脂肪性肝病的新概念及其臨床意義上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院上海市消化疾病研究所曾民德歷史回顧80年代前形態(tài)學：大泡型、小泡型80年代－－1999年臨床病理學：

NASH

代謝綜合征21世紀生物病理學遺傳－環(huán)境－代謝應激相關(guān)性疾病與線粒體功能失調(diào)相關(guān)的細胞分子學及功能基因改變

基本概念能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)全身性疾患在肝臟的一種病理過程肝臟三酰甘油含量≥5%成脂性轉(zhuǎn)化及脂肪異位良性經(jīng)過但不是靜止性病變FLD命名系統(tǒng)組織學命名

1、

脂肪肝（分級）

2、

脂肪性肝炎（1）分級：壞死炎癥活動度（2）分期：纖維化程度臨床病因命名酒精胰島素抵抗(insulinresistance.IR)脂質(zhì)紊亂藥物毒物中毒減重（快速減重/消瘦）全胃腸外營養(yǎng)特發(fā)性酒精性肝?。ˋLD）和非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）病變的特點

ALD（％）NAFLD（%）重度肝細胞脂變`1565肝小葉炎癥8554重度Mallory小體163肝細胞核空泡化776膽小管增生9653纖維化/肝硬化6338纖維化類型星形細胞周圍型

Fong等2000;Sugimotom等2003NAFLD與NASH的流行病學

人群NAFLDNASHALT增高22－39％21％肝活檢15-39%1-32%

尸檢16-24%2.1-2.4%

B超16-23%-

CT掃描9.7%-

肥胖40-100％-2型糖尿病/糖耐量異常20-75％-

高脂血癥20-81％-

NAFLD的自然史

Matteoni等，1999132例隨訪10－18年起始組織學隨訪發(fā)生的肝硬化小NASH：

NAF(I型）

2/49（4%）

NAF＋炎癥（II型）

0/10（0%）大NASH：

NAF＋氣球樣變（III型）

4/19（21%）

NAF＋Mallory小體/纖維化（IV型）

14/54（26%）隨訪10年，發(fā)生肝硬化在小NASH為3.4％，大NASH為24.7％NAFLD呈慢性進展性經(jīng)過的關(guān)鍵階段：NASH一般人群患病率約2-3%，15-20%的NAFLD發(fā)展為NASH，25-30%的NASH發(fā)展為肝硬化1/3以上的CC由NASH引起10年內(nèi)肝病相關(guān)病死率為10-12%美國HCC原發(fā)病因中CC占29%，NAFLD占13%丹麥：ALD和NAFLD對HCC的危險性分別增加9.5倍和4.5倍50-80%的NASH伴有MS。增加心血管疾病的臨床威脅ASH和NASH的臨床特點

ASHNASH年齡不定較高肥胖較少（29%）多見（71%）糖尿病較少（23%）多見（78%）臨床癥狀多見（88%）較少（23%）ALT/AST>1不定常見

Falck-yeter等2001，Sugimotom等2003亞洲成人BMI標準及相關(guān)疾病危險性分類BMI(Kg/m2)相關(guān)疾病危險性

體重過低<18.5低，但其他疾病危險性增加正常范圍18.5-22.9平均水平超重≥23增加輕度肥胖25-29.9中度增加重度肥胖≥30嚴重增加腹型(內(nèi)臟型）肥胖的參考標準中國肥胖工作超重的BMI判斷標準為24~27.9腹型肥胖的參考指標腰圍：男性＞95cm，女性＞80cm腰臀比值（W/H比值）:男性>o.9,女性>0.85股圍、腰/股比值（W/T比值）：正常男性＜55歲股圍49.92±4.47cm，年齡＜47歲，49.72±5.16cm，W/T比值則分別為1.72±0.17、1.64±0.18腰/高比值（W/Ht）：≥0.5示中心型肥胖有意義內(nèi)臟脂肪面積≥100cm2,內(nèi)臟脂肪面積與皮內(nèi)脂肪面積（V/S）比值，V/S＞4者為內(nèi)臟型肥胖，＜4者為皮下脂肪型肥胖超聲腹壁脂肪指數(shù)（AFI）：男性＞1.0，女性＞0.7判定為內(nèi)臟型肥胖美國糖尿病協(xié)會（ADA）的II型糖尿病診斷標準FPG≥126mg/dL或出現(xiàn)癥狀（多尿、食欲、體重減輕）加上某次血糖≥200mg/dL或75克OGTT2小時血糖≥200mg/dL代謝綜合癥(metabolicsyndrome)同時存在以胰島素抵抗（IR)為共同發(fā)病基礎的代謝紊亂及相關(guān)疾病，其基本病理生理特點為與胰島素信號相關(guān)的FA和葡萄糖的生成、轉(zhuǎn)運及代謝改變有關(guān)肥胖/超重、VF積聚、高胰島素血癥、IR、高瘦素血癥、瘦素抵抗、糖耐量損害、高脂血癥、高血壓、血小板調(diào)節(jié)功能不全、內(nèi)皮功能不全、痛風、鐵負荷過多、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢、黑棘皮癥、神經(jīng)內(nèi)分泌異常（焦慮、抑郁、食欲異常）、BCAA↓、內(nèi)源性亮氨酸流出↑代謝綜合征的診斷

WHO（1999）的工作定義糖耐量減低/空腹血糖異常/糖尿病/胰島素抵抗（全標準葡萄糖利用率抵于T1/4位點）伴下列2項或2項以上條件血壓≥18.7/12.0Kpa(140/90mmHG)甘油三脂≥1.7mmol/L;男性<0.9mmol/L,女性<1.0mmol/lBMI>30Kg/m2,腰/臀比值男性>o.9,女性>0.85微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20μg/min；白蛋白/肌酐比值≥30mg/g美國NCEPAFPIII成人代謝綜合癥的診斷標準（2002）

下列3個或3個以上條件（1）

腰圍：男性>102cm，女性>88cm（2）

TG≥150mg/dl(1.69mmol/L)（3）

HDL-C:男性<40mg/dl(1.04mmol/L)，

女性<50mg/dl(1.29mmol/L)（4）血壓≥130/85mmHg（17.3/11.3Kpa）（5）空腹血糖≥110mg/dl(6.1mmol/L)FLD影響MS的相關(guān)因素病因IR抵抗程度NASH、肝纖維化程度防御機制減弱抗氧化系統(tǒng)↓線粒體ATP↓巨噬細胞功能不全肝再生能力↓NASH與ASH可能存在共同發(fā)病機理的推測臨床流行病學的某些危險因素對兩者可能有致病作用存在多環(huán)節(jié)相似的病理生理改變

遺傳易感性胰島素抵抗

FA代謝異常

氧、氮應激↑

線粒體功能不全

肝細胞ATP儲備↓

肝細胞對TNF-α毒性敏感性↑

低水平內(nèi)毒素（LPS）血癥巨噬細胞活化細胞因子釋放↑

免疫反應異常病理兩者難鑒別

FLD統(tǒng)一發(fā)病機制-兩次打擊（two-hit）學說兩次打擊的組成初次打擊：IR/線粒體功能不全引起脂肪肝二次打擊：氧應激/脂質(zhì)過氧化引起壞死、炎癥、纖維化兩次打擊的潛在意義不同病因可產(chǎn)生類似的組織學改變部分FLD患者，不論其何病因從不進展為脂肪性肝炎不同病因脂肪性肝炎、纖維化的發(fā)生率及嚴重度有差異二次打擊學說模式

二次打擊：氧應激、ＬＰＳ、ＡＴＰ↓、加合物形成

正常肝臟首次打擊（IR、FA）

脂肪肝

脂肪含量

正常Ｍф功能脂肪含量↑ＵＣＰ－２↑Ｍф功能↓正常Ｔｈ－２反應Ｔｈ－１反應過氧化↓對ＬＰＳ不敏感過氧化↑

ＡＴＰ↓對ＬＰＳ敏感↑免疫刺激正常肝肝炎＋纖維化注：Ｍф為巨噬細胞二次打擊學說的修飾觀點IR之前的變化：遺傳易感性、FFA的作用脂肪細胞因子的表達肝細胞成脂性轉(zhuǎn)化（adipogenictransformation）脂肪異位解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）上調(diào)表達與線粒體能量儲備↓,UCP2是介導肥胖和II型糖尿病相關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵基因NAFLD的遺傳易感性腹型肥胖易感基因或節(jié)儉基因（thirftgenes）

?3AR基因、PPARs基因、胰島素受體、胰島素受體底物（IRS）基因、脂肪酸結(jié)合蛋白（ap2）基因、TNF-α啟動子基因、UCP基因、脂蛋白脂酶（LPC）基因、糖原合成酶基因、胰高糖素相關(guān)蛋白磷酸酶1亞單位、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT-4）NAFLD病變連續(xù)性相關(guān)基因

IR相關(guān)基因、FFA毒性相關(guān)基因、氧應激程度相關(guān)基因、免疫調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)基因、促炎癥因子、纖維生成相關(guān)基因腹型肥胖及2型糖尿病者NAFLD的易感基因改變脂肪組織成脂基因表達↓伴炎癥相關(guān)基因表達↑肝臟成脂酶表達↑伴糖異生基因表達↑正常不在骨骼肌和胰島表達的基因隨著也表達↑進展性NASH與慢性HCV感染、PBC患者的肝內(nèi)基因表達差異線粒體功能不全及胰島素敏感性損害相關(guān)基因ROS清除：乙醛氧化酶↓、Cu/ZnSOD↓、促酶↓FA代謝：HMG-coA↓、線粒體3－氧乙酰coA硫解酶↓、長鏈乙酰coA合成酶↓葡萄糖代謝：ADH－1↓、G6P↓、IGFBP-1↑蛋白質(zhì)代謝：泛素（ubiquitin)↑、伸長因子TU↓炎癥相關(guān)基因α1AT↑C3↑肝細胞衍生的纖維生成相關(guān)蛋白質(zhì)－1（HEREP-1)↑CYP4A↓髓樣細胞特異性富含亮氨酸蛋白（MC-特異性LRP）↓IR與FLDIR發(fā)生的分子機制FARad，伴同于糖尿病的ras，參與細胞生長分化、信號傳導PC－1，為膜糖蛋白，抑制酪氨酸激酶活性PAI－1，為內(nèi)皮損傷因子TNFαLeptin，脂聯(lián)素，抵抗素IR引起肝細胞脂肪儲積的機制：脂溶，高胰島素血癥IR引起NASH和纖維化的機制：氧應激細胞因子↑Fas配體↑ＦＦＡ毒性的機制細胞毒細胞膜結(jié)構(gòu)異常線粒體：二羧酸FA、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰ酶↓、β氧化解偶聯(lián)凋亡：細胞內(nèi)Ｃａ＋＋↑、蛋白激酶Ｃ↑、絲裂酶元活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）↑、核受體活化脂肪細胞（AC）分化生成：FA作為促進因子ＰＰＡＲs失調(diào)IRＩＮＳ受體、IRS-1信號↓葡萄糖酵解↓代謝應激Ｃｙｐ２Ｅ１、UCP－2、ＲＯＳ↑脂質(zhì)過氧化反應的基質(zhì)炎癥纖維化的誘導劑與LPS類脂A成分類似ＴＮＦα、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＩＬ－１↑HSC活化和ECM增加

FLD的脂質(zhì)代謝失調(diào)

外源性

由腸道攝取脂質(zhì)↑

甘油酯前體（葡萄糖、果糖、半乳糖）供應↑

內(nèi)源性

外周脂質(zhì)動員（脂解）↑ 肝細胞脂質(zhì)利用障礙：FFA利用↓，F(xiàn)A結(jié)合蛋白↓ 肝細胞脂質(zhì)合成↑：FA形成↑、TG形成↑ 脂質(zhì)運轉(zhuǎn)↓：VLDL分泌↓、APOB、C1-C3、E↓、糖異

生紊亂不良飲食習慣對ＦＬＤ的影響直接影響門脈直接引流，非脂化FA↑VF積聚、肝臟ＴＧ儲積增加改變抗氧化活性間接影響ＩＮＳ敏感性改變Ｃｙｐ２Ｅ１↑、ＲＯＳ↑餐后高脂血癥、ＡｐｏＢ排泌缺陷肝臟和AT間再循環(huán)障礙脂肪異位脂肪異位及脂肪毒性

（Ectopic

overaccumulationof

lipids

and

lipotoxicity）FA由飲食、脂解、肝合成增加抗脂肪毒性因子、細胞防御機制↓非代謝性非酯化性ＦＦＡ轉(zhuǎn)流入非ＡＴ，血清、細胞外ＦＦＡ轉(zhuǎn)移至細胞內(nèi)中性脂肪相對無毒，而是細胞內(nèi)ＦＡ超過細胞氧化需要，進入非氧化代謝途徑神經(jīng)酰胺（ceramide）產(chǎn)生ＮＯ↑非ＡＴ的載脂細胞凋亡（lipoapoptosis）β細胞、心肌、骨骼肌及肝臟等受累相關(guān)疾病Lipotoxicβ細胞疾?。篒I型糖尿病Lipotoxicheart（fattyheart）內(nèi)臟肥胖／代謝性肥胖多囊卵巢綜合征Cushing綜合征代謝綜合征AC表達和分泌的調(diào)節(jié)物TNF、IL-6、IL-8、過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）、脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）、葡萄糖三磷酸脫氫酶（GDPH）、解偶聯(lián)蛋白（UCPs）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT-4）、脂肪酸活化受體（FAAR）、維甲酸類受體（RXR）、3腎上腺素受體（3AR）、脂肪細胞蛋白酶（adipsin）、脂蛋白脂酶（LPL）、纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）、Leptin、IGF-1、IGF結(jié)合蛋白3（IGFBP3）、雌激素、血管緊張素、內(nèi)皮素、脂聯(lián)素（adiponectin）、抵抗素（resistin）等起自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌作用過氧化物酶體增殖物激活受體（ＰＰＡＲｓ）表達失調(diào)與ＦＬＤＰＰＡＲｓ為配體活化的核轉(zhuǎn)入因子，屬核激素受體超家族ＰＰＡＲα主要在肝表達，為脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和氧化分解調(diào)空因子ＦＦＡ、ＴＮＦα↑誘致ＰＰＡＲα↓肝臟脂質(zhì)儲積，ＩＲ，氧應激，ＰＰＡＲγ介導的反應ＰＰＡＲγ主要在ＡＴ表達，介導ＡＣ分化和脂質(zhì)生成ＦＬＤ時為介導腹型肥胖、代謝性和心血管相關(guān)基因的侯選基因ＦＬＤ時肝細胞ＰＰＡＲγmＲＡ伴γ２↑，ＨＳＣ的γ１↓肝ＴＧ↑，ＵＣＰ２↑，線立體ＡＴＰ↓Leptin抵抗，脂聯(lián)素↓巨噬細胞功能↓肝細胞成脂性轉(zhuǎn)化，肌源性細胞轉(zhuǎn)化為ＡＣ樣細胞Leptin與ＦＬＤ是ｏｂ基因編碼主要由皮下ＡＣ分泌的抗脂肪毒性激素，作用于ｏｂ－Ｒ分布的ＣＮＳ、血管內(nèi)皮、血細胞、心臟、肝臟、骨骼肌、胰島．ｏｂ－Ｒ與ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＧＨ、ＰＲＬ等受體結(jié)構(gòu)相似主要生理功能：進食↓、體重↓、能量消耗↑、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)ＦＡ穩(wěn)態(tài)及ＥＣＭ沉積高Leptin血癥及Leptin抵抗的影響脂肪胰島素反饋軸破壞ＩＲＳ脫磷酸化，磷脂酰３激酶（ＰＩ３Ｋ）活性↓ＩＲＡＴ脂解↑、脂肪異位及脂肪毒性Ｃｙｐ２Ｅ１↑、ＲＯＳ↑選擇性增加對ＬＰＳ反應的ＴＮＦα、ＩＬ－６、ＩＬ－１２分泌ＴＧＦβ↑、ＨＳＣ活化肝細胞周期蛋白（cyclind-1）表達及肝再生↓ＴＮＦα與ＦＬＤＴＮＦα對正常肝細胞并無毒性，但存在ＬＰＳ、毒性物質(zhì)、氧應激、防御機制↓時可能起CentralSwitch作用，其作用靶點是線立體ＴＮＦα↑的原因ｎ－６多不飽和ＦＡＫＣ活化ＮＦ－КＢ↑ＴＮＦα↑ＲＯＳ←→ＴＮＦα↑ＡＣ、脂變肝細胞表達↑ＴＮＦα信號起ＩＲ許可作用ＩＮＳ受體及ＩＲＳ－１↓ＡＣ和肌細胞Ｇｌｕｔ４↓ＴＮＦα信號起放大損害作用Ｌｅｐｔｉｎ表達↑、肝成脂基因↑

、ＡＴ脂解、脂肪異位氧應激損害胰島素抵抗與氧應激

肝臟游離脂肪酸胰島素抵抗微粒體過氧化酶?氧化氧應激線粒體?氧化氧化應激（oxdativestress）定義促氧化物與抗氧化之間的動態(tài)平衡失調(diào)細胞、組織或器官暴露于過量的反應性氧化物（ROS）及其代謝產(chǎn)物抗氧化機制不能控制ROS/自由基的產(chǎn)生內(nèi)源性抗氧化物系統(tǒng)類別活性抗氧化物還原型谷胱甘肽（GSH）細胞內(nèi)、外親水性主要抗氧化物其他巰基半光氨酸，活性低于GSH

Vitc細胞外液和胞液親水性抗氧化物尿酸強抗氧化物（HO·），

VitE、膽紅素疏水性抗氧化物，

β-胡蘿卜素、輔酶Q10清除酶類

SOD:Cu/Zn-SOD,Mn-SOD

遍在哺乳動物細胞胞液:紅細胞,線粒體細胞外SOD（Ec-SOD）血漿和內(nèi)皮細胞表面觸酶（catalase)過氧化物酶體，紅細胞

GSH過氧化酶(GSHPX)硒依賴和硒非依賴性（GSH.S-轉(zhuǎn)移酶）氧化型GSH（GSSG）還原酶GSSG的NADPH依賴性還原

硫氧還蛋白（thioredoxin,TRX）氧化還原調(diào)節(jié)結(jié)合蛋白白蛋白巰基和非巰基白蛋白，強抗氧化物，血漿銅藍蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白鐵氧化酶活性所起的保護、鏊合游離鐵，金屬巰因（metalothionein）鰲合重金屬ROS與自由基ROS為需氧代謝程中氧還原產(chǎn)生的含氧分子的物質(zhì)，分子外層表面帶有1個或數(shù)個不配對的電子反應活性高，半衰期為10-9-10秒高反應性ROS能從與其相鄰的穩(wěn)定分子中捕獲一個電子，以穩(wěn)定其自身的原子結(jié)構(gòu)，相鄰分子因此可成為自由基氮化應激（nitrosativestress）產(chǎn)生的反應性氮化物（RNS）也屬自由基范疇

ROS和自由基

O2-·超氧陰離子基

H2O2過氧化氫

OH·羥基1O2單分子氧

RO·烷基

ROO·烷過氧化基

ROOH有機氫過氧化物

HOCl-次氯酸

Fe2+O亞鐵離子

NO·一氧化氮基

NO2·二氧化氮基

ONOO-過氧化亞硝酸鹽

L·脂肪酸基

LO·脂肪酸烷基

LOO·脂肪酸過氧化基

LOOH脂肪酸過氧化物ROS/RNS產(chǎn)生來源催化酶CYP2E1、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶(XO)、髓過氧化物酶（MPO）、NO合成酶（NOS）細胞肝細胞、炎癥細胞、內(nèi)皮細胞、膽管細胞、肝星狀細胞（HSC）肝細胞：線粒體和CYP2E1炎癥細胞：NADPH氧化酶和NOSNOS：膽管周圍叢神經(jīng)元型nNOS、內(nèi)皮細胞型eNOS、誘生型iNOS誘發(fā)細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的因素線粒體呼吸鏈釋放↑缺氧、缺血/再灌注、UCP-2、TNFα、神經(jīng)酰胺、膽汁酸↑細胞內(nèi)游離脂肪酸↑Cyp2E1/Cyp4A表達↑內(nèi)毒素/細胞因子/花生四烯酸活性↑炎癥細胞活化、內(nèi)皮細胞損傷乙醛和藥物的誘導肝內(nèi)游離鐵、鐵蛋白↑抗氧化防御機制↓靶子后果“小分子”物質(zhì)非飽和及含硫醇氨基酸蛋白質(zhì)變性和交聯(lián)、酶抑制、細胞和細胞器通透性改變核酸堿基細胞周期改變、變異碳水化合物細胞表面受體改變非飽和脂質(zhì)膽固醇和脂肪酸氧化，脂質(zhì)交聯(lián)，細胞和細胞器通透性改變輔因子煙酰胺，含黃素輔因子利用性和活性↓抗壞血酸和卟啉氧化↓神經(jīng)遞質(zhì)利用性和活性↓包括5-羥色胺和亞腎上腺素抗氧化物利用性↓包括α生育酚和β胡蘿卜素“大分子”物質(zhì)蛋白質(zhì)肽鍵斷裂、變性

DNA鏈斷裂、堿基變異透明質(zhì)酸細胞外基質(zhì)改變細胞自由基作用的靶分子ROS介導的肝損害ROS通過傳遞1個或2個電子對細胞成分和生物膜起直接損害作用OH?主要與細胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA起反應，O2-?和H2O2主要與細胞蛋白質(zhì)起反應線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變（MPT）：分子量1.5kD的溶質(zhì)分子自由通透脂質(zhì)過氧化物（LPO）：丙二醛（HAD）和壬烯（MHE）誘致壞死、炎癥、纖維化ROS誘導細胞內(nèi)信號級聯(lián)（singnallingcascades）細胞內(nèi)Ca2+、蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子、凋亡信號、巰基改變等ROS誘導細胞間信號分子改變內(nèi)毒素（LPS）、NF-κB、細胞因子、化學因子、黏附因子、Fas/Fas配體等TNFα

及其受體（TNF-RI）在促炎癥和細胞毒起關(guān)鍵作用

脂肪肝病因電子流受損抗氧化防御線粒體ROS↑TNF-α↑脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物↑系統(tǒng)功能↓

肝脂肪儲積

氧應激作為脂肪肝形成的機制ＮＡＳＨ發(fā)病模式圖遺傳易感性、ＦＦＡ、ＴＮＦα、多肽介質(zhì)ＩＲ其他因素

突變（如ａｐｏＢ、ＭＴＴＰ）缺失（如膽堿）ＣＨＯ↑藥物

ＮＡＦＬＦＦＡ、氧應激細胞損傷

基因多肽、環(huán)境／飲食因素形態(tài)改變炎癥纖維化／肝硬化（氣球樣變、Ｍallory小體）圖：ＮＡＳＨ發(fā)病模式圖注：ＣＨＯ為碳水化合物；ＭＴＴＰ微粒體ＴＧ轉(zhuǎn)運蛋白乙醇誘致肝損害的病理生理（1）早期

P450系統(tǒng)ROS↑醛加合物免疫反應肝細胞線粒體ROS↑、GSH↓、ATP↓、MPT↑

胞液抗氧化物系統(tǒng)↓iNOS↑脂質(zhì)貯積乙醇誘致肝損害的病理生理（2）后期庫普弗細胞活化ROS.iNOS↑NFKB細胞因子↑iNOS↑

CD14↑化學因子TGFβ1↑凋亡/壞死粘附分子

免疫反應淋巴細胞↑ROS↑HSC活化中性細胞↑炎癥基質(zhì)基因表達纖維化/肝硬化血管生成

NAFLD的診斷線路發(fā)現(xiàn)可疑人群：相關(guān)危險因素、ALT↑排除合并或交替存在的其他肝?。翰《拘愿窝?、代謝性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病排除ALD：飲酒量男≤30g/日、女≤20g/日、無肝硬化者ALD的AST/ALT>2影像學檢查：肝臟脂肪浸潤程度組織學評估分級和分期肝活檢的指征

無癥狀性可疑NASH，尤為年齡＞45歲，合并內(nèi)臟型肥胖、2型糖尿病、血清TG和ALT長期反復增血，AST＞ALT＞1者戒酒后不能解釋的臨床或生化異常表現(xiàn)者肥胖減少原有體重10%后肝酶學異常仍持續(xù)存在者經(jīng)相關(guān)治療半年以上，生化/影像學檢查初期反應甚至惡化者灶性脂肪肝探明某些少見疾病，如血色病、wilson疾病伴同相關(guān)肝臟疾?。ㄈ缏员透窝?、藥物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者肝活檢的費用與風險的估計NAFLD與肝纖維化相關(guān)的臨床參數(shù)ODDS比值（OR)的判斷

Angulo等:年齡≥45歲（5.6）；BMI≥30（4.3）；AST/ALT>1（4.3）；2型糖尿?。?.5）

Katziu等BAAT系統(tǒng)：BMI≥28（5.7）；年齡≥50歲（14.1）；ALT≥2N（4.6）；血清TG≥1.7mmol/L（5.0）。BAAT系統(tǒng)<2項異常對間隔纖維化/肝硬化的陰性預測值為100%

Dixon等的HAIR(高血壓、ALT、IR指數(shù)>5)系統(tǒng)≥2項異常對NASH的敏感性為80%、特異性為89%其他：瘦素、鐵蛋白、環(huán)氧還蛋白（thioredoxin,TRX）血漿氧應激標志物可參考的標志物

GSH、GSSG、GSH合成酶、谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ－GCS）、GST、GSH-PX、VitA、β胡蘿卜素、VitC、SOD、觸酶、亞硝基巰醇（S-NO)、TRX、硒、鋅、轉(zhuǎn)鐵蛋白、LPO、MDA較有意義的標志物

GSH/GSSG比值、GST、S-NO、TRX、LPO、MDANAFLD的影像學評估腹壁厚度、內(nèi)臟脂肪積聚、肝臟脂肪浸潤程度影像學特征為非特異性，受糖原積聚、水腫、炎癥影響影像學家觀察結(jié)果的不一致性（inter/intraobservers的差異）診斷向功能狀態(tài)和代謝水平發(fā)展：矯正CT測試管、雙能量CT、1HMRI影像學對FLD的診斷價值

（Sanyal等2002）超聲CTMRI敏感性＋＋＋＋＋＋＋特異性＋＋＋＋＋＋＋＋費用＋＋＋＋＋＋＋＋FLD的治療對策基本對策改善IR減少氧應激增進肝細胞存活基本治療伴發(fā)疾病/相關(guān)危險因素基礎治療：行為治療、飲食調(diào)整及運動減少二次打擊或附加打擊藥物輔助治療防治肝內(nèi)炎癥、壞死、纖維化終末期肝病治療肝移植基礎治療的意義適合人群及疾病譜廣改善遺傳易感性調(diào)節(jié)適應性反應（adaptation）防御反應（defence）←→缺陷性反應（defeat）解剖性、退行性、代謝性及心理性相互關(guān)聯(lián)的改變?yōu)樗幬锔深A創(chuàng)造條件并提高其療效改善ＩＲ改善肝功能生化指標改善肝組織學提高生命質(zhì)量費用成本效應FLD藥物干預的現(xiàn)狀戒酒/減肥輔助藥抗氧化劑減少肝臟脂質(zhì)含量胰島素增敏劑腸道凈化劑抗炎癥/細胞因子抗肝纖維化藥物干預的合適對象單純性脂肪肝基礎治療6個月無效或生化檢查仍異常者戒酒1月后仍有臨床表現(xiàn)和生化異常者45歲以上伴有糖尿病，難堅持長期減肥者非酒精性脂肪性肝炎（NASH）者隱原性FLD病程呈慢性進展性，或組織學證明存在慢性炎癥、纖維化者抗氧化劑在FLD治療的意義刺激內(nèi)源性抗氧化物的產(chǎn)生減少ROS的產(chǎn)生調(diào)節(jié)各種生物分子的氧化還原狀態(tài)抑制NF-κB/TNFα表達：抗凋亡、促再生免疫調(diào)節(jié)：IL-1、IL-6↓;IL-10↑調(diào)節(jié)NO的生物利用性改善能量代謝臨床應用的抗氧化劑GSH前體藥（GSHprodrugs)還原型GSH、S－腺苷甲硫氨酸（SAMe)、甜菜堿（betaine)、N－乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普羅寧維生素和微量元素VitE、VitC、硒有機化合物（ebselin)、鋅抗