膠原蛋白行業(yè)分析：護(hù)膚成分新寵，劍指千億市場(chǎng)規(guī)模1膠原蛋白是什么？膠原蛋白是廣泛存在于生物體中的一種生物高分子，是動(dòng)物結(jié)締組織中的主要成分，也是哺乳動(dòng)物體內(nèi)含量最多、分布最廣的功能性蛋白，占蛋白質(zhì)總量的25-30%。膠原蛋白因具有良好的生物相容性、可生物降解性以及生物活性，在食品、皮膚護(hù)理、醫(yī)療器械、組織工程等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。人體中共發(fā)現(xiàn)有28種不同類型的膠原蛋白，各司其職，其中有幾類膠原蛋白含量較高、分布較為廣泛：1）I型膠原蛋白，含量最高，占成人體內(nèi)膠原蛋白總量的80-90%，分布于真皮、骨骼、牙齒、肌腱等部位；2）II型膠原蛋白，主要分布于軟骨以及眼睛的玻璃體、角膜、神經(jīng)視網(wǎng)膜等部位，維護(hù)器官和組織正常功能；3）III型膠原蛋白，主要分布在皮膚真皮、心血管、胃腸道等部位，主要功能是維持組織彈性和基本結(jié)構(gòu)，嬰兒階段含量能達(dá)到80%，隨著年齡增長會(huì)大幅流失，是抗衰抗老主力軍；4）IV型膠原蛋白，分布于基底膜等部位，常見于皮膚和腎臟基底膜；5）V、VI、VII型膠原蛋白，主要分布于羊膜、胚胎等組織，隨著分娩后逐步減少。獨(dú)特的三螺旋結(jié)構(gòu)。一般的蛋白質(zhì)是雙螺旋結(jié)構(gòu)，而作為細(xì)胞外基質(zhì)的一種結(jié)構(gòu)蛋白，膠原蛋白由三條多肽鏈構(gòu)成三螺旋結(jié)構(gòu)，即3條多肽鏈的每條都左旋形成左手螺旋結(jié)構(gòu)，再以氫鍵相互咬合形成牢固的右手超螺旋結(jié)構(gòu)。正是因?yàn)槿菪Y(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，膠原蛋白能夠起到結(jié)構(gòu)支撐和保持皮膚彈性的作用，但同樣的導(dǎo)致存在食物中的天然膠原蛋白很難被消化吸收，需要經(jīng)過消化系統(tǒng)分解為二肽、三肽，再通過小腸上皮細(xì)胞的囊泡進(jìn)入血液系統(tǒng)，進(jìn)而被人體利用，所以通過豬蹄湯、魚皮、雞爪等食補(bǔ)方式效果微乎其微。2膠原蛋白發(fā)展史膠原蛋白的發(fā)展史幾經(jīng)波折：從最初的動(dòng)物源提取，并最早被應(yīng)用于皮膚注射和填充；到致敏風(fēng)險(xiǎn)以及瘋牛病的興起，行業(yè)受到重創(chuàng)進(jìn)入低迷期；再到最近基因工程技術(shù)的發(fā)展讓膠原蛋白定制化成為現(xiàn)實(shí)，重組膠原蛋白重新回到人們的視野。膠原蛋白這一具備優(yōu)良性能與多重功效的理想生物活性成分在科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步下揭開了新的篇章。2.1動(dòng)物源性膠原蛋白膠原（collagen）一詞源于古希臘，最早出現(xiàn)于1865年前后。1976年美國將膠原制品列入醫(yī)療器械進(jìn)行管理，隨后1981年醫(yī)諾美的牛膠原蛋白植入物ZydermI獲FDA批準(zhǔn)，這是全球第一款被FDA批準(zhǔn)上市的膠原蛋白植入劑，比第一款玻尿酸產(chǎn)品獲批早了20年。之后膠原蛋白產(chǎn)品經(jīng)歷了一段快速發(fā)展時(shí)期，最多時(shí)占據(jù)軟組織填充市場(chǎng)約90%份額。作為較早應(yīng)用在皮膚填充的生物成分，膠原蛋白的發(fā)展歷程卻一波三折。最初的膠原蛋白主要來自動(dòng)物提取，市場(chǎng)上以牛膠原為主流，該類膠原蛋白被稱為動(dòng)物源性膠原蛋白。動(dòng)物源性膠原蛋白存在幾個(gè)較為嚴(yán)重的缺陷：1）提取來源受限，很難實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，導(dǎo)致終端產(chǎn)品價(jià)格高昂；2）動(dòng)物提取存在自帶致病病毒風(fēng)險(xiǎn)，比如口蹄疫、禽流感等；3）非人體成分注射后有免疫排斥和過敏風(fēng)險(xiǎn)，即使皮膚測(cè)試也無法保證完全不會(huì)產(chǎn)生副作用；4）動(dòng)物提取難以保證批次質(zhì)量統(tǒng)一，容易發(fā)生不同批次產(chǎn)品質(zhì)量和功效差異較大的情況。加之20世紀(jì)90年代歐洲瘋牛病爆發(fā)，牛膠原產(chǎn)品遭到重創(chuàng)，市場(chǎng)嚴(yán)重萎縮，隨后2003年第一款玻尿酸產(chǎn)品問世，具有更高安全性和價(jià)格優(yōu)勢(shì)的玻尿酸很快成為市場(chǎng)主流，膠原蛋白陷入了長時(shí)間的沉寂。為了避開瘋牛病風(fēng)險(xiǎn)，膠原蛋白廠商開始尋求新的技術(shù)突破和提取來源。中國臺(tái)灣的雙美公司通過將Zyderm牛膠原技術(shù)應(yīng)用到豬身上，有效解決了牛膠原的致敏性，因?yàn)樨i組織學(xué)結(jié)構(gòu)與人皮膚膠原蛋白的組織學(xué)結(jié)構(gòu)DNA相似度高達(dá)93%，過敏率為0.58%（牛膠原為3-5%）；同時(shí)公司還研發(fā)了ZDT酵素處理技術(shù)，能有效去除可能致敏的端肽，降低免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。2009年強(qiáng)生公司出品的Evolence膠原蛋白填充劑獲批上市，該產(chǎn)品核心成分為豬膠原，且FDA批準(zhǔn)該產(chǎn)品無需過敏性測(cè)試，但在2009年強(qiáng)生將該產(chǎn)品從市場(chǎng)上撤回。2.2重組膠原蛋白科研界對(duì)于膠原蛋白的探索從未停滯，1980年，美國科學(xué)家成功在人體皮膚細(xì)胞體外培育出了I型和III型前膠原，但始終處于實(shí)驗(yàn)室階段，無法完成量產(chǎn)。之后隨著合成生物和基因工程技術(shù)的日漸成熟，2000年中國科學(xué)家范代娣博士成功突破技術(shù)桎梏，通過PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）擴(kuò)增，通過高密度發(fā)酵培養(yǎng)生產(chǎn)出了重組人源化膠原蛋白，同時(shí)成立了巨子生物，將重組膠原蛋白研究成果進(jìn)行產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，開啟了重組膠原蛋白的新紀(jì)元。重組膠原蛋白即通過DNA重組技術(shù)制備出的膠原蛋白，其氨基酸序列可以根據(jù)需求進(jìn)行設(shè)計(jì)和改造，甚至實(shí)現(xiàn)與人體氨基酸序列100%一致，有效規(guī)避了動(dòng)物源性膠原蛋白具有的免疫原性、自帶病毒、質(zhì)量差異等潛在風(fēng)險(xiǎn)，性能優(yōu)異，具有廣闊的應(yīng)用前景。根據(jù)重組膠原蛋白氨基酸序列與人體一致性的高低，目前主要分為以下3類：1）重組人膠原蛋白；2）重組類人膠原蛋白；3）重組類膠原蛋白。重組膠原蛋白的合成過程主要包括表達(dá)體系的構(gòu)建、發(fā)酵及純化三個(gè)過程，目前用于大規(guī)模制備和生產(chǎn)的系統(tǒng)主要是微生物（酵母、大腸桿菌等）和植物表達(dá)系統(tǒng)，其中微生物發(fā)酵體系具有成本低、周期短、培養(yǎng)成功率高等優(yōu)勢(shì)，更容易實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)，因此市場(chǎng)上大多廠商都將研發(fā)聚焦于微生物表達(dá)體系。重組膠原蛋白最大的難點(diǎn)在于三螺旋結(jié)構(gòu)的搭建。膠原蛋白獨(dú)特的三螺旋結(jié)構(gòu)是起到支撐皮膚和刺激細(xì)胞再生作用的關(guān)鍵原因，不僅能支撐皮膚硬度、使皮膚堅(jiān)固，還對(duì)皮膚的彈性、疤痕愈合有重要作用，更能延緩皮膚衰老。而膠原蛋白獨(dú)特的三螺旋結(jié)構(gòu)中每條原膠原鏈大約含有1000個(gè)氨基酸單體，因此重組技術(shù)較難完整的表達(dá)出全部的氨基酸序列，并構(gòu)建出穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)。目前市場(chǎng)上布局重組膠原蛋白的公司都在積極研發(fā)，往更穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)、更完整的基因序列表達(dá)、更接近人體同源膠原蛋白的方向不斷突破。監(jiān)管政策明確行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入有序發(fā)展。2023年1月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《重組人源化膠原蛋白》醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，將于今年7月20日正式實(shí)施。該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了不含非人膠原蛋白氨基酸序列的A型重組人源化膠原蛋白的質(zhì)量控制、技術(shù)要求、試驗(yàn)方法、穩(wěn)定性、生物學(xué)評(píng)價(jià)以及包裝、運(yùn)輸和貯存等，為行業(yè)有序發(fā)展提供了遵循原則，標(biāo)志著重組膠原蛋白將進(jìn)入高速且有序發(fā)展階段。2.3動(dòng)物源vs.重組動(dòng)物源性膠原蛋白和重組膠原蛋白最根本的區(qū)別即提取和制備方式的差異。動(dòng)物源性膠原蛋白主要分為酸法、堿法、鹽法等方法，從魚鱗、魚皮、牛蹄等動(dòng)物組織中析出膠原蛋白成分，最后經(jīng)過純化得到較為純凈的膠原蛋白；重組膠原蛋白技術(shù)分為表達(dá)體系的構(gòu)建、發(fā)酵和純化，主要通過微生物進(jìn)行發(fā)酵，能夠得到高度甚至完全同人源的膠原蛋白。在生物特性和應(yīng)用場(chǎng)景方面，兩者也有較大差距。動(dòng)物源性膠原蛋白由動(dòng)物組織提取而得，因此具有潛在自帶病毒風(fēng)險(xiǎn)，另外因?yàn)閯?dòng)物與人體基因序列相差較大，注射進(jìn)人體后有概率產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，這也是膠原蛋白發(fā)展長期受限的根本原因。而重組膠原蛋白利用基因工程進(jìn)行DNA片段的復(fù)制和編輯，能夠做到與人體組織基因序列高度甚至完全一致，從根源上消除掉過敏風(fēng)險(xiǎn)，保留了膠原蛋白的生物特性，具備多元應(yīng)用場(chǎng)景。3膠原蛋白的應(yīng)用膠原蛋白的應(yīng)用主要包括皮膚護(hù)理、注射填充、醫(yī)用材料和食品飲料幾大方向。因?yàn)榫邆浣Y(jié)構(gòu)支撐和屏障修復(fù)的特性，膠原蛋白首先在醫(yī)美和護(hù)膚領(lǐng)域開始應(yīng)用，并隨著重組技術(shù)的成熟滲透率逐漸提高，已成為占比最大的終端應(yīng)用方向；另外因?yàn)槟z原蛋白能夠刺激細(xì)胞再生，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也有治療骨質(zhì)疏松、修復(fù)軟骨組織等作用；最后因?yàn)榭顾タ估系忍匦裕谑称奉I(lǐng)域的應(yīng)用也正逐漸興起。3.1功效性護(hù)膚品：抗衰功效契合護(hù)膚需求進(jìn)階專業(yè)皮膚護(hù)理產(chǎn)品增速高于基礎(chǔ)護(hù)膚品。護(hù)膚品按功效劃分為專業(yè)皮膚護(hù)理和基礎(chǔ)護(hù)膚品，其中專業(yè)皮膚護(hù)理產(chǎn)品添加了更多核心成分，具備多重功效和更多應(yīng)用場(chǎng)景，目前處于高速發(fā)展時(shí)期，而基礎(chǔ)護(hù)膚品功效單一、研發(fā)成本更低。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，我國專業(yè)皮膚護(hù)理市場(chǎng)較小，但增速較快，2016-2020年復(fù)合增速超過30%，未來五年仍將保持24%左右的增速，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到767億元；基礎(chǔ)護(hù)膚未來五年增速僅為12%左右，專業(yè)皮膚護(hù)理產(chǎn)品將是未來護(hù)膚品行業(yè)發(fā)展重心。抗衰已成為護(hù)膚品消費(fèi)第二大功效訴求。護(hù)膚品消費(fèi)需求與成分迭代隨著研發(fā)技術(shù)的成熟逐步進(jìn)階，從最開始簡(jiǎn)單的補(bǔ)水保濕，到后來在補(bǔ)水的基礎(chǔ)上需要增加淡斑美白、抗炎修護(hù)、收縮毛孔、抗老抗衰等進(jìn)階功效；護(hù)膚品成分也從最開始簡(jiǎn)單的動(dòng)植物油脂、植物活性成分，到后來玻尿酸、角鯊?fù)椤C/VA、膠原蛋白等。據(jù)艾媒數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前護(hù)膚品功效需求除保濕補(bǔ)水之外，抗衰已成為第二大訴求，超過55%的消費(fèi)者尋求抗老產(chǎn)品。膠原蛋白具備優(yōu)良的護(hù)膚功效，尤其是I型和III型膠原蛋白，I型膠原粗大堅(jiān)實(shí)，用于支撐皮膚硬度、使皮膚堅(jiān)固；III型膠原細(xì)小且具有良好的彈性，對(duì)皮膚的彈性、疤痕愈合有重要作用，其減少會(huì)導(dǎo)致皮膚衰老。I型和III型膠原蛋白也是皮膚中含量最高的兩種膠原，成人皮膚膠原組成為I型80%、III型20%，III型膠原在出生后即呈下降趨勢(shì)，隨著年齡增長不斷減少。膠原蛋白護(hù)膚應(yīng)用市場(chǎng)空間廣闊，重組膠原增速快。目前功效性護(hù)膚品核心成分主要是玻尿酸和植物提取物，基于膠原蛋白的護(hù)膚品市場(chǎng)規(guī)模均低于前兩者。但隨著重組技術(shù)的突破和逐漸成熟，膠原蛋白的抗衰功效被更多地挖掘，基于膠原蛋白的護(hù)膚品市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將快速增長，據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2022-2027年重組膠原蛋白護(hù)膚品復(fù)合增速將達(dá)到55%，超過玻尿酸（41.3%）和植物提取物（30.4%），滲透率達(dá)到30.5%，膠原蛋白也將成為應(yīng)用空間最大的護(hù)膚品核心成分。產(chǎn)品數(shù)量較少，仍處市場(chǎng)教育導(dǎo)入期。目前市場(chǎng)上添加膠原蛋白的護(hù)膚產(chǎn)品數(shù)量較少，產(chǎn)品矩陣有待完善，多集中在眼霜、精華、面霜類產(chǎn)品，且多為添加單一膠原蛋白成分，未來有望朝復(fù)合成分、多元功效發(fā)展。3.2醫(yī)用敷料：監(jiān)管驅(qū)動(dòng)市場(chǎng)集中度提升政策亮紅燈，“醫(yī)美面膜”銷聲匿跡。2020年之前，“醫(yī)美面膜”掀起了一陣風(fēng)潮，市面上出現(xiàn)了一大批冠以“醫(yī)美面膜”名號(hào)的產(chǎn)品，該類產(chǎn)品實(shí)質(zhì)上是醫(yī)用皮膚修復(fù)敷料，需要取得醫(yī)療器械注冊(cè)證才能上市銷售，因此大部分產(chǎn)品都只注冊(cè)了I類醫(yī)療器械。2020年國家藥監(jiān)局出臺(tái)政策，明確不存在“醫(yī)美面膜”概念；次年，I類醫(yī)療器械目錄中刪除了“冷敷貼”、“冷敷凝膠”等品類，類似產(chǎn)品必須重新注冊(cè)為門檻更高的II類或III類醫(yī)療器械。自此，醫(yī)用敷料行業(yè)由野蠻生長過渡到有序發(fā)展階段，市場(chǎng)集中度進(jìn)一步提高。膠原蛋白敷料爆發(fā)式增長，重組膠原蛋白滲透率逐漸提升。目前醫(yī)用敷料仍以玻尿酸為主導(dǎo)，接近半數(shù)的輔料產(chǎn)品都是以玻尿酸為核心成分。但隨著重組膠原蛋白技術(shù)的突破，以膠原蛋白為主要原料的醫(yī)用敷料市場(chǎng)規(guī)模正高速增長，尤其是重組膠原蛋白敷料，據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2017-2021年，重組膠原蛋白敷料市場(chǎng)規(guī)模復(fù)合增速達(dá)92.2%，遠(yuǎn)高于醫(yī)用敷料整體市場(chǎng)增速（40%）；2022-2027年重組膠原蛋白敷料增速預(yù)計(jì)為28.8%，滲透率達(dá)到26.1%。市場(chǎng)集中度高，產(chǎn)品數(shù)量較少。目前市場(chǎng)上以膠原蛋白為核心原料的醫(yī)用敷料產(chǎn)品數(shù)量較少，市場(chǎng)份額主要集中于可復(fù)美、創(chuàng)福康、伯納赫、綻妍等品牌，且多為II類醫(yī)療器械，僅創(chuàng)爾生物旗下的創(chuàng)?？祿碛蠭II類證。膠原蛋白敷料功效多為醫(yī)美或皮膚屏障受損后的修復(fù)及維穩(wěn)，減少痘印、暗沉等情況發(fā)生，為皮膚創(chuàng)面提供良好的愈合環(huán)境。3.3注射填充：技術(shù)突破有望帶動(dòng)大量產(chǎn)品上市提取及制備技術(shù)限制導(dǎo)致膠原蛋白注射產(chǎn)品獲批數(shù)量稀少。膠原蛋白作為最早被應(yīng)用于注射填充類產(chǎn)品的生物成分，由于動(dòng)物提取技術(shù)限制帶來的自身缺陷和風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致經(jīng)過數(shù)十年發(fā)展仍然處于較為低迷狀態(tài)。目前國內(nèi)市場(chǎng)僅有5款膠原蛋白填充劑獲得上市銷售許可，其中4款為動(dòng)物源性，1款為重組膠原蛋白。膠原蛋白具備多重優(yōu)良性能，隨著技術(shù)更新醫(yī)美應(yīng)用有望快速放量?；蛑亟M技術(shù)實(shí)現(xiàn)階段性突破之后，重組膠原蛋白進(jìn)入大眾視野，2021年第一款重組膠原蛋白產(chǎn)品“薇旖美”上線，標(biāo)志著膠原蛋白在醫(yī)美領(lǐng)域的應(yīng)用將進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期。膠原蛋白具有良好的生物相容性和生物可降解性，降解后產(chǎn)物為氨基酸，對(duì)人體皮膚有改善效果；更重要的是膠