摘要藥品生產的供應鏈全球化正在變得越來越復雜，藥品質量和安全性風險相應的也在急劇增加。越來越多的關注和資源都在不斷的集中于確保物料的安全性、真實性和完整性。原料藥作為藥品中的主要活性組分，正在受到越來越嚴格的控制。然而，在原料藥當中，發(fā)酵來源的原料藥因其復雜的發(fā)酵源雜質組成一直是生產企業(yè)質量控制和藥政機構文件審評的難點。歐洲藥品管理局近期發(fā)布的指南《抗生素中相關雜質的質量標準設定》REF_Ref343545859\r\h[1]正式版為這類原料藥的質量控制提供了法規(guī)依據，填補了現(xiàn)行法規(guī)的空白。人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調委員會發(fā)布的指南《Q11原料藥的研發(fā)與生產》REF_Ref347692225\r\h[2]為企業(yè)從質量源于設計角度理解原料藥的研發(fā)、生產和注冊文件編寫提供了指導。深入的研讀這類指南以及現(xiàn)有的藥品主文件將會對今后此類原料藥的文件編寫提供具有實際操作意義的幫助。和合成工藝相比，發(fā)酵工藝更加易變和不受控。因此，工藝中存在發(fā)酵步驟的原料藥其雜質屬性也更加復雜和難以預測。ICHQ3AREF_Ref343545879\r\h[3]、Q3CREF_Ref343545881\r\h[4]、VICHGL10REF_Ref347692930\r\h[5]和GL11REF_Ref347692932\r\h[6]等指南對原料藥中雜質的含量和界定的申報提供了指導，但是這些指南明確指出其不涵蓋發(fā)酵和半合成產品。歐洲藥典通則《2034》REF_Ref347692249\r\h[7]章節(jié)也針對原料藥中雜質的含量和界定的申報提供了類似的依據，但是同樣聲明其不適用于上述類型的產品。本文從近期歐洲藥品管理局發(fā)布的指南《抗生素中相關雜質的質量標準設定》入手，結合近兩年國際主流藥政機構發(fā)布的其他指南以及近期通過官方審評的藥品主文件及其審評意見，從質量源于設計的角度對官方審評特點進行探究,為國內企業(yè)的藥品主文件編寫提供較為科學的、切合實際的指導。關鍵詞：藥物主文件；原料藥；質量源于設計；風險QbD-BasedDMFReviewingAspectsofEUandUSAgenciesforFermentation-DerivedDrugSubstancesThesupplychainofdrugproductiongrowsincreasinglycomplex,andtheriskstodrugqualityandsafetycorrespondinglyproliferate,moreattentionandresourcesarebeingfocusedonsecuringthematerialsandassuringtheirauthenticityandintegrityastheymaketheirwaythroughthesupplychain.Asthemajoractivesubstanceofdrugproduct,APIsaremonitoredmoreandmorestrictly.However,thereisonetypeoffermentation-derivedactivesubstanceswhichhavecompleximpuritiescomponentsandarealwaystheblackspotsforbothqualitycontrollingofmanufacturerandDMFreviewingofagencies.ThefinalGuidelineonSettingSpecificationsforRelatedImpurities,recentlyissuedbyEMAprovidebasisfortheirqualitycontrolandfilledtheguides’bank.ICHreleasedQ11DevelopmentandManufactureofDrugSubstances,whichhelpthemanufacturertounderstandthedevelopment,manufacturingandregulatorysubmissionofAPIfromQbDaspects.ItisnecessarytodeeplyunderstandtheseassociatedguidesandsubmittedDMF/ASMF,whichwouldgiveuspracticalhelptocompiledocumentationinfuture.Comparedtosynthesisprocess,fermentationprocessesaremorevariableandlesscontrollable,sotheimpurityprofileofanactivesubstancewhosemanufacturingprocessinvolvesfermentationmaybemorecomplexandlesspredictable.ICHQ3andtheVICHGL10/GL11guidelinessetthresholdsfortheidentification,reportingandqualificationofrelatedimpuritiesinactivesubstances,however,theseguidelinesclearlyindicatethatfermentationproductsandtheirsemisyntheticderivativesareexcludedfromtheguidescope.ThesimilardefinitionsforexcludedsubstancesaredescribedinthePh.Eur.generalmonograph2034‘SubstancesforPharmaceuticalUse’.Thispaperfocusedontheguidelinesissuedrecentlybymainregulatoryorganizations,basedonthesubmittedDMF/ASMFandassessmentopinionsofagenciestothem.Itattemptstoexplorethereviewcharacteristicsofagencies,furtherprovidescientificandpracticalguidancetodomesticmanufacturerforDMFcompiling.Keywords:DrugMasterFiles,DMF,API,QbD，RiskAssessment目錄TOC\o"1-2"\h\z\u供第成1溝章趴綜述涌[4砍7]股。此雷上報雞通道姻只接釘受與類CP叛相關托的筆eC貢TD柏格式瘡的文謹件申慣報。種EM瓶A打于卷20裝12誘年恰12座月區(qū)17尾日正漏式宣窯布開誦放此登通道結的注顯冊，敵CP魄相關市的人埋用藥間品申脫請者頌均可餡申請醉注冊壩，整樹個注醫(yī)冊過折程大閑概需寨要懷20奸個日顛歷日丹。當20四13再年除1隱月見15展開始柴，此旗電子沙上報麥通道剪正式藏開始固接受湖eC促TD盲格式銳的匯CP鴿相關客文件殖上報網。泉4.容2哥歐洲消官方蘿對炎藥品能主文貝件橫文件辱審評蛙新動常向區(qū)20壽10糞年，算CH戶MP收、獸昨用藥陳品委豬員會支（救Co竿mm賀it或te阻e蜘fo永r爆Me嬌di捧ci習na微l扇Pr傍od步uc篩ts好f排or泰V慢et隔er盞in續(xù)ar成y稻Us莖e竿，簡忌稱C僻VM膨P）昆、人救用藥煌品互腫認和女分散愉評審欺程序蝕協(xié)調筑組（綿Co許-o默rd交in伸at其io辮n覺Gr拌ou芳p豐fo壯r道Mu士tu愛al怖R移ec林og范ni鼓ti幼on控a局nd薯D康ec漏en斬tr蛾al馳is早ed點P渴ro依ce饒du蠶re匪s伸–忘Hu印ma省n答，簡繭稱閉CM喚Dh旗）鏟、初獸用從藥品聯(lián)互認套和分華散評驅審程犧序協(xié)腰調組招（其Co婚-o束rd歪in昆at蛛io賠n覆Gr勝ou港p影fo微r芒Mu乏tu炎al萬R路ec競og翠ni混ti指on子a允nd弄D陣ec補en吸tr捷al階is涉ed局P雄ro徹ce唐du稱re薪s徹–延Ve望te怕ri結na煎ry陰，簡諸稱塵CM璃Dv夏）那、柏EM暫A筒以及氧ED閘QM偉共同糊組建凳了猛AS皇MF倦程序叢工作扯組（嶺Wo像rk啦in貸g處Gr跑ou做p呈on禁A晶SM菜F別Pr碼oc溜ed治ur靠es輩，簡躍稱焦AS周MF帖W從G叨）REF_Ref347736466\r\h固\跌*躲ME末RG昂EF搖OR濕MA勸T魂[4燥8]隨，對咸AS紗MF伍在歐枯盟的緣審核脫流程辯進行勇評估盾和改路進，負20泊11懷年五抗月，攔AS遺MF艷W絕G哄正式央被薯C魯HM收P,賴C醉VM聰P前CM副D-跑h圖&陵v感授權寬對留AS托MF望的審嬸核程國序提腸供合宏理化顯建議茅，促督進和判優(yōu)化扭AS慘MF惰審核礎流程戶圖。浮授權奸書指康出，第同一遞個魚AS檔MF公可能歌由于稅多個扣市場馬授權故申請腹在多偵個歐價盟成郊員國伐進行亞申報稅而被命不同胡的成琴員國診或主安審國康反復岸的審泊閱，曠產生森了重替復的本工作祝，使肉得評萌審資蓋源沒渴有被位有效奧的利頸用，辣同時寺，還址有可扛能使匪相同嘩的數(shù)進據產梳生不床同的炮審評口決定獎。基縫于上夾述實進際情態(tài)況，演以下捕幾點辯將會覽是回WG亮近期殺的主厭要工敲作任基務：驗在現(xiàn)川有的偏法律奸框架黨內考箱慮玩AS協(xié)MF收審評吧程序樸共享敵的可保能性軍；蛙開發(fā)般一個售獨立附于制保劑產煎品市轎場授支權負(領如鵲CP碰,熊MR充P/就DC蒙P)柳之外穗的統(tǒng)玩一的隨AS土MF壽的審伯評程扶序，循準備輸相應役的晉AS候MF尤審核捎程序農的通潛用指屆南文能件；熄開發(fā)仆適用勁于歐剪盟所村有成氧員國泊的慶AS何MF痕編號失系統(tǒng)揉；莖開發(fā)主一個螞覆蓋科所有瑞AS因MF住的集壇中的燦審評級報告紛數(shù)據賺庫；敵對魚CM笨D員H殖&堡V結,戲CH聰MP抓&茫C序VM夠P蓮提供談建議蒼，指沾導他漿們如缸何提獎高和供優(yōu)化刮AS瞧MF顧審核搬程序屬。立在蓄WG榜的建啞議下兄，隨EM柴A蜂于賊20計12獎年室6畝月更襖新了皺《梅AS澡MF咱程序眼指導派》指田南，亭對上張報文眉件中輩的行稈政信槐息提躬供了篩統(tǒng)一拆的表怕格，閘使官瞧方更評加容妙易的揉識別捉相關仇信息沃。搬第逢5減章鐘從役質量超源于焰設計叫看發(fā)轎酵源疾原料蝴藥的武藥品交主掉文件遮審評源藥政倆官方爪的文攏件審駐評工摟作總匙體上者基于角官方椅的法牌律法冶規(guī)、貴操作姐手冊屢和法汽規(guī)指防南開抓展，快如美奇國的巨《食綠品藥輪品化旁妝品案法》梢、《霧處方閣藥付死費法唐案》毀、《蒜美國得聯(lián)邦強法規(guī)可21姥章客（鬼21麥C告FR紹）》筋以及批近期偉發(fā)布疑的《執(zhí)仿制拜藥申謠請者著付費強法案室》為編DM雨F旨審評慘提供劈了法勻律法速規(guī)依街據，資“犬政策成和程達序手貼冊演”婆（淺Ma顏nu猶al洽o在f粗Po扒li逢ci度es棋a廊nd刻P杠ro咬ce柜du塑re宴s島，簡共稱然M罷AP芝P筐）碼5丘01難5.吳4REF_Ref4750\r\h迎\鼠*飄ME慮RG撞EF架OR份MA賄T猴[4斷9]叔為扛FD誰A能審評播人員遲對活耗性物環(huán)質劃/皂中間書體的蔑DM慕F代化學廊審評駝的標復準流碧程，夕審評紫意見門書寫籌要求崗和化泡學審添評的莫模板儲等。歐在歐月盟區(qū)惱域內竿有著襖類似吧的稅DM驚F川審評驕依據拍和指餃導架劃構。罷除上暢述明嘴文規(guī)貌定外澇，新飛的質輕量理揪念、凳審評耀人員甩的專涌業(yè)背肉景、占工作院經歷立以及樸DM嚴F躁文件歪的編挎寫特兆點等展因素召也對諷DM梨F腐的審命評發(fā)蒸揮著繡一定艱的影唇響。頑在這偽當中零，蠶質量蹈源于舍設計癥（Q粘ua化li但ty餅b偷y消De職si伸gn燈,尋簡稱租Qb接D）臂的理摧念隨叮著官陸方對啞其不蜘斷深稿入的納理解懷，正蛋在逐胞漸的巨滲透柳到文笛件審滲評當壟中，潑影響低著審深評結梨果。筋Q投bD縫在穿IC淹H競發(fā)布較的平Q8侵寸指南菌里被腰定義騰為達“團在可述靠的摘科學撿和質協(xié)量風玩險管輛理基異礎之蒜上的煩，預桃先定才義好乓目標青并強臉調對軍產品位與工跳藝的央理解律及工臘藝控死制的吩一個顫系統(tǒng)蜂的研罷發(fā)方辰法容”REF_Ref27740\r\h敘\吊*河ME瓜RG止EF筍OR屯MA昨T濃[5娛0]夾。道Q8搶指出疾，質明量不伏是通恒過檢臭驗注郵入到湖產品商中，千而是回通過外設計避賦予舞的。寄要獲慶得良筒好的巷設計吩，必鄰須增嚇加對愿產品渴的認抄知和鍋對生執(zhí)產的艙全過沫程控吃制。耐實施防Qb性D蹄的理功想狀參態(tài)是換，不責需要末監(jiān)管墊部門機過多暖的監(jiān)爸管，框實行畫藥品巖高效扯靈活貢的生悔產，井持續(xù)齊可靠賽的生盜產出禾高質奴量的漠藥品烘。走本文弱不企志圖對繳Qb驚D扣的使抄用方押式，轉使用貿目的紋做過如多的株論述握，只暢從文禍件審江評的述角度命對爪DM撈F勿文件傻的編車寫思寫路進依行分類析討羅論。棍在誤DM算F汽的上坐報和門藥政叔維護屑的工奧作中逢，筆鴉者遇利到了限各種回官方周的審吩評意呆見，擁尤其貝是近誘年的宮不足悉信，間從中之或多放或少行都能窄看到泰官方奮審評幣人員筍的孝Qb的D剖理念豎式的族思考綿發(fā)問架，筆聞者認俱為有頂必要漠對其雖進行豎深入腎的分葵析探撫討，克發(fā)酵稱源的杏原料右藥因銜其典頓型的慎工藝與特征告、燦雜質基組成褲和質雄量屬皺性，屑相比鹽化學層合成蘭類原御料藥見，難癥以使舍用一下個統(tǒng)咬一的抹標準從對其膠進行草評估誤，辨長期撈以來匙針對呈每個踏產品初都是辰按照模個案雨來分償別對長待。怕Q應bD瑞的出斷現(xiàn)提呀供給愚官方撈和企吹業(yè)一擱種新掙的審樹評思氣路和認質量元闡述全途徑叛。筆肆者認嶼為將學DM政F漿的審抹評、燦Qb它D支以及端發(fā)酵笛產品昂三者辭結合墊考慮衛(wèi)，具嬸有較貞好的跟代表以性和鋪典型辟性?？?.僻1仗從棍質量革源于銹設計沃看欄歐洲暑官方器對發(fā)后酵源躍原料溪藥僵的藥炭品主帶文件群審評盜歐洲伍官方異對A悅SM格F審影評后掘會給皮企業(yè)測提供嗓分開歐的觸公開測部分蓬和保拴密部凡分的渾審評禿報告確(A廚ss之es括s毯Re秩po濃rt禽,贈簡稱炮A釋R)排，其蕩審評理意見耽按照詞CT釘D章鏈節(jié)順痰序列地出樓。肆下面曬是態(tài)歐洲傭官方印針對街某發(fā)箏酵半垂合成汁產品片的A垮SM乖F提部出的略審評私意見陸：鍵關于速含量鉆、有刊關物稅質的蘋返工焦，請沙詳細馳的解床釋結語晶步朽驟的獨再次值重復培如何字改善尤檢測驗結果萬。筍請討梅論工覆藝中堅用到棗的生喇長培奉養(yǎng)基可對發(fā)衡酵工腿藝的跳影響植，并移提供逐培養(yǎng)邁基的稱研發(fā)辮信息湊。另遮外，飼請?zhí)峋壒┨嵴　⒒榧兓?、結億晶步距驟的浙效率襯(如遣提取辰收率馬、純窗化能蛇力、嶼結晶損收率茄)相培關的斑研發(fā)變信息岸。腔請?zhí)崦┕╆P幫于發(fā)速酵后旨的相要關雜唉質如蝶何在虎后續(xù)批工藝捷中移息除的伴討論峽。對玩于相巷關中示間體矛的過超程控購制（擺In漢-p鎖ro伸ce亞ss膛C算on紹tr糕ol訪s丙，簡期稱窄IP姓C）卸應該商包括室相關陳雜質常的控頂制，司或者漿請討硬論為鬧什么忍不需必要考諒慮這纏種控渾制。介鹽酸悶羥胺咸用于絡生產蝦工藝許的后紀面步絨驟，額是一強個潛旬在的殲雜質柳。在府酮存峰在的侵條件拒下，飲鹽酸驗羥胺昏可能吧也會巴生成證肟化炒物，托如和志丙酮赴發(fā)生摧反應亭成肟刪。長秤時間家暴露雙在鹽供酸羥資胺和歡其肟街化衍墻生物奮下會轉對健根康產辟生嚴幕重的莊損傷調，還倘有可漿能產剖生基結因毒鬼性雜撫質。筋質量駱標準孫中應際該包培含羥骨胺和這所有盼潛在臘肟化惱物雜紫質的耍測試羨。如無果有窗足夠鵲的批乎分析氣檢測向結果大，那刷么非儀常規(guī)步的檢核測也姥可以混接受朝。限推度制顧定應分該基糕于風晨險評懶估。半對用衰到的鬼分析需方法耍進行理驗證牧。亭這飯四個右問題聯(lián)來自亂于拐20義12勺年6譜月繞EM混A針吹對M野產品蝶的A阿SM塔F審鐘評意釋見摘，園提到慮的問攏題涉救及到世返工談、工陣藝流控制蜓、雜矮質去徹除以貸及潛波在雜好質的烤評估鞠，現(xiàn)漆對各歡問題滾逐一而分析饅。冊問題古1洋關注毯的是惱返工隊的效耕果，欠IC專H揪Q獎7對師返工寸的定前義為圈：豈返工厚（R況ep標ro針ce蠅ss包in胳g）峽是將寇不符籠合標爆準或飯規(guī)格賤的中賠間體艦或原縱料藥辜返回鳴工藝洪過程嚷，重切復已捉規(guī)定既的生養(yǎng)產工旱藝中若的某坊一結呆晶處醒理步侮驟或逢其他滑恰當杠的物剛料或惕化學今處理礦步驟赴（如治蒸餾翁、過扒濾、栽層析斧、磨丘粉）株。鋪從所定義曠來看己，企拜業(yè)的涼做法席沒有岸問題凳，忌但是扯官方勢要求跌提供檢證據柜證明夠返工救的有火效性頁，要黑回復蓮官方葉的疑礙問，勿筆者離考慮蛛需要隸提供耀兩個醬方面察的信枝息，逼1.愚工抵藝研熔發(fā)中袍結晶蔬步驟蜜的純太化效戀果珍證明憐；2紋.女結晶蛙步驟培的再劣次使樓用是泡否可帝以進川一步譽提高兆主成箱分含嫁量，獸降低分雜質導含量蹤。讓問題椅2蘭和3鑰礎對壟培養(yǎng)棉基、狡提取利、純非化和沒結晶州工藝趕等內沖容提纏出了欺進一啟步的吳信息縫補充慧要求頁，如賞果說遣問題桶1對塔研發(fā)助方面肝的關責注不炸太明府顯的原話，學那么羞問題京2濟、式3為則是惱非常賠明確粗的要灘求提園供勞研發(fā)舟方面匪的信勵息天。梢根據乎筆者棍的經浮驗，盛在以谷前的臂AS熱MF競文件濱審評傳中犬官方夜很少嘆對掘原料逮藥的罰研發(fā)哀方面搞提出刷如此套細致睛、深土入的繞問題聰，翠非常沖罕見精。嶄實際幫情況落證明搏，這暑個不疾再是暢個例下，在弟這鑼之后訊的免其他甘產品蹈的A淚SM考F秘文件鑰上報淡過程榜中，慨我們踢陸續(xù)襪收到趟了肅類似互的審宵評意鳳見。漁問題切4錢是關且于鹽屠酸羥遠胺在降工藝欺中的忠應用休產生慚潛在那雜質言風險設的評芝估問皇題，郵要麗答復母這個感問題領，作毀者認昂為仍滲然需捆要追腔溯到助研發(fā)車過程餃，應裝該至鬧少提街供如予下幾誠個方梨面的雅信息慣；協(xié)1.親內工藝頁研發(fā)計中是曬否考飄慮過接這個令問題顧；2況.澇從工蜘藝技剃術角飛度出畢發(fā)評時估官共方提柿出的脾問題固是否扶可能況存在曠；給3.焰蝴檢測司原料幫藥成沈品中齡鹽酸削羥胺敬和其承肟化葛衍生我物是估否殘訓留及摸其殘歐留水閉平。瓶觀察黑這四乒個問缸題，肅官方努的注圍意力神主要季集中挪在企榜業(yè)對影產品棚生產君工藝較的理添解擠和風牢險評循估兩球個方但面尋。戀2羅01乒2年伏3月畫EM讀A發(fā)扣布的橋《工紡藝驗捎證指含導》喊文件太指出REF_Ref347665371\r\h雀\干*也ME剝RG麗EF偵OR吹MA環(huán)T栽[5塊4]稈，國新版導驗證盼指導宋引入乓了Q拼8，料Q9耕，稍Q1弱0關食于持伍續(xù)工逃藝確仔認的竊理念俱，補遇充或授者代也替?zhèn)鞔私y(tǒng)的拉工藝此驗證秋方式功，少著重啊強調望了鴉在有助效地節(jié)質量碎系統(tǒng)至下親提高案工藝嗚理解矮和風灶險管遭理工鄰具的其應用鏟。上殊述的漫審評音意見揭已經岡充分倍顯示泡出官晨方在借此拖方面決的嘗累試。起5.往2宗從夢質量翼源于扛設計竭看蒸美國擾藥監(jiān)陽局搬對發(fā)銹酵源爺原料捉藥的而藥品滅主文補件門審評陰FD芝A俯是刻Qb衡D餃的身鼠體力攔行者鄭，里20狼13在年忍1惜月開夢始，尖FD零A馬將強躺制仿非制藥黨的申捕請者弦使用沙Qb押D掏方式桶上報抗產品談的研縱發(fā)信淘息，捎否則寧不予流受理扁。欄盡管舒法規(guī)股方面較沒有固對肚DM該F懶的申士報提榴出明桶確的漠類似酷要求仍，腰但是費從近姻期收吹到的饒不足計信里淋，已哥經可擋以看廈出官捉方在愚此領休域的淘嘗試乳。下圍面墾是羨FD馳A祥對一商個發(fā)止酵源誕半合哲成原扯料藥榆的浮DM驢F丸提出猜的審禮評意估見：蠅“剪你們業(yè)上報終了一開個關譽于返忌工程朽序的賢變更篇來允星許微凈生物壺限度拴測試狡失敗單的返齡工。手微生遇物項錫目不貧合格獨返工伴意味個著生愈產環(huán)駛境沒獸有得間到足斬夠有渴效的厚控制津。因勿此，余我們方不同爬意這墨個變默更。薦這次漠變更歌申請調也使辜我們盆注意唯到此礎生產要工藝珠實際昨上沒虹有得平到有頃效的堅控制誠。這媽次變贊更申扣請是水在以泡前上嘗報的幅有關墳含量遇、有存關物豎質、州重金糠屬、手熾灼億殘渣蹈的返錯工基撕礎上膚增加手的，君這次樣變更鋼結果貧就是今將所君有的慎放行扁測試盾項目蟲都被遵列入腐了返船工程長序，附這暗幻示了制生產寒工藝裳不受渡控以熄及對攻工藝亂的理含解不觸足敢。返遙工不凱應該司被用凝于息糾正幣生產序工藝德的失棟敗逃。相升反，鋼生產跳工藝若應該忍被設蓋計來玻最小勾化的單減少帖放行譜檢測罩的失單敗，動并且顏返工待應該穗是罕袍有發(fā)工生的謎事件斥。當前不合鄙格（嗽Ou脆t撫of灶賽Sp階ec委if識ic扇at愿io距n閉，簡莖稱奔OO碧S鬼）演的結薄果出斬現(xiàn)后噴，你款們應繼該進瘡行調逝查來店確定需導致艇這次性失敗壺的根胳源并迫且執(zhí)扯行程坊序上舒的變抗更來連預防智以后繼的失泡敗。鬧”堤IC圍H傾Q8鞠關于技Qb靜D隱的受定義離包含符四個圍方面玩的含盟義，姿即系擇統(tǒng)的缺方法喉、預役設的謙目標史（產償品屬攪性）梯、強墾化工候藝理坦解和刪工藝膠控制先以及叢可靠急的科巷學哥的帝質量豪風險柄管理泥基礎惰。糖上面投的不罵足信俘源于幻生產浙企業(yè)著的一氧次碗DM賀F漢修訂澤(A立me見nd間me岔nt縣)輔，分虛析上歷面的臘問題農，可權知連FD辭A堂有如牧下考竭慮：郊1.棒沉微生題物不至合格贏意味墾著生間產環(huán)啞境不估受控山，生閥產工渣藝不掩受控假；與2.帶鮮將放衰行檢禮測的嶺大部睛分項喜目列故入返喇工程約序暗卵示了烤生產波企業(yè)朽對對喝工藝內的理移解不佩足；倆3.洗呢返工蚊不應肯該被繩用來寧糾正垃工藝拉的失醫(yī)敗，擺暗示肯企業(yè)暑對返清工的夕理解券有誤嚼；棵4.悶針盾對O扶OS尚，企撓業(yè)應磁該進蚊行科鋼學的娃調查領，從翁風險油角度龍對其明影響母進行牌評估聰。叨從字寬面內吐容看叔，內上述欺不足紀信膨由G掛M攤P問王題根引發(fā)于，影即微辯生物士不合蒸格是席生產爺環(huán)境匆不受課控的糞表現(xiàn)代，官儀方無押法接巷受。萄但是逆縱觀柳整個慣問題問描述謝深入知分析距后美，基爺本上圖可以集確定扒官方體的擔新憂實燕際上稠是落抹在了崗企業(yè)槐對自旱己的已生產受工藝攀的理蠟解烤不足茄，從加而增培加造了普的獅更多合不確半定日的風包險概鞋率拆，名這對條官方薦來說盯非常薄嚴重嶺的問爆題。葡Q俱bD舅方法窯認為態(tài)，對書產品尺屬性跳和生楚產工碌藝的斜深入晶理解郊，是調減少倆潛在招的影首響產離品質叮量嫁風險陡的有珍效手判段塔。晝另一匯方面蘇，容對企膽業(yè)來石說，晉對生受產工箱藝的司充分碰理解瘦是廟后續(xù)夢工藝母優(yōu)化毀的基慈礎，碑是產覆品生顫命周較期省不斷役改進反的基贈石件，因群此，哥不管紋是對竹官方旅還是粉企業(yè)娃自身忘，揮對厚生產聰工藝題的理添解擺至關想重要坦。希中請國藥銀企研是發(fā)方鈔面的終投入芬不足飽是比幻較普盡遍的田現(xiàn)象慌，勿最直魔接的盞表現(xiàn)交就是值重復吹現(xiàn)象鼻嚴重拴，對堂工藝蘆的理握解程獲度不法夠深鋸入。亞國家態(tài)工信應部發(fā)稻布的雙《醫(yī)滅藥工港業(yè)閱“臨十二濕五扭”套發(fā)展沸規(guī)劃渣》REF_Ref347652364\r\h比\之*念ME衫RG花EF鎮(zhèn)OR似MA撿T智[5芳2]暮中指鑄出，膊我國梅醫(yī)藥躺工業(yè)章在快貸速發(fā)熄展的末同時煤，仍返然存但在一油些突挖出矛秧盾和納問題喊，走如損技術依創(chuàng)新泊能力濁弱，訂企業(yè)攤研發(fā)劃投入袖低，熟高龜素質亮人才豎不足辜等變。峰在《探醫(yī)藥油行業(yè)通“貪十一胳五幕”斤發(fā)展運指導貍意見揚》REF_Ref347652416\r\h殘\黃*肌ME描RG叔EF著OR渠MA艱T趟[5懂3]憐中，模研發(fā)擁一詞雖出現(xiàn)玩了3拉0次禽，而落在《啄“栽十二宅五嶺”踏發(fā)展練規(guī)劃禾》中景則出際現(xiàn)了火多達芹37價次，竊可暫見國勢家對攜其重染視的創(chuàng)程度耐絲毫缸沒有液松懈膨。節(jié)另外塞一個嬌官方琴強調懷的重胃點是碼返工針不應享該作嘗為常謠規(guī)的涉糾正飯工藝診失敗慈的手今段。聰官方圾的擔炎憂不瓶無道距理，王盡管倦企業(yè)良在不含足信太的回循復中莫匯總閉了生堡產周樣期內碌所有私批次扒的放給行狀努態(tài)、乓所有意發(fā)生跨的O豆OS攜案例并記錄陪從而梅證明皺企業(yè)年的生犁產工女藝運悟行狀諸態(tài)良罪好，遇返工蛋時間合非常峰罕見貍的發(fā)撫生，鏟但是害官方似的提銅問仍防然對毒企業(yè)世敲響舟了警界鐘，鋪從風糠險角青度應怒用科唯學的闊手段需進行份評估策是驢質量涉管理港中不口可或魄缺的諷方式洗。敏從不瘋足信滋中我級們我仿了解翅到F誘DA隊的審愉評人拔員映有著努生產常技術昌方面晌的工爬作背蕉景，攝經此遍人姥審評疲提出用的各礙種問努題很漁多側鎖重于復GM拴P方焦面，濃例如羞要求而提供惹工藝粒中用郊到的律所有超物料哥的供饑應商奧分析耕單(毀Ce摘rt饒if廊ic眾at橫e敏of望A律na族ly奔si兩s,魄簡居稱C孕OA云)唉，紫供應身商的泡審計出和復趣審等寇，從焰而應違證了趴前文海提到布的審或評人辭員的探專業(yè)孫背景帥、工響作經書歷對扶審評遙結果嘉的影津響。施問答逗式審建評（仗Qu控es裹ti離on武-B滴as稠ed默R著ev捎ie辣w靜，簡擱稱云Qb長R懶）是魯目前移FD普A他正在向推進博的一豐種用驚于替繼換傳奧統(tǒng)的僑仿制饅藥C閣MC莫審評物的新代的審霸評方尺式，牌其纏落腳斑點為男關鍵辜的藥譯品質得量屬奉性，輔它獵將C無MC嘴審評象轉化窮為現(xiàn)昂代的撒、科絹學的燙和基秤于風速險的蟻藥品障質量斃評估梳，傻是印FD醫(yī)A錢提高沉文件城審評改效率蹤和促鋸進皇Qb抹D廢實施魄的重鬼要組供成部趙分。堵從2畜00難7年債開始挖，頑FD慕A租就鼓恒勵A等ND豐A申談請人乏使用鍵Qb綁R式而的忍QO萍S悼文件年上報粘相關炒內容蹤。質FD壟A豎文件宣顯示部，福OG數(shù)D隆正在票起草坡DM悅F省的Q牛bR仆指南灘文件脅，計癥劃于吵20邀13個年發(fā)足布實焦施?？疽驗楣闷溥€屈在起早草階護段，啟本文接沒有婦對其爽進行立深入豈分析捷。敞5.霧3棋從屆質量打源于皆設計胳看吸歐洲敲藥品累質量免理事補會靜對原榨料藥限藥品隸主文犯件的沈審評霧歐洲蓄藥品葵質量貫理事嗎會將（哥ED先QM聲）準勇確來盟說更開多的籠是一造個質絡量標僚準和音參比缺物質紛的制樸定機居構，怒而不貼是藥壇品的明審評柿部門般，他村只接培受覽刊登辣在歐賽洲藥上典上鉗的采活性彎物質剝的歐艇洲藥利典適膝用性輝證書售（切CE竭P秒）的趴申請詳。培ED禿QM坊的檢CE疲P件申請場程序爐獨立別于貨EU繭國家秀的爐AS罵MF徑評估盟程序私，對選于刊知登在修歐洲達藥典訴上的集原料嶼藥產折品，串申請削CE告P蠻證書銹可以禁簡化宰EU稱國家榆的寫AS積MF驕審評脖程序降甚至雞豁免待，因淹此整理體上茄看要街比繁氣瑣的律EU幫單個分國家說的富AS喇MF遷上報仙有優(yōu)灶勢。肆ED孫QM浙每隔槽兩年征都會下發(fā)布辯CE撥P年申請奪文件群在初冊次評障估中毛出現(xiàn)匠的十侵大缺獻陷，蜘這些搖列出婆的缺議陷具套有較粱好的密代表晝性，津基本狗上體初現(xiàn)了譽官方白對川AS般MF接文件般的審參批方蜻向的駁引導記。羞筆者澆對圍ED的QM正公布繳的騰20煮05霉年至添今為尿止的粉十大浴缺陷請進行詞了統(tǒng)貴計分挪析，棄按照式缺陷稼問題以的主專題分濟成若卻干項眼目，拋具體扛數(shù)據遇見。您表SEQ栗表償\狐*廚AR銹AB男IC偏能9保E妥DQ顯M叮發(fā)布死的坊CE宗P肯申請大初次獸評估絕中出流現(xiàn)的劇十大雅缺陷禽統(tǒng)計納接*不足項名排題問份年布發(fā)*不足項名排題問份年布發(fā)請部邀菌策濾躍椅費根慎方已守續(xù)助氣坐晃麻服翠黨會瘡環(huán)枝肯貪說炸碼體渴監(jiān)秀翁籮道朗刃案鬼帆柴盟攔鵝殲見趨題弊醉纖爪役挪閣停拘退壩戰(zhàn)念土孝隨助堪僑頸鎖昂冊聲雨去鹽木損純爬所神硬治質盆凈載劃葵姥摔妙邪咱拜賢備漏穿恭結銹豐強同任輛悼踩甘醋涉差灣頃始緣戚浮束戴挪妙茶頭濱嗽姨耽扮耍搭沒蹈喝寸突伏災哥感壺塌隨撓皇池機攝寄串慢移撿忠冤電廊布吊筑做瓣旱像廁避少丑攜斃除良稍忠釀倉每朱臂職揭逝瓜潮乏捆沾相遙漏城譯改發(fā)眼茫訂斤尖滾避庸初您綢華料掛蒼撐客量攪援誕柳田堪日挽印眾旅沸鬧潔維剪劫蔥坦峽痕頓蛙腥積摸貿引黑熱合價彼拔府糧譯爺尖顏爹收預貧探顛足舞掌睡退抽第集羅框保干襲愿求餓豪授弦學魔粘姨臺考銳軟縫蠻畜第網黨何獻錢峰原搜威員帥竭策奧征炮荒消覆慘近探*再為績ED即QM含發(fā)布關十大踢缺陷汪的年粗份，啦不一蘭定是眠十大伐缺陷肥的內青容的換所在漫年份鄙；著**行20徐08植年發(fā)橡布的戲缺陷匯只有要前五注項被謝列為常最大燙缺陷披，后咱面五辦項不球作為斗最大趨缺陷跨對待矩；僻**蠢*鉤問題照排名屠按照寄ED晶QM謀發(fā)布級的公游開文慢檔整舊理，趣有些理年份毫的缺針陷問楊題排鴿名出政現(xiàn)殊并行娛和缺骨少現(xiàn)村象謊，如妄20冷12診年有何兩個數(shù)排名侵第2以的缺渣陷將，但何是缺焦少排醋名第銀3的蒼缺陷晨，浸為與乏官方增保持荒一致選，本宮文仍激然采毫用相憑同的岡編號臭，未禿作修篇改。閥分析冠上表厘的統(tǒng)貞計數(shù)譯據可聲知，解ED掛QM驢發(fā)布軌的投文件欄缺陷攀問題磨主要抄集中蕩在條成品熟質量但控制廚和蛛生產茫工藝舊控制欺兩個彩方面密，有濱如下搞幾點遞特征販：車1.志起始烏物料杏始終沒是將文件匆審評物關注倍的重疊點部渣分，獎包括暑起始陡物料狼的表椒征、統(tǒng)雜質扔屬性旅、質熊量標扎準、早分析健方法餡甚至私合成桶工藝胡（辰問題承1漁到小6扛）宵。辦20兼06粘年有任四個奧問題渾涉及位到起敲始物急料，傳其中胸有三勉個并德列第括一五；親20秋08膀至洗20紐12株年的標三次繡發(fā)布僵的擾排名文里各猾有葡三歷個，鑼但是葬各只津有一礦個問品題排否在前熱三以年內，狀呈現(xiàn)種雙雙暈下降踏的趨首勢，品說明番官方格的導凳向納起到施了明極顯的役作用妨；杠2杯.折20矛10嬸年和宰20跪12魄年合，官遵方發(fā)蓬布的煌重大鉛缺陷處里出掉現(xiàn)了槍關鍵狼物料劣的廣相關辦問題駕（辟問題董7，再8腐）孕，陪包括籃質量奧標準數(shù)以及必其攜置帶的鈴雜質滔/憶副產智物在倉原料辨藥成斬品中梨的殘爬留問覺題，帶說明豐官方脆已經皮將盲關注理點由云起始泡物料滴擴大至到影認響工掃藝的外所有汽關鍵吐物料近，句實際訓上是迫提高利了點技術俱要求繁。鉤關么鍵物山料的董缺陷啄排在淡第1鹽,悶2位世，暗關示官前方對設其非蠟常重廟視；勿3.島試搶劑、繡催化望劑、攔溶劑育在成李品中河的殘倉留評蜓估欠在缺突陷列龍表的汁四次怕年度涌公布蹦里都顏有出槐現(xiàn)看（箭問題隆1令0，感11期，1罪2）霧，跑且桃排名幟呈貌下降攀的趨撐勢，票說明青企業(yè)腿在官休方的鏈引導殿下在飯申報遠文件逃里注堤意到姨了這稼方面勇的不牌足徐，進領行了岸可以做被官垃方接斥受的高研究梁和評配估；尼另外渡，缺客陷列杠表里娘顯示挺出，摘官牌方關味注的及殘留包評估腹問題臉已經邁由原叉輔料唯在成牢品中踢的直耳接殘唯留轉轉移到約原輔輛料中坦攜帶出的毒冠性溶呈劑在保成品產中的悶殘留萬評估分，進配一步仍提高互了冰評估將要求收；斬4骨.錫基因疾毒性起相關斑的缺喂陷在境匯總哪的四跳次清忙單中見均有姨出現(xiàn)臨（問泰題1亦3）責，且芝一直縮排在炎比較徒靠前技的位蝦置，俗說明等官方滴對其潑的關悠注從客來沒久有放樹松印，需棋要企熄業(yè)禍在管這方散面進旺行深府入的冬研究基；欠5.責分狀析方廚法相臂關的旁問題骨在四槐次年鞭度清倘單中名時有物出現(xiàn)益（問榨題1膠4，送1株5，疊1混6）爸，弟說明巖仍然緊有部氣分企妥業(yè)丟在這燦方面孤做得幻不夠粘到位慶，舞沒有腫科學穗的理彎解藥楚典手專論畫的描霉述績內容死；命6.舉問體題1稀8,霸1愧9,循2挖0,暗2墾1,坊2股3草等缺呼陷問嶼題邁涉及繭到標只準品堪的標牙定、縮包材頌質量館標準蛛以及碰其他板信息哲在文正件中水的體鬧現(xiàn)，光在四漢次年揮度匯煤總中餓排名走均比黑較靠驢后，閑一方續(xù)面說咽明企伙業(yè)在涼這幾滴個方如面的滲文件綁編寫驚技巧飛需要事提高監(jiān)，杜另一獄方面敢，今這些己信息禍的提幻供是掃保證忘上報眠文件張完整犧性的獎組成鐘部分肅，企灰業(yè)仍勺然需出要對會其重罵視。抬從上波面的幸數(shù)據暮匯總夠和分音析討狠論看皮，跳ED柏QM顏的關慕注點隨主要瞎集中游在質勢量標露準、桐分析述方法訂、雜潛質殘貞留等鞋方面于，醉其出干發(fā)點某是質蛾量標掃準、型分析幣手段沃以及割參比目物質寫，溜這和仇其璃主要錯的帆職能悠相匹嫩配掙。封ED經QM昨指出REF_Ref347584377\r\h悠\胖*安ME豬RG稿EF泳OR勤MA哭T喊[5奏1]驢，乖一個猾藥品缺的質展量蘇主要認受起頂始物煎料的鄭特性魚和生趴產工面藝兩支個方方面的稿影響攀，陣按照悟Qb搭D熱的你方式刮思考葛，特過程寺控制訊和測充試的嬸數(shù)據滴可以職提供克充分賀的理鹽由來僚支持印放行齡測試歇，并妻且可依以更蛇好的無保證雪成品賠符合財既定抬的標脂準而即不需撇要再售次進軟行重祝復的湖放行尚取樣小檢測步，在砍線分檢析技哪術（飛Pr鉗oc堪es奇s慮An紀al旅yt鋪ic乎al攔T德ec捷hn礦ol淋og怎ie扛s檔,侵簡稱濕PA啞T）叢、實夾時放符行檢撐測漢或者洋更高痰級的暖分析呢技術讀可以財用于以獲得險數(shù)據扮基礎代來支碗持闊批賊放行歡。脊但是臉，要居實現(xiàn)趁這種己控制勤方式猴，生簽產企挎業(yè)需晚要進笨行大懇量的種前期美投入吵，虛并且訓并不映是所轎有的槽放行蜓測試裕項目佳都可蒼以被蒸代替刺豁免番，盆鑒別芳、水羊分、收含量灣和均告勻度爆被認昂為是銜可晶以呀代替許的室項目訂。松目前章的藥曠典內配容和送框架轎已經鍵可以辦實施拼Qb條D擊等新朗的理蒙念，防但是爆仍然薦需要孝進一門步開麥發(fā)其放他的錯指南護，如沖應用橡Qb阻D陽的方失式設淚定放純行標吸準。罷第閣6牧章鹽結論綿與做討論援1.縫較發(fā)酵綿源原挨料藥掃和合餅成類織原料哀藥故在生搬產衰、監(jiān)農管打和切DM富F赤文件亭編寫輸方面糟有其筆相似廈的方濁面，棄如亂GM室P蠢的合駐規(guī)性甲，僅DM委F盤文件怎編寫槽的內頸容完哪整性指以及在格式撒等轎。稼同時椒，發(fā)嗚酵源惰原料夜藥也慶表現(xiàn)歐了其鈴特殊與的一細面，唯如緞物料邁的使捏用、潮工藝濁的備易變仁和不糧受控差，償雜質趴屬性貢更加趁的究復雜嗚和難等以預恒測陷以及手雜質猶評估僚在圖DM久F絡中的橋編寫拐等鍛，頂本文豈從打工藝袋角度璃和質訴量控稍制角案度對嘴發(fā)酵陳源原卸料藥紹的特施性進做行了辦分析紋。甩2.醉歐校美藥順政機音構都咸在積炸極的鴉嘗試添和授推進雖以恩Qb甚D處為輔首的番新的伙理念訂和奮監(jiān)管意手段基，碌對局發(fā)酵鵝原料蒙藥的禽監(jiān)管亭盡管羊還沒擇有發(fā)踢布誓更多制的欣非常材有針狹對性蝕的豬法規(guī)棚和指五導文作件，況但是坦有跡袍象表敞明屈，官叮方躲在愉實際殘的工歇作中罵不斷婚學習權，將雖新的械理念峰和手輕段用責于當忘前申誘報的偏DM鍋F惑的審注評中界，并譽試圖授引導杰企業(yè)漆對其會積極桶應對羞。筒發(fā)酵冒源原佩料藥受的審顯評超由于場其復劣雜的季雜質否組成燥和活孕性圖成份昏評價腸方式幻的特趕點揮，掩在以降前的艱審評富中沒康有較海為統(tǒng)堂一的邁標準給，既大都聲是按但照業(yè)個例棟分別糠對待隙。嗎本文育對穿官方佛發(fā)布方的吸發(fā)酵剪源活鏟性物肥質的枯AS咸MF缸審評既意見氣中蕩比較靜有代慮表性弓的問徐題進控行了適分析躺，歇得出酷基于烘Qb迷D榜理念碗式搖的審隆評夢為此繭類物罷質的蔑監(jiān)管始提供盒了一薄種新殺的思厚路，妖有可召能發(fā)蜻展為黑一種缺有效捏地解肯決上被述難虹題的房審評甲手段飛。坡3唇.晚對企輕業(yè)來誤說，付官方進正在祖逐步鐘推進懼的狹新膽監(jiān)管云和審妥評岡理念鄉(xiāng)帶來備了刻兩個漿方面京的貍問題懶，一續(xù)個是直技術栗升級炕和投藝資劣帶來脅的成蒜本斑增加返；另翁外一教方面紙是與倒之配跨套的招質量理管理推體系邁、管驗理人跨員、陡文件祖管理團體系溉等方慧面的諷軟件碑升級爸；受這散兩衫方面系都是疾今后遠企業(yè)框能否掌實現(xiàn)芽質量擱管理斬體系聲升級羅的攔局路虎計，浴順勢蒸而為批無疑蒼將使舅使企斯業(yè)長森期受波益等，走嫁的更倦遠劈，但暮實際爸的臟操作踐還需選要企秩業(yè)仔墳細斟巧酌，頂制定忘符合神自身美發(fā)展疏節(jié)奏維的升立級計研劃。情4浮.戶DM其F領文件炕的電果子化拆轉型姻是官壽方提煎高審碑評效藥率，稀優(yōu)化強產品繁生命禾周期競內文憂檔管往理的陡重要補手段侮。蒙從2辱01瀉0年恢開始耍，官提方加圣大了拖電子秒化轉昌型的棗力度唯。餅eC門TD敗格式齡是目纏前乃圈至今沖后一和段時竭間電永子化佳申報伙的主斯要格配式，栗有其意不可盼替代廁的優(yōu)欺越性方，柱如碎爺片化古的疊械加視慮圖實驢現(xiàn)整扒個藥促政文鍬件維貞護周口期內辰的上倒報歷根史、奏類型恐和上繳報文發(fā)件的戀更新竹鏈接唉；謀而諒Ne鮮eS判格式巾和單瑞個濁PD坐F什文件磚的上侮報方顧式相黎比診eC橫TD唇較為輪簡單霜，屬穿于碰eC葵TD擴實施啊過程什中的潤過渡創(chuàng)格式途，托因此搞本文旗沒有竭對裙Ne和eS義和其逮他電寺子化家申報仍方式檔展開搬討論辣，請應查閱氏其他淘指南分進行解詳細裂的了找解。勇同樣駐，紙磁質版勿的上貴報方姜式也倒沒有獅在本雄文詳夏述。尸5.梳原藍料藥摟的研進發(fā)信州息在非以前禾上報慚的甲DM賣F增中體爐現(xiàn)的燈不多抵，官播方塘也對糊此方商面的產內容侄很少棕提出逆比較夏深入挑的問瘋題。節(jié)從本市文中門的侄審評均意見午可以利得知膊，魯官方騙在逐藏漸的牙改變六策略修，棉除夫了以桶前的雖關注搜的產兼品工另藝的輛控制逝，產假品放合行檢純測的怎質量掛標準鎮(zhèn)指定割以及祝分析謠方法黑的建伶立之推外，頁企業(yè)司對產擠品生繪產工皮藝的斃理解看程度舅也被滿管法諒納入木了監(jiān)系管的芳范疇倘，這直需要艙企業(yè)平及時奏調整員申報辜準備窯工作兩，擴做足懲這方落面的剛“魂功課誕”崇。妙6至.寺來源按于發(fā)洪酵工我藝的深殘留得，例植如生爺產菌槽、培婚養(yǎng)基照、酶須和前僑導物眾等在懲最終曬活性執(zhí)物質承中的漁殘留垮也是慌發(fā)酵朽源原仰料藥淘文件惰編寫娃中非緩常重來要的書一塊遣內容間，嚷本礦文沒插有詳曾細敘減述，展需要紛企業(yè)稠結合慘自己舞的程徐序梳夾理出夢合適勁的姜文件效編寫迷流程毛。歐各洲藥叫典績通則唉14煩68摧飄“衣發(fā)酵觀產品素”貍對其啞檢測躍有一暑個較仗為粗故略的問描述車。被7.橡退發(fā)酵次工藝逮是制獎藥行庭業(yè)泥中的件一個胞傳統(tǒng)藏生產識方式鋒，馬與化寫學合爺成工腰藝作桃為互角補的獄關系碎，在些制藥仗工業(yè)工中占傅有非妻常重匯要的應地位晝。但棗是正拋如中序醫(yī)藥震一樣炭，國鴉內外混的藥柳監(jiān)部染門和柱企業(yè)撲對其溝的研符究識和監(jiān)受管賽還需芹要后環(huán)續(xù)的傍不斷沈努力選，井作者鐘能夠暮收集撞到的軌有意而義的桶審批千意見移也不走是特檔別充鎖分，芒但是棟不可腿否認籮，差我們托可以惰從不夜多的窄審評截意見左中興獲得柿有意上義的賤指導逼方向勺，進灑而改給進企控業(yè)的叨工作絹重點跑，遼完善麥研究貴內容錢。撈8.舍發(fā)前酵產唱品和爐生物閥技術延、生象物制含品在垮細胞遇庫的暮建立健、維紅護、妄鑒定戚等方麥面有積類似瓜的流脅程鳳。鞭IC于H念Q譯5D染《海用于夕生物珍技術接產品悅及生供物制膝品生勒產的留細胞您基質喊的來攤源和且鑒定券》的最適用茂范圍窮不包劇括細祥胞代你謝產芳物如志抗生灑素、予氨基儀酸、蠶碳水貞化合卡物和擱其他她低分市子物抱質，蠶但是咳在鍬官方題的隊DM絡F遼審評砍意見慶中，緣我們妹仍然銀看到嬸了審君評次官更引用耍這個魯指南農對菌立種庫累方面賴的內習容進恥行提摩問，段典型困的問揪題如游：尖“舉請根辦據駝IC勇H喬Q何5D準的描伯述提遷供生罰產菌攪有關依原產亞地、男來源喂和歷修史的盈更多喪信息槍。衡”均按奉照指伯南描洽述，鑼企業(yè)得應該清提供給生產抄菌抄的來分源(簽實驗富室制附備或外來源芳于菌壇種庫規(guī))病，細亮胞系拒的物授種、成株蕩，座遺傳夏和表索型特續(xù)征邁，有妄可能崖的話補，提漲供其預致病揮性，病、毒沒素產閱物和盟其他掌生物聯(lián)危害緩方面慧的資良料。漫在編泥寫這毅一塊犁注冊川文件察內容理的時谷候應槳該予蹲以關浴注。屆9促.畝中國蔥目前攀的法告規(guī)里業(yè)涉及漂到程的支與抹微生之物培教養(yǎng)是有關動的文詠字主廊要集燕中于閥微生裁物檢緊測相矮關的碌培養(yǎng)切基的添滅菌搖、培嘉養(yǎng)、明促生轎長試飯驗等爆操作粥。稈到目閥前為趕止，悟筆者濃沒有勵發(fā)現(xiàn)而中國箭藥監(jiān)跳部門態(tài)有專膛門的炊針對擾發(fā)酵亦產品蘇的菌航種制軌備、付維護笛、工仗藝研撿發(fā)、制工藝導控制警等相乒關的答法規(guī)也條列樸或指赤南出震臺間。散在文駕件審炸評方農面，蔑盡管外沒有體明確薦的法巷規(guī)要以求，冬但是邪對于晴企業(yè)路申報藝的發(fā)隙酵源績的產擦品，芝審評縱人員蛾還是勾會要承求企僑業(yè)補駱充封一些誰特定榜的檢蹈測，職如降迅壓物予質和弓異常劃毒性裕項目姓。隊這些漫測試抄可以密是非甚常規(guī)毅的提監(jiān)控蝕，如槽每年貌抽樣槳三批賓進行布檢測喉，懸保證拘這些況項目潛在合屆理的俱限度蒜范圍逗。協(xié)除此再之外肆，躍發(fā)酵誠源的均產品哲報批欠與化扔學合始成類恢的產冬品沒煙有更牽多的驅不同泄，因療此，局本文展正文忘中沒僻有對萍其單振獨列疫出，艦僅在沫此處嫁進行揭討論民說明由。躁參考弱文獻貿EM丑A/泉CH惰MP贊/C掃VM婦P/站QW渴P/拉19稻92市50系/2尊00箏9餐Gu講id猜el矩in列e恭on縱S彈et杰ti碑ng良S路pe掌ci期fi穩(wěn)ca樹ti刮on謊s僵fo獻r浸Re冷la漲te砍d額Im炸pu果ri惰ti外es恢i沖n盾An伙ti持bi汁ot深ic電s,染次EM奏A,側移30棒J重un撓e叢20猜12調IC獵H站Q1羅1棄on醬d洗ev勻el那op貓me鈔nt彈a搜nd棉m嘩an抓uf盡ac供tu呈re瓶o鋒f礙dr忍ug擦s績ub輩st巧an冠ce傘s拳(c刮he讓mi抱ca銅l讓en景ti爽ti溉es歷a規(guī)nd寇b殊io百te儀ch頁no泡lo海gi探ca牙l/竄bi妨ol牽og康ic蟻al狗e欺nt首it臥ie婦s)駁,扶IC沙H羞,撥Ma艇y健1,后2承01是2久IC刑H繭Q3疼A候Im盞pu察ri拆ti現(xiàn)es罵I站n浸Ne平w讓Dr惠ug坐S棍ub歲st煩an禁ce倍s骨,誼Oc家to句be愛r丟20理06畏IC費H遠Q3相C山Im根pu望ri壟ti怕es件:偏Gu艙id傍el限in近e籮fo趣r松Re議si靜du伙al瓣S誘ol派ve飲nt稱s牲,朽Fe陽br恐ua賣ry劑2勉01危1搖VI率CH炮G攤L1賀0笨Im瘡pu耀ri攔ti焦es賄i塞n昏Ne瑞w仿Ve問te通ri稠na尚ry檔D鼓ru美g萍Su閑bs柳ta比nc伏es拖(瘦Re讓vi所si要on笑),涌J本an弄ua鍋ry吧2虜00挪8案VI節(jié)CH影G予L效11爆援Im足pu冤ri瞞ti窯es暈i星n括Ne喂w熔Ve葵te絕ri塌na嶄ry谷M拋ed爪ic艦in撿al背P用ro觸du梯ct掀s斑(R盒ev朽is啦io湯n)瓜,芽Ja稱nu呆ar昂y程20鉗08端EP桃賀Ge餐ne冤ra餃l童mo鳥no寺gr革ap弓h(huán)剩20燕34迷:杠Su渠bs宏ta沉nc渣es捷f律or包P枕ha準rm梢ac謹eu辛ti禾ca候l途Us尿e站,火07錦/2欺00堆9某CH宮MP懶/Q陡WP托/2壽27謙/0裳2矛Re酒v菠3負Gu洞id血el謀in葉e停on豆A越ct作iv親e敘Su騙bs拿ta縣nc摧e員Ma繭st釀er董F袍il蒼e蹤Pr牲oc劇ed嫁ur互e,何登EM抽A,腫禽21多J脊un劃e胞20薪12霧EM捉A/腸CH旅MP送/C效VM洗P/蹈QW慘P/嘆54燭90察10服/2巨01廣2脈Ad海di袋ti俱on按al概g產ui纏da眨nc蝦e倍on擋d叛oc李um咽en周ts摘r心el驅at旅in萄g殖to幣a鉗n嚷ac賓ti尸ve洽s棵ub蝴st盆an朱ce橡m恒as積te院r共fi改le冤廚EM怨A近,以20培,有Se脊pt導em工be沙r督20鉆12積《中理國化應學制服藥行微業(yè)分欣析報扯告》回(2旺01照2賤年第歷三季澆度刊脈)廣，往2厲01商2肥年敵11蟻月征Ge斑ne仍ri惱c判Dr尋ug玻U野se井r厭Fe礦e經Am擴en便dm綁en禿ts解o臂f亂20座12傭;押Pu溉b.劑L技.伙11境2-搞14音4,露T臣it晉le糕I杠II渡,肺U紙S柜go戲ve滑rn甩me帽nt鞭,噸Ju猜ly忌9身,圣20磁12發(fā)An察no左un旺ce屑me嗓nt悠G話DU箏FA雕G籍ui勵da神nc讓es喪i蠻n憶S挺im撫pl恭if柏ie室d劇Ch瀉in英es們e饑,歡Au刊gu儀st理2嶼3,銹2疊01同2員Ge旋ne倘ri膚c瓦Dr鍛ug喉U智se緣r微Fe貿e—勒AN蛾DA知,軋PA濱S,頁a圖nd換D銷MF頭F挎ee浙R脂at飯es花f歡or史F今is苗ca遙l蘆Ye稈ar壓2豬01降3,貓F槍ed膨er視al坑R哪eg閱is飲te雪r剛/振Vo岸l.長7氣7,漆N穗o.句2石07秘/雕T自hu到rs銜da及y,碼O專ct災ob復er血2批5,窩2按01夠2濟In形it刑ia碧l煉Co谷mp蛇le閃te倦ne講ss摘A久ss遙es尋sm況en辛ts醫(yī)f咽or于T符yp理e財II帖A齒PI童D觀MF秤s裕Un寶de徑r纖GD徐UF丙A,跳F雨DA優(yōu),踢Oc蹦to賊be外r,碎2晨01哈2她FD閉A數(shù)Ch手em苦is就tr廈y,斑M肚an旬uf逝ac更tu制ri累ng米,窗an況d憑Co掏nt辜ro播ls宋(呢CM歇C)伏I獄nf減or舌ma睡ti胞on占—增F布er剝me皺nt娃at彼io痛n-股De招ri拾ve丟d炕In創(chuàng)te壘rm舊ed狗ia陳te類s,拋D距ru擱g導Su廉bs鋒ta溫nc鹿es飲,感an做d舌Re材la酷t(yī)e陷d廁Dr存ug紐P隆ro亡du嶄ct勸s霜fo因r錫Ve娛te謎ri揚na冊ry歲M云ed蘆ic舅in腫al暫U問se詳,號Ma脹rc駕h料8,佛2撓01策2凍Gu筑id昂an鉤ce抹f汗or擴I勇nd休us幟tr腥y現(xiàn)Dr貼ug成S等ub秋st且an繼ce型C靠he毯mi代st交ry雕,寺Ma妄nu謹fa制ct禮ur勵in譽g,侄a愧nd阿C蜘on乖tr津ol既s廣In站fo請rm弄at奶io智n掀,酸FD罩A,捎侍Au頃gu奸st梳6郵,御20死10概Ab償am吳ec晝ti目n舉，t響he聞M堡er惠ck怒I斤nd豎ex莖紅14匙th劑，天Mo胳no懸gr跑ap戚h袍Nu丈mb連er稿:紫00暖00澡00濕2環(huán)US飛P避33激-N詳F2延8,夸A癢ca州rb亭os廈e削Mo鋒no釘gr幼ap毀h,耗膨Oc默t筑1,圖2俯01狼0裂EP虜6挖.0疲,欲Ac肅ar違bo皂se叼M舟on溫og撞ra繩ph勒,錫Ja吼nu狐ar柿y已2矩00每8扇Ja洋pa賣ne梅se望P算ha點rm饑ac非op震oe閥ia今F耗if麗te漿en旬th庭E鎮(zhèn)di拆ti必on妨,稱Ac錫ar章bo舒se魚,縮Ap鋤ri診l萬1,匹2青00婆6慢阿卡即波糖熄，指YB叢H0榮14霞22色01勉0養(yǎng)標準陣現(xiàn)在潤生物卡制藥紫工藝輛學，報齊香對君主筐編，殘化學壽工業(yè)歪出版鼠社，喬20葡04險年醉1壇月棋發(fā)酵增工藝奇學原變理，共煙臺酒大學刃海洋槍學院暗Co勤nt東en雖t斃of稻t箏he射d朋os貞si鉤er粘f勇or躁c啊he鈴mi堡ca筑l兼pu遭ri禮ty慈a踐nd墻m受ic銳ro靈bi既ol船og跳ic鉤al言q氣ua奉li者ty喊,于E紋DQ它M佛,尿Fe宅br且ua未ry醒2同00黨7垃Pr設od狗uc重ts究o值f命Fe號rm妄en余ta幻ti綢on雄,哈EP盲,倦01亮/2病00僑8:凝14云68挺Pr蠢od伐uc幸ts芳w蓬it挨h早ri讀sk姿o區(qū)f宋tr索an描sm谷it屋ti諸ng推a藏ge陸nt礦s紹of覺a紀ni暗ma孤l籃sp越on饒gi紀fo蹈rm尿e爭nc猶ep滴ha由lo天pa寨th渴ie灘s,擾E杰P痕,饑01卸/2妻00硬8:靈14敢83固No修te扛f名or疤g墳ui爭da劍nc前e未on要m漠in渾im癢is曬in睬g共th銜e躁ri紗sk習o勵f蠅tr向an級sm蛛it政ti按ng滴a蠟ni杏ma害l燈sp并on控gi丹fo業(yè)rm嫩e調nc嶼ep販ha稻lo漸pa奧th把y固ag床en率ts預v床ia雅h污um籍an臂a室nd今v墾et陽er矛in守ar稈y覺me殘di免ci辭na掏l兵pr筋od盼uc飲ts豈(歌EM靜A/瓣41尿0/繞01悶r是ev巖.3者)贏,稍1穗Ju沫ly迅2糾01奇1鬧5.漸2.孔8.幫M和in濁im體is博in悄g追th宵e蜂ri孟sk父o車f冷tr坑an狂sm織it夜ti殺ng奸T沙SE料v震ia繭m約ed傲ic撒in肉al戶p蜜ro逃du糧ct隊s丟,虹EP診,蘆01或/2碌00震8:述50銷20易8憑De蠢fi跌ni室ti哥on亭s叮ec屑ti勇on沖o秋f院Ph這.頌Eu豎r.之M擴on階og卡ra踩ph嫌s盼an棚d邪CE疫Ps崖,法ED兇QM慕D典ec都em扔be刑r,耗2豐01企2茶21適CF蠅R5鑄89毛.2冊00惑0臥An膨im鞏al像p艘ro吳te喝in廢s都pr班oh間ib飾it戚ed肢i候n蒙ru咐m(xù)i治na般nt惠f繳ee瘡d,懶U蔬S,哄往Ap臣ri劇l懸1,年2網00雷9勁PD恥G樣St桃at激e尿of澤W裳or腳k乓,調PD兇G搜，農De蹄ce起mb若er舌2白01稠2艱FD塌A:母ht蘿tp窗:/立/w雕ww夏.f狼da淹.g菊ov墻/D寄ru昂gs停/D允ev柿el田op顫me晶nt班Ap待pr載ov絹al躁Pr獲oc米es奮s/扮Fo榮rm孕sS骨ub貌mi心ss底io餡nR社eq孫ui友re馳me曉nt瓣s/醉El否ec鉗tr鬼on合ic乖Su幫bm鐵is根si職on陽s/亦uc丈m2裝53桃10怕1.鼠ht齡m誼Po拌rt勉ab判l(wèi)e祝D倒oc布um笛en結t妨Fo著rm田at制(拿PD舒F)佳S掌pe刃ci阻fi毛ca勺ti束on竟s,趟V撫er賭si駕on甚3誰.1膀,很FD索A并,儀Ja魚n,百2捆0,崖聽20播12捷Pr睡ov絹id虎in謙g許Re軍gu耐la疼to初ry巨S積ub軌mi概ss徑io泰ns沸i玻n籮El秀ec稍tr僑on飄ic和F防or絮ma主t鴿–綢Ge紙ne羽ra榜l杠Co部ns忽id謝er錦at霉io韻ns腹,爭FD價A,問東Oc綿to淺be似r各20胸03彎Pr皮ov斤id盛in忠g環(huán)Re伙gu侍la鈴to棗ry鄭S咽ub桶mi嘗ss竹io泡ns呼i智n腫El花ec角tr皮on焰ic雜F癥or沾ma艇t雅—星Hu悟ma府n權Ph結ar蜜ma灣ce菠ut目ic菊al隔P寸ro碧du測ct君A屑pp辟li簡ca傾ti待on前s厚an抹d穿Re查la艘te酷d肯Su鍋bm鞏is飾si巡on攏s,石F福DA障,之Ju勁ne知2青00贈8該Pr雪ov容id巴in舒g社Re黨gu做la朽to漆ry公S盆ub愛mi汁ss欠io斗ns象i歸n園El嶺ec恢tr懇on范ic手F債or排ma作t關—富AN廊DA困s,壇排FD盜A,繁悅Ju團ne撥2沫00籃2德FD校A,執(zhí)G賊ui縱de伙li爭ne議f愁or氧D仔ru曉g幸Ma湊st則er撿F例il牧es拍(副DM咽F)民,屈Se皇pt袍em村be賤r雁19視89圖DM箭F解(T繳yp恢e津II品)醒Re挽vi標ew老T盜ea趣m邁in候t同he愧O征ff允ic嗽e頂of秧G綱en濟er儀ic起D柱ru竿gs耕，挖Al師ok謎a載Sr領in智iv團as覆an般,院Ph雙.D強,隱Oc逝to動be吹r貍4,僑2柔01蒙1貞FD片A,告G淡en襲er郊ic運D充ru籌g郵Us頃er競F讓ee互A弊c