基羥基甲苯(BHT)30.00116~0.03%w/vAquasolA?(Astra)0.03%w/v半胱氨酸/(鹽酸半胱氨酸)30.07~1.3%w/vActhrel?(Ferring)1.3%w/v連二亞硫酸鈉(亞硫酸鈉)10.10%Numorphan?(EndoLab)0.10%2,5-二羥基苯甲酸10.02%w/vOctreoScan?(Mallinckrodt)0.02%w/v2,5-二羥基苯甲酸氨基乙醇12%M.V.I.12?(Astra)2%谷氨酸鈉20.1%w/vVarivax?(Merck)0.1%w/v甲醛次硫酸氫鈉90.02~0.5%w/vTerramycinsolution(Pfizer)0.5%w/v偏亞硫酸氫鉀10.10%Vasoxyl?(Glaxo-Wellcome)0.10%偏亞硫酸氫鈉320.02-1%w/vIntropin?(DuPont)1%w/v硫甘油60.1-1%Terramycinsolution(Pfizer)1%沒(méi)食子酸丙酯20.02%Navane?(Pfizer)0.02%硫化鈉70.05-0.2%w/vEnlon?(Ohmeda)0.2%w/vα-生育酚10.005%w/vAmBisome?(Fujisawa)0.005%巰基乙醇酸鈉10.66%w/vSus-Phrine?(Forest)0.66%w/v56醫(yī)學(xué)資源賦形劑的種類：防腐劑賦形劑使用頻率濃度范圍實(shí)例氯化芐胺10.02%w/vCelestoneSoluspan?(Schering)0.02%w/v苯索氯銨40.01%Benadryl?(Parke-Davis)0.01%w/v苯甲醇850.75~10%Progesterone(UnitedRes)10%氯甲酚180.25~0.5%Codinephosphate(Wyeth-Ayerst)0.5%m-甲酚50.1~0.35%Humalog?(Lilly)0.35%十四烷基γ甲基吡啶鹽酸鹽20.0195~0.169%w/vDepo-Provera?(Pharmacia-Upjohn)0.169%w/v甲基對(duì)羥基苯甲酸酯520.05~0.18%Inapsine?(Janssen)0.18%w/v丙基對(duì)羥基苯甲酸酯440.01~0.1%Xylocaine

w/Epinephrine(Astra)0.1%w/v苯酚500.2~0.5%Calcimar?(Rhone-Poulanc)0.5%w/v2-苯氧基乙醇40.50%Havrix?(SmithKlineBeecham)0.50%w/v硝酸苯汞30.001%Antivenin?(Wyeth-Ayerst)0.001%噻汞撤480.003~0.012%Atgam?(Pharmacia-Upjohn)0.01%57醫(yī)學(xué)資源防腐劑和抗菌劑允許的最大允許量

賦形劑美國(guó)藥典(USP)最大限度汞化合物0.01%陰離子表面活性劑0.01%氯代丁醇0.50%甲酚0.50%苯酚0.50%二氧化硫或等量硫化物，亞硫酸氫鹽，或偏亞硫酸氫鉀或鈉0.20%58醫(yī)學(xué)資源賦形劑的種類：緩沖劑賦形劑pH值范圍實(shí)例醋酸鹽-Syntocinon?(Novartis)醋酸鈉3.7~4.3Syntocinon?(Novartis)醋酸3.7~4.3Brevibloc?(Ohmeda)冰酯酸3.5~5.5BumexInjection?(Roche)氨6.8~7.8Innovar?(Astra)硫酸銨-Triostat?(JonesMedical)氫氧化銨-Retavase?(Boehringer)精氨酸7.0~7.4Pepcid?(Merck)天冬氨酸5.7~6.4Nimbex?(GlaxoWellcome)苯磺酸3.25~3.65Valium?(Roche)苯甲酸/苯甲酸鈉6.2~6.9Cenolate?(Abbott)碳酸鹽5.5~11.0Comvax?(Merck)硼酸/硼酸鈉Hyperab?(Bayer)碳酸鹽，碳酸鈉5.0~11.0DTIC-Dome?(Bayer)59醫(yī)學(xué)資源檸檬酸鹽Amikin?(BristolMyers)檸檬酸3.0~5.5Cerezyme?(Genzyme)檸檬酸鈉3.5~6.5Cerezyme?(Genzyme)檸檬酸二鈉-BactimIV?(Roche)檸檬酸三鈉-QuinidineGluconate(Lilly)二乙醇胺9.5~10.5Hep-BGammagee?(Merck)葡萄糖酸δ內(nèi)酯5.5~7.0Doxil?(Sequus)氨基乙酸/氨基乙酸HCL6.4~7.2Amicar?(Immunex)組氨酸/組氨酸HCL6.5Scopolamine(UDL)鹽酸6.0~7.6Innovar?(Janssen)氫溴酸3.5~6.5Eminase?(Roberts)乳酸鈉/乳酸2.7~5.7Librium?(Roche)賴氨酸(L)-Magnevist?(Berlex)馬來(lái)酸3.0~5.0DHE-45?(Novartis)60醫(yī)學(xué)資源甲葡胺(麥格魯明)6.5~8.0Terramycin(Pfizer)甲磺酸3.2~4.0Saizen?(SeronoLabs)單乙醇胺8.0~9.0Zantac?(Glaxo-Wellcome)磷酸鹽Pregnyl?(Organon)磷酸6.5~8.5Zantac?(Glaxo-Wellcome)磷酸二氫鉀6.7~7.3Synthroid?(Knoll)磷酸二氫鈉a6.0~8.0Optiray?(Mallinckrodt)磷酸氫鈉b6.7~7.8AmBisome?(Fujisawa)磷酸鈉-Nebcin?(Lilly)氫氧化鈉寬范圍Methergine?(Novartis)丁二酸鈉/二鈉5.0~6.0Optiray?(Mallinckrodt)硫酸3.0~6.5Syntocinon?(Novartis)酒石酸/鈉2.7~6.2Syntocinon?(Novartis)氨丁三醇6.0~7.5Brevibloc?(Ohmeda)61醫(yī)學(xué)資源賦形劑的種類：凍干成形劑，保護(hù)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑賦形劑實(shí)例丙氨酸ThrombateIII?(Bayer)白蛋白Bioclate?(Arco)白蛋白(人)Botox?(Allergan)氨基酸Havrix?(SmithKlineBeecham)精氨酸(L)Activase?(Genentech)天冬酰胺TiceBCG?(Organon)天冬氨酸(L)Pepcid?(Merck)氯化鈣Phenergan?(Wyeth-Ayerst)-環(huán)糊精Edex?(Schwartz)-環(huán)糊精Cardiotec?(Squibb)葡聚糖-40Etopophos?(BristolMyers)右旋糖Betaseron?(Berlex)明膠(交聯(lián))Kabikinase?(Pharmacia-Upjohn)明膠(水解)Acthar?(Rhone-PoulancRorer)乳酸-乙醇酸共聚物L(fēng)upronDepot?(TAP)62醫(yī)學(xué)資源葡萄糖Iveegam?(Immuno-US)甘油TiceBCG?(Organon)甘氨酸Atgam?(Pharmacia-Upjohn)組氨酸AntihemophilicFactor，human(Am.RedCross)咪唑Helixate?(Armour)肌醇OctreoScan?(Mallinckrodt)乳糖Caverject?(Pharmacia-Upjohn)氯化鎂TerramycinSolution(Pfizer)硫酸鎂TiceBCG?(Organon)麥芽糖GamimuneN?(Bayer)甘露醇Elspar?(Merck)PEG3350Bioclate?(Arco)聚乳酸LupronDepot?(TAP)吐溫-80Helixate?(Armour)氯化鉀Varivax?(Merck)PVPAlkeran?(Glaxo-Wellcome)氯化鈉WinRhoSD?(Univax)膽甾醇硫酸鈉Amphotec?(Sequus)琥珀酸鈉Actimmune?(Genentech)硫酸鈉Depo-Provera?(Pharmacia-Upjohn)山梨糖Panhematin?(Abbott)蔗糖Prolastin?(Bayer)海藻糖(α,β)Herceptin?(Genentech)63醫(yī)學(xué)資源賦形劑的種類：特別附加劑葡萄糖酸鈣注射液(美國(guó)試劑)是10%w/v飽和溶液。0.46%w/v蔗糖鈣鹽四水化合物用于防止在溫度波動(dòng)時(shí)結(jié)晶。CiproIV?(環(huán)丙沙星，Bayer)乳酸作為抗生素的增溶劑。PermarinInjection?(共軛雌激素，Wyeth-AyerstLabs)含有西甲硅油以避免凍干制劑在復(fù)溶時(shí)形成泡沫。醋酸地塞米松(DalaloneDP，F(xiàn)orest，Decadron-LA，Merck)及地塞米松磷酸鈉(Merck)以懸浮劑或溶液使用。處方中肌酸或肌酸酐作為添加劑。AdriamycinRDF?(鹽酸阿霉素，Pharmacia-Upjohn)含甲基對(duì)羥基苯甲酸酯，0.2mg/ml用于增加溶出[43]。ErgotrateMaleate(麥角新堿馬來(lái)酸鹽，Lilly)含0.1%乙基乳酸鹽作為增溶劑。EstradurinInjection?(聚雌二醇磷酸鹽，Wyeth-AyerstLabs)用煙酰胺(12.5mg/ml)作為增溶劑。Hydeltrasol?也含煙酰胺。水溶助長(zhǎng)劑以增加水的溶解度試用于幾個(gè)化合物中，包括蛋白質(zhì)[44,45]。鋁，以氫氧化鋁、鋁磷酸鹽或硫酸鋁鉀的形式，用于各種各樣的疫苗處方中以增加產(chǎn)生免疫的反應(yīng)。LupronDepotInjection?是供肌肉注射的明膠和PLGA凍干的微球。LupronDepot為PLGA微球。γ-環(huán)糊精作為穩(wěn)定劑在Cardiotec?以50mg/ml的濃度使用。64醫(yī)學(xué)資源Alprostadil(Ede?，Schwartz)是凍干前列腺素E1產(chǎn)品用α-環(huán)糊精包合。該復(fù)合物比原藥物有更好的穩(wěn)定性和水中溶解性。伊曲康唑(Sporanox?，Janssen)用羥丙基β-環(huán)糊精包合后增溶。辛酸鈉具有抗真菌作用，但也用于改善白蛋白溶液對(duì)熱的穩(wěn)定性。白蛋白溶液可以在辛酸鈉存在下加熱至60℃進(jìn)行10小時(shí)巴氏法滅菌。乙酰基色氨酸鈉也可用于白蛋白處方中。甲葡胺(N-methylglucamine甲基葡糖胺)可形成原位鹽使用。例如，泛影酸，X-射線造影劑，熱壓滅菌時(shí)作為加入甲葡胺鹽比鈉鹽更加穩(wěn)定[46]。甲葡胺也被添加入Magnevist?中作為磁共振顯影劑。Tri-n-butyl磷酸鹽作為賦形劑用于人的免疫球蛋白溶液中(Venoglobulin?)。它在處方中確切的作用尚未知，可能是作為一種凈化劑。血管假性血友病因子被用于穩(wěn)定重組抗血友病因子(Bioclate?)。麥芽糖作為等滲調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑應(yīng)用在免疫球蛋白處方中(Gamimune?)。(6-氨基己酸)阿尼普酶中用作穩(wěn)定劑(Eminase?注射劑)。鋅和魚精朊添加入胰島素來(lái)形成復(fù)合體以控制作用的持續(xù)時(shí)間。65醫(yī)學(xué)資源特別賦形劑

賦形劑實(shí)例乙酰色氨酸HumanAlbumin(AmericanRedCross)氫氧化鋁RecombivaxHB?(Merck)磷酸鋁TetanusToxoidAdsorbed(Wyeth-Ayerst)硫酸鋁鉀TDAdsorbedAdult(PasteurMerieux)6-氨基乙酸Eminase?(Roberts)D-蔗糖鈣CalciumGluconate(AmericanRegent)辛酸鈉HumanAlbumin(AmericanRedCross)8-氯茶堿Dimenhydrinate?(Steris)肌氨酸DalaloneDP?(Forest)肌氨酸酐Decadron?(Merck)膽固醇Doxil?(Sequus)膽甾烯基硫酸鈉Amphotec?(Sequus)-環(huán)糊精Edex?(Schwartz)γ-環(huán)糊精Cardiotec?(Squibb)羥丙基-β-環(huán)糊精Sporanox?(Janssen)二硬脂基磷酯酰膽堿DaunoXome?(Nexstar)二硬脂基磷酯酰甘油MiKasome?(NeXstar)66醫(yī)學(xué)資源L-α-二肉豆蔻酰卵磷脂(DOPC)Abelcet?(TheLiposomeCo.)L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DPPG)Abelcet?(TheLiposomeCo.)二硬脂基磷膽乙醇胺(MPEG)DepoCyt?(Chiron)泛影酸DepoCyt?(Chiron)乳酸乙酯Doxil?(Sequus)亞乙基二酰胺Conray?(Mallinckrodt)L-谷氨酸鈉Ergotratcmaleate(Lilly)氫化大豆磷脂Aminophylline(Abbott)檸檬酸胺鐵Kabikinase?(Pharmacia-Upjohn)乳酸Doxil?(Sequus)D,L-乳酸羥基乙酸-共聚物TiceBCG?(Organon)甲葡胺CiproIV?(Bayer)煙酰胺Zoladex?(Zeneca)甲基對(duì)羥基苯甲酸Magnevist?(Berlex)魚精蛋白Estradurin?(Wyeth-Ayerst)西甲硅油AdriamycinRDF?(Pharmacia-Upjohn)糖精鈉InsulatardNPH?(NovoNordisk)三油精甘油脂PremarinInjection?(Wyeth-Ayerst)血管假性血友病因子CompazineInjection?(SmithKlineBeecham)鋅Venoglobulin?(AlphaTherapeutic)醋酸鋅DepoCyt?(Chiron)碳酸鋅Bioclate?(Arco)氧化鋅LenteInsulin?(NovoNordisk)67醫(yī)學(xué)資源賦形劑的管理情況國(guó)際藥用賦形劑委員會(huì)(IPEC)基于可用的安全試驗(yàn)資料，將賦形劑分為4類新的化學(xué)賦形劑：要求一個(gè)完整的安全試驗(yàn)評(píng)估計(jì)劃。對(duì)一個(gè)新的化學(xué)賦形劑而言安全性研究估計(jì)成本大約需3500萬(wàn)美元以及至少4~5年的時(shí)間。歐盟(EU)75/318/EEC指出新的化學(xué)賦形劑將與新活性成分要求相同。在美國(guó)，新的賦形劑要求其藥品主文件(DMF)提交至FDA。同樣地，在歐洲，也要建立檔案。DMF和檔案均包含了相應(yīng)的安全信息。歐洲IPEC已發(fā)布一個(gè)草稿指南(賦形劑主文件編制指南)，指導(dǎo)賦形劑的研生產(chǎn)商怎樣構(gòu)建一個(gè)檔案，用于支持行銷授權(quán)申請(qǐng)(MAA)并且維持?jǐn)?shù)據(jù)的機(jī)密性。已有的化學(xué)賦形劑-首次應(yīng)用于人：已有動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)，用于某些其他申請(qǐng)。尚須另外的安全資料以判斷其在人體上的應(yīng)用。已存在的化學(xué)賦形劑：已經(jīng)被應(yīng)用于人體只是改變了給藥途徑(從口服到注射)，新的劑型，較高用量等等?？赡芤罅砑拥陌踩Y料。已有賦形劑的改良或組合物：不是化學(xué)反應(yīng)僅為物理的相互作用，不需要安全性評(píng)價(jià)。68醫(yī)學(xué)資源賦形劑和供應(yīng)商的選擇標(biāo)準(zhǔn)選擇注射用賦形劑及其供應(yīng)商時(shí)以下幾點(diǎn)可供考慮賦形劑對(duì)整體質(zhì)量、穩(wěn)定性、及藥品的有效性的影響。賦形劑和藥物及包裝系統(tǒng)的相容性。賦形劑和制造過(guò)程的相容性。例如，防腐劑可能被橡膠管或?yàn)V器吸附，醋酸鹽緩沖劑在凍干過(guò)程中的揮發(fā)。可以加入到藥品中賦形劑的量或百分比。表6是各國(guó)藥典允許防腐劑和抗氧劑的最大量。69醫(yī)學(xué)資源給藥途徑。美國(guó)，歐州和英國(guó)藥典中不允許防腐劑用于與腦組織或CSF接觸的注射劑。因而，池內(nèi)，硬膜外，以及硬膜內(nèi)的注射劑應(yīng)無(wú)防腐劑。同樣，靜脈注射(IV)給藥的應(yīng)無(wú)微粒物質(zhì)。如果微粒的大小是可控的，如脂肪乳劑或膠態(tài)白蛋白或兩性酶素B分散劑，還是可以由靜脈途徑注射。注射容量。EP/BP要求所有LVPS和注射容量大于15ml的那些SVPS無(wú)防腐劑。美國(guó)藥典建議對(duì)容量超出5ml的注射劑，要特別注意在制備時(shí)選擇和使用附加劑。該產(chǎn)品是一次或多劑量使用。根據(jù)美國(guó)藥典，一次使用注射劑應(yīng)無(wú)防腐劑。FDA認(rèn)為盡管一次使用的注射劑可以采用滅菌，制造廠不應(yīng)用防腐劑來(lái)防止微生物成長(zhǎng)。但歐洲機(jī)構(gòu)對(duì)該問(wèn)題采取較寬容的態(tài)度。多次使用的注射劑一旦被打開，該產(chǎn)品將被使用的時(shí)間是多久或多長(zhǎng)。賦形劑安全性如何？70醫(yī)學(xué)資源是否該注射用的賦形劑含有很低水平的鉛、鋁、或其它重金屬？賦形劑文件有檔案或DMF？該賦形劑在人體使用過(guò)嗎？是否曾用于注射給藥以及將使用的劑量和濃度？含有該賦形劑的藥品被全世界批準(zhǔn)？賦形劑的成本是多少以及是否容易獲得？賦形劑是否遵從IPECGMP指南？供應(yīng)商是否有ISO9000資格證明?賦形劑供應(yīng)商證明該材料符合USP、BP、EP、JP藥典，和其它藥典？供應(yīng)商由FDA或公司的審計(jì)