肌萎縮側索硬化

相關綜合癥深圳寶安人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1肌萎縮側索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)又稱運動神經(jīng)元病(motorneurondisease,MND)是一種累及脊髓前角細胞、腦干運動神經(jīng)核及錐體束,具有上、下運動神經(jīng)元并存損害的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為進行性加重的肌肉萎縮、無力及錐體束征，最終導致吞咽困難和呼吸肌無力而死亡。ALS的發(fā)生率約為1.4～2.6/100,000/年[1]，患者中男性較女性多，大部分的患者在50多歲發(fā)病。大宗病例分析表明，從ALS出現(xiàn)癥狀算起，以球部癥狀為首發(fā)癥狀的中位生存期為2～3年；以四肢癥狀為首發(fā)癥狀者中位生存期為3～5年。3年生存期為48%，5年生存期為24%，大約4%患者生存期長于10年，5年生存期的范圍為4～30%[2]。ALS治療選擇是有限的，大部分無效。力如肽（Riluzole），一種谷氨酸拮抗劑，是在市場上僅有的影響ALS疾病進程的藥物，也僅能延長3個月的生存期[3]。[1]NeurolClin.1996,14:399-420.[2]Neurol.1993,240:339-346.[3]CurrMedChem.2010,17(18):1942-199.Review.2肌萎縮側索硬化ALS的進展性和致命性，強調診斷的準確性和早期性致關重要。但由于ALS早期很少的癥狀和體征，沒有十分特征性的臨床表現(xiàn)，須與其它疾病的導致的肌萎縮側索硬化相關綜合癥鑒別?，F(xiàn)在國際上仍應用ElEscorial修訂版ALS診斷標準[4]該診斷標準診斷ALS要求應該存在的，①臨床、電生理或神經(jīng)病理學檢查上關于下運動神經(jīng)元（lowermotorneurons，LMN）受累的證據(jù)；②通過臨床檢查確立的上運動神經(jīng)元（uppermotorneurons，UMN）受累的證據(jù)；③通過病史或體檢確定癥狀或體征在一個區(qū)域內(nèi)向另一個區(qū)域進行性播散。同時符合不應出現(xiàn)的，①可以解釋LMN或/和UMN變性征象的其它疾患的電生理或病理證據(jù)；②可以解釋所見臨床和電生理征象的其它疾患的神經(jīng)影像證據(jù)。[4]MotorNeuronDisord.2000,1:293-299.3肌萎縮側索硬化經(jīng)典的ALS包括，散發(fā)性ALS和家族性ALS。散發(fā)性ALS指ALS單獨或偶爾伴隨先前存在的疾患出現(xiàn)；家族性（遺傳決定或遺傳性）的ALS，指表現(xiàn)為一代或多代伴有不同模式的遺傳方式，并且確定存在病理性基因突變。若散發(fā)性ALS具有如下之一或多個表現(xiàn)：①地理上處于集聚地（包括西太平洋、關島、紀伊半島、北非），②錐體外系體征，③小腦變性，④癡呆，⑤自主神經(jīng)系統(tǒng)異常，⑥客觀感覺障礙，⑦眼球運動異常，則稱為ALS疊加綜合癥。因ALS的發(fā)病機制尚不能完全明確，ElEscorial修訂版ALS診斷標準是診斷ALS充分非必要條件，還有待進一步完善。2006年Awaji島專家共識會議建議在此診斷標準基礎上，進一步強調LMN電生理檢查結果對診斷的重要性。[5]ClinNeurophysiol.2008,119(3):497-503.Review.4ALS相關綜合癥臨床上符合很可能或臨床確診的ALS臨床、電生理以及神經(jīng)影像學診斷標準的患者，可能同時被發(fā)現(xiàn)患有多灶性運動神經(jīng)病、甲狀腺功能亢進、HIV-1感染、外源性毒素（重金屬）、免疫系統(tǒng)疾病、脊髓灰質炎后綜合癥等疾病。針對這些疾病給予恰當?shù)闹委煟赡艹霈F(xiàn)良性轉歸，它們表現(xiàn)出來的類ALS癥狀和體征也可能得到緩解或消失。上述疾病導致的非ALS病程的繼發(fā)表現(xiàn)，不表現(xiàn)為其他類型的ALS，稱為類ALS綜合癥。另外，一些病例因符合臨床很可能或臨床確診的ALS的臨床、電生理以及神經(jīng)影像學診斷標準，診斷為ALS。同時具有和ALS表現(xiàn)型發(fā)生相關的明確的實驗檢測異常，包括副腫瘤綜合征、淋巴瘤、單克隆丙種球蛋白、自身抗體（GM1抗體）、原發(fā)性甲旁亢（PHP）等。這種ALS伴有意義不明的實驗室異常（ALS-laboratoryundeterminedsignificance，ALS-LAUS），稱為ALS-LAUS綜合癥。如果糾正了這些實驗檢查的異常表現(xiàn)后可能會引起ALS病程的改變，影響ALS的轉歸，在診斷ALS后尋找可能存在的實驗室異常指標，也許會給患者帶來新的希望。5類ALS綜合癥6下運動神經(jīng)元病與多灶性運動神經(jīng)病多灶性運動神經(jīng)?。╩ultifocalmotorneuropathy，MMN）為純下運動神經(jīng)元lowermotorneurondiseases，LMND）綜合癥。表現(xiàn)局部不對稱性發(fā)作，常以上肢為主，在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)穩(wěn)定。MMN的電生理特點是具有持久性、多灶性、運動神經(jīng)的部分傳導阻滯（conductionblock，CB）[6]。出現(xiàn)運動神經(jīng)CB的部位常在神經(jīng)受壓的部位以外。但在疾病的早期容易低估CB，可能會延誤診斷一個潛在的可治性疾病。CappellariA[7]發(fā)現(xiàn)在疾病的早期，24%正中神經(jīng)和尺神經(jīng)存在有CB，2年后正中神經(jīng)和尺神經(jīng)CB增加至70%，神經(jīng)節(jié)苷酯抗體anti-GM1、anti-GM2、anti-GD1a，亦能幫助將MMN從下運動神經(jīng)元綜合癥（lowermotorneuronsyndrome，LMNS）中鑒別出來。MMN的發(fā)病機制尚不清楚，但在應用丙種球蛋白治療后，該病患者臨床上明顯好轉；且經(jīng)常與anti-GM1抗體（雖然這些抗體在神經(jīng)疾病的確切作用尚未明確）有關，表明該病與免疫相關。然而這種治療效果是短暫的，須周期輸注丙種球蛋白（IvIg），這種神經(jīng)功能的改善才能維持?？诜h(huán)磷酰胺可能會丙種球蛋白的療效延長，但這種治療后風險-利益關系尚不清楚[8,9]。[6]JNeurol.1997,244:143-152.[7]JNeurol.1997,244:625–630.[8]JNeurolNeurosurgPsychiatry.1997,63:765-769.[9]JNeurol.2000,247(suppl3):22(abstr).7ALS與甲狀腺功能亢進JacksonCE報道4例被診斷為ALS的患者，實驗室證實患有甲狀腺功能亢進[10]。他們的癥狀包括構音障礙、吞咽困難、舌肌纖顫、骨骼肌力弱及四肢的腱反射增高等。給予抗甲狀腺素藥物治療后，力弱和吞咽困難改善。TraynorBJ[11]報道1例85歲男性，肌肉顫搐，吞咽困難，被認為繼發(fā)假性球麻痹。6個月后，患者被發(fā)現(xiàn)患有甲狀腺腫，這解釋了患者的吞咽困難的癥狀和甲狀腺素水平升高。經(jīng)抗甲狀腺素治療3月后，癥狀好轉。PouSerradellA[12]報道1例62歲男性廣泛的肌萎縮無力、構音障礙及吞咽困難，查體示雙側錐體束征及舌肌纖顫，被診斷為ALS；同時因患者寒戰(zhàn)、體重減輕，被發(fā)現(xiàn)患有甲狀腺功能亢進?；颊呓?jīng)抗甲狀腺素治療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失。故診斷ALS時，要排除甲狀腺功能亢進導致的類ALS綜合癥的可能。[10]JMedAssocThai.1999,82(6):615-618.[11]ArchNeurol.2000,57(1):109-13.[12]RevNeurol(Paris).1990,146(3):219-220.8ALS與HIV感染文獻報道HIV感染相關的ALS綜合癥是很可能或可能的ALS病例，他們在一定程度上不同于散發(fā)的ALS[13,14,15]。其特點為：①這些病例比典型的ALS年輕，發(fā)病年齡早；②患者癥狀顯著的快速進展；③但病變不是無情的進展，在給予抗病毒治療（HAART）治療后，病情會改善；④在這些病例中可以找到CNS炎癥反應的證據(jù)，這在經(jīng)典的ALS病例是缺乏的。這些特點表明HIV感染患者的類ALS綜合癥，模仿了散發(fā)的ALS的一些特征，使臨床上難以鑒別。在HIV相關的ALS綜合癥，神經(jīng)元死亡的機制尚不清楚，臨床上抗病毒治療有效（病毒的抑制、CD4+T細胞的增加、免疫重建)，暗示著HIV感染的間接效應造成運動神經(jīng)元的損害，導致ALS綜合癥。近來有報道，抗病毒治療不能改變散發(fā)ALS臨床病理過程。經(jīng)典的ALS和HIV感染很少同時存在，它們的聯(lián)系是隨機的[16]。[13]JNeurolSci.2006,240(1-2):59-64.Review.[14]Neurology.2001,57(6):995-1001.[15]Neurology.2001,57(6):995-1001.[16]EurJNeurol.2002,9:180–182.9ALS與外源性毒素（重金屬）在1907年，Wilson[17]就報道鉛能引起運動性多神經(jīng)病，可出現(xiàn)類ALS表現(xiàn)。用螯合物驅鉛治療，能改善鉛相關運動性多神經(jīng)病及類ALS樣臨床癥狀[18]。早在半個世紀前，也有報道急性和慢性汞中毒能引起類ALS綜合癥，用螯合物驅汞治療有效[19]。然而，這種治療方法對鉛中毒或汞中毒合并散發(fā)性ALS治療無益[20]。[17]RevNeurolPsychiat,1907,5:441-55.[18]BMJ.1968,4:387-388.[19]Neurology.1961,11:639-644.[20]NeurolClin.2005,23(2):461-484.Review.10ALS與免疫系統(tǒng)疾病Godeiro-JuniorC[21]報道了一例35歲男性患者,主訴全身肉跳，右腕部無力3月；肌電圖檢查提示LMN損害；同時患者伴有雙側膝關節(jié)腫脹，血中嗜酸性粒細胞增多。該患者診斷為嗜酸性筋膜炎（eosinophilicfasciitis，EF）。給予強的松60mg治療1月后，完全恢復正常。RaoTV[22]報道了一例61歲女性患者。臨床表現(xiàn)為吞咽困難、構音障礙和進行性力弱，結合神經(jīng)電生理的改變不排除ALS診斷，該患者同時又符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）診斷。每月給予糖皮質激素、環(huán)磷酰胺靜脈沖擊及口服小劑量阿司匹林治療后，雖然仍存在嚴重的吞咽困難、構音障礙和肢體力弱，但神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀未再進展。MaldonadoME[23]報道了一例27歲女性患者，隱襲起病，主訴進行性肌肉萎縮3年。臨床及肌電圖結果不排除ALS診斷，該患者又符合神經(jīng)精神性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE）診斷。其肌肉活檢示明顯成組化的肌細胞萎縮，無壞死與再生，肌束膜血管單個核細胞浸潤。免疫抑制劑、阿司匹林及對癥治療6個月后，肌力部分恢復，能在短距離內(nèi)獨自行走。[21]ArqNeuropsiquiatr.2008,66(4):888-890.[22]ClinNeuropathol.2004,23(3):99-101.[23]JRheumatol.2002,29(3):633-635.11ALS與免疫系統(tǒng)疾病

BentesC[24]報道了一例61歲男性患者。主訴進行性左下肢無力1年，不排除ALS診斷。X線示膝關節(jié)、手軟組織腫脹，近關節(jié)處骨質疏松。骨掃描示肩、肘、腕、膝、踝、手足小關節(jié)高代謝。滑液活檢示過度增生及淋巴細胞浸潤，符合非特異性關節(jié)炎診斷。給予強的松60mg/d及硫唑嘌呤150mg/d治療。6個月后，上肢神經(jīng)功能恢復，左下肢仍存在痙攣性癱瘓，但能獨立行走；8個月后停藥；9年隨訪臨床癥狀穩(wěn)定。MiyoshiK[25]報道了一例40歲女性患者。主訴進行性肢體無力萎縮，伴呼吸困難、吞咽困難6月，不排除ALS診斷。輔助檢查示IgE346u/ml輕度增高，anti-GM1抗體滴度輕度增高。給予對癥治療后，患者自然恢復；發(fā)病1年后，肌無力癥狀逐漸減輕；發(fā)病2年后，復查肌電圖示累及的肌肉范圍減少。免疫系統(tǒng)疾病出現(xiàn)類ALS表現(xiàn)，原因尚不十分清楚，可能于機體產(chǎn)生運動神經(jīng)元相關抗體有關。[24]EurJNeurol.1999,6(2):239-240.[25]RinshoShinkeigaku.2000,40(11):1090-1095.12ALS與脊髓灰質炎后綜合癥脊髓灰質炎患者殘留的運動缺陷，會在15年或更長時間內(nèi)穩(wěn)定。若出現(xiàn)新的下運動元癥狀，如肌肉的逐漸退化、無力，極度疲勞及肌肉、關節(jié)疼，伴運動時肌肉耐力降低。統(tǒng)稱脊髓灰質炎后綜合癥(postpoliosyndrome，PPS)[26]。PPS表現(xiàn)為肌萎縮、無力，部分患者會累及呼吸，出現(xiàn)吞咽困難，似ALS樣表現(xiàn)[27]。但從以下幾個方面比較來看，脊髓灰質炎后ALS與PPS有本質的區(qū)別[28]。①從肌無力的分布來看，ALS累及任何肌群及上運動神經(jīng)元；PPS累及被感染過的肌肉。②從進展速度來看，ALS進展迅速，幾個月內(nèi)出現(xiàn)廣泛肌無力和萎縮；PPS數(shù)年內(nèi)緩慢進展，呈局灶性，可維持長時間的平臺期。③ALS累及球部及呼吸肌，進展迅速；PPS可累及球部及呼吸肌，數(shù)年內(nèi)緩慢進展。[26]MuscleNerve.2005,31:6-19.[27]NEnglJMed.1986,314:959-963.[28]Neurology.2006,67(6):1078-1079.13

ALS與脊髓灰質炎后綜合癥

④ALS有抽筋、肌束震顫等臨床表現(xiàn)；而PPS表現(xiàn)為肌痛、疲勞等。⑤ALS是致命的；而PPS幾乎不致命。⑥肌電圖示大量自發(fā)電位，MUP<10mv；而PPS患者肌電圖亦可見自發(fā)電位增加，MUP>25mv，但數(shù)量有限。⑦ALS患者肌活檢示成角肌纖維，成組化（<25個肌纖維），成組萎縮；而PPS患者肌活檢亦可見成角肌纖維，成組化（<170個肌纖維），局限性成組萎縮。ALS在脊髓灰質炎患者中很少見，也不是PPS的進展。緩慢新發(fā)的肌無力可能是由于PPS，但如果出現(xiàn)新的快速進展的肌無力，伴肌萎縮和錐體束征，就須考慮ALS的診斷。14ALS-LAUS綜合癥15MND與副腫瘤綜合征BrainWR報道了不同形式的運動神經(jīng)元綜合征，包括經(jīng)典的ALS與不同類型的腫瘤聯(lián)系[29]。這種運動神經(jīng)元綜合征稱為副腫瘤性MND[30]。發(fā)病初期特殊形式的MND可能與特殊的腫瘤相聯(lián)系，抗神經(jīng)元抗體（anti-Hu/Ri/Yo抗體）通常將MND和腫瘤相聯(lián)系起來。副腫瘤性腦脊髓炎（paraneoplasticencephalomyelitis，PEM）通常造成運動神經(jīng)元損害。20%PEM患者（通常是肺癌患者）有下運動神經(jīng)元的損害，伴有anti-Hu抗體。PEM一般還伴隨著更多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)播散性損害[31]。ForsythPA[32]報道5個乳腺癌婦女，主要是MND的上運動神經(jīng)元的損害，表現(xiàn)為原發(fā)性側索硬化（primarylateralsclerosis，PLS）；3個患者后來發(fā)展到下運動神經(jīng)元損害征象（最后證明是ALS），一些患者存在不同的神經(jīng)細胞抗體。VermaA[33]報道一小細胞肺癌患者表現(xiàn)為單純MND，存在anti-Hu抗體。ForsythPA[32]報道3個小細胞肺癌或前列腺癌患者，表現(xiàn)為MND，存在anti-Hu抗體陽性，很少有彌散性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害征象。[29]Lancet.1963:179-184.[30]Brain.1965,88:479-500.[31]Medicine.1992,7:59-72.[32]AnnNeurol.1997,41:722-730.[33]AnnNeurol1996,40:112-116.16MND與副腫瘤綜合征

KhwajaS[34]報道一個67歲卵巢癌婦女存在ALS和anti-Yo抗體。KurtzkeJF[35]報道一個72歲乳腺癌婦女患有下運動神經(jīng)元病，存在軸索部分和朗飛氏節(jié)抗體。HaysAP[36]報道一個ALS婦女患有乳腺癌和意義不明的IgA單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofundertrminedsignificance，MGUS），存在軸索和神經(jīng)元IgA抗體。ViglianiMC[37]報道14例被確診為ALS的腫瘤患者，其實體癌，包括乳腺癌、肺癌、腸癌、肝癌、腎癌、間皮癌和一些不知起源的腫瘤。ViglianiMC將副腫瘤性MND和單純ALS患者分為兩組，他們的年齡、性別、臨床表現(xiàn)相似。他們發(fā)現(xiàn)針對腫瘤的治療（包括腫瘤切除）不能改善ALS臨床癥狀，亦不能影響ALS病程。14例副腫瘤性MND的平均生存期是18月，與其他28個ALS患者相似?；谏鲜鲅芯浚恍W者認為除非其他檢查證明腫瘤的存在，具有典型ALS/MND的患者不應該尋找腫瘤性疾病。針對同時患有典型的ALS/MND和腫瘤的患者，應該清楚地認識到治療腫瘤，對MND的進展沒有影響。[34]MuscleNerve.1998,21:943-945.[35]Neurology,1980,30:453-462.[36]JNeu-ropatholExpNeurol.1990,49:383-398.[37]JNeurol.2000,247:778-782.17MND與淋巴瘤及淋巴組織增生性疾病一些血液病，包括Hodgkin，非Hodgkin淋巴瘤、多發(fā)骨髓瘤、Waldenstram巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞性白血病與MND有聯(lián)系。Hodgkin、非Hodgkin淋巴瘤及胸腺瘤患者伴有MND，表現(xiàn)為亞急性、進行性、不對稱純下運動神經(jīng)元的損害，主要影響下肢；有時有輕微的感覺障礙；一般在診斷淋巴瘤后6年出現(xiàn)[38,39]。GordonPH尸體解剖發(fā)現(xiàn)一半以上淋巴瘤病例表現(xiàn)為典型的ALS，有上、下運動神經(jīng)元損害[40]。在MND的發(fā)病先于發(fā)現(xiàn)淋巴增生性疾病的個案報道中，許多患者無血液系統(tǒng)癥狀，因循環(huán)副蛋白或CSF蛋白增高，通過骨髓活檢或尸檢發(fā)現(xiàn)淋巴增生性疾病[41]。[38]AnnNeurol.1979,5:271-287.[39]Cancer.1984,54:770-772.[40]Neurology.1997,48:1671-1678.[41]Neurology.1992,42:1101-1102.18MND與淋巴瘤及淋巴組織增生性疾病

KocF在2008年報道一例75歲多發(fā)骨髓瘤男性患者，當他的骨髓瘤癥狀緩解2年后，因吞咽困難、四肢纖顫、力弱，被診斷為MND。在診斷為MND后6個月，該患者因呼吸衰竭死亡[42]。一些數(shù)據(jù)表明，MND和淋巴瘤的聯(lián)系可以不是隨機的。一些學者提出兩種疾病有一個共同的病原學的假說[40]。但目前尚沒有證據(jù)表明MND是淋巴瘤的遠隔效應。GordonPH[40]認為典型ALS/MN沒有必要做骨髓活檢尋找淋巴結增生性疾病；除非是患者血液病治療上的需要，沒有必要給予患者細胞毒性藥物。[42]IntJNeurosci.2008,118(3):337-341.19MND與單克隆丙種球蛋白病ShyME[43]報道在206名MND患者中有5%患者的表現(xiàn)為單克隆丙種球蛋白病，而僅有1%其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者出現(xiàn)單克隆丙種球蛋白?。∕GUS）。YoungerDS[44]應用更敏感的immunofixation檢驗方法來檢測血清M蛋白。他報道了9%MND患者患有MGUS。但大宗對列研究表明，MND患者和對照組的MGUS患病率一致[45]。MeucciN[46]觀察了同時存在有MGUS和純運動神經(jīng)元綜合癥（包括典型的ALS，ALS-PUMNS，LMND，MN）的18名患者，其中有2個患者發(fā)現(xiàn)高滴度的神經(jīng)節(jié)苷酯抗體。對于一些MND患者，過表達的M蛋白IgM抗體滴度即使通過治療減少，ALS/MND神經(jīng)癥狀亦無改善。因此認為，典型ALS/MND伴MGUS患者的治療不應該與其它ALS/MND患者的治療有什么不同，更不應該采用免疫抑制劑之外的其它治療。[43]Neurology.1986,36:1429-1436.[44]Neurology.1990,40:595–599.[45]JNeurolSci.1993,114:209–215.[46]JNeurol.1997,244(suppl3):S15(abstr).20ALS與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進早在一個世紀前，就認識到原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（Primaryhyperparathyroidism，PHP）與肌無力有關。VicaleCT在1949年報道了2例PHP出現(xiàn)肌無力伴萎縮[47]。PHP的無力傾向于對稱性、優(yōu)先侵犯雙下肢近端肌肉萎縮，一些PHP病例會出現(xiàn)延髓癥狀，導致聲嘶、吞咽困難，嚴重者也有呼吸肌受累的報道[48]。然而與ALS完全不同的是，PHP伴隨有周圍神經(jīng)病、步態(tài)異常及神經(jīng)精神癥狀等，肌電圖正?；虺始≡葱該p害。[47]TransAmNeurolAssoc.1949,74:143-147.[48]AnnInternMed.1974,80:182-193.21ALS與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進

PHP較ALS常見，ALS年發(fā)病率1.4～2.6/100,000，在美國明尼蘇達州統(tǒng)計PHP年發(fā)病率27/100,000。JacksonCE[49]在600例ALS患者發(fā)現(xiàn)有5例PHP患者，故PHP可能在ALS患者中多見。在這5例患者中，有3例在診斷MND后發(fā)現(xiàn)PHP，1例在診斷PHP后5月出現(xiàn)無力，另2例在PHP診斷PHP后5月出現(xiàn)無力。他們在甲狀旁腺瘤切除后，血清鈣、PTH恢復正常，但肌無力在術后1～3年內(nèi)進行性加重。BrownRH[50]假設PHP可能啟動一系列級聯(lián)反應誘發(fā)運動神經(jīng)元死亡，使易感人群更容易出現(xiàn)ALS臨床表現(xiàn)。這一系列級聯(lián)反應一旦被誘導，即使PHP的誘發(fā)因素被消除（PHP被成功的治療），運動神經(jīng)元的變性將持續(xù)進行。JacksonC