1靶器官毒理學(xué)

(Targetorgantoxicology)黃芝瑛Tel：1392274654639943092E-mail:huangzhiying@21hzhiying@2Introduction

31.ExposuretotargetsitesDrugoral、injection、skin、inhalationExposureroutesTargetsiteTerminatetoxicantTargetmolecularDisposition:ADMETerminatetoxicantIntensityoftoxicity：property、dose、durationBarrierReceptor4Accumulatesite(tissue,organ)Targetsite(tissue,organ)Effectsite(tissue,organ)52.Majortoxictargetorgans(tissues)Liver、KidneyHeart、LungNervousSystemBloodEndocrinesystemImmunesystem

63.Biologicalbasisoftargetorgantoxicity毒物代謝動(dòng)力學(xué)(Toxicokinetic)：靶部位的暴露量(exposeddose)與持續(xù)時(shí)間(duration)毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Toxicodynamic)：外源物(Xenobiotics)與靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)交互作用及其所產(chǎn)生的下游生物效應(yīng)74.Studieson

targetorgantoxicityThephysiologicalandanatomicalcharacteristicsTypeoftoxicreactionStudiesandevaluationontoxicityResearchontoxicmechanism8Targetorgantoxicity9一、肝臟毒理學(xué)(Hepatotoxicology)獨(dú)特的生理學(xué)位置使其易受藥物損傷容納30%的循環(huán)血量，過濾作用藥物生物轉(zhuǎn)化(Biotransformation)，代謝作用(metabolism)重要物質(zhì)的合成毒性表現(xiàn)在肝臟本身，且可累及全身肝細(xì)胞、組織受損重要物質(zhì)的失衡CYP450sGlycogen,Protein,hormone10藥物引起肝臟損傷的類型變性：水樣、脂肪死亡：壞死、凋亡膽汁淤積肝纖維化與肝硬化腫瘤肝血管損傷對(duì)乙酰氨基酚乙醇乙醇乙醇、環(huán)孢素AAFB111藥物對(duì)肝臟損傷的評(píng)價(jià)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(invivo)急性毒性(acutetoxicity)、慢性毒性(chronictoxicity)肝功能(hepaticfunction)檢測(cè)：ALT、AST、ALP、γ－GT組織病理學(xué)檢查(histopathology)體外實(shí)驗(yàn)(invitro)肝細(xì)胞、肝切片、肝灌流(liverperfusion)亞細(xì)胞組分分子生物學(xué)12二、腎臟毒理學(xué)(Renaltoxicology)解剖與生理特點(diǎn)：排泄器官、內(nèi)分泌器官維持內(nèi)、外環(huán)境穩(wěn)定，代償能力(compensativecapacity)強(qiáng)13藥物引起腎臟損傷的類型腎小球?yàn)V過功能(glomerularfiltration)受損：環(huán)孢素A、非甾體抗炎藥、順鉑(cyclosporineA,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,cisplatin)腎小管（近曲小管、遠(yuǎn)曲小管）、間質(zhì)受損：順鉑、馬兜鈴酸A(cisplatin,AristclochicAcidA)14藥物引起腎臟損傷的類型急性腎功能衰竭(acuterenalfailure)適應(yīng)與代償慢性腎功能衰竭(chronicrenalfailure)

15藥物對(duì)腎臟損傷的評(píng)價(jià)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)急性毒性、慢性毒性腎功能檢測(cè)：BUN、Cr、GFR組織病理學(xué)檢查體外實(shí)驗(yàn)細(xì)胞：HK－2、MDCK分子生物學(xué)16三、心血管毒理學(xué)

(cardiovasculartoxicology)解剖學(xué)基礎(chǔ)：心臟、動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈生理學(xué)基礎(chǔ)：保證血液循環(huán)毒性損傷類型：心肌細(xì)胞興奮性的改變心肌細(xì)胞的壞死、間質(zhì)纖維化血管損傷抗心律失常

沙奎那韋

息斯敏17藥物對(duì)心血管損傷的檢測(cè)與評(píng)價(jià)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)心電圖（ECG）血流動(dòng)力學(xué)（Hemodynamics）血壓（BloodPressure)酶學(xué)(Enzymology)

：LDH、CK、AST生物標(biāo)志物(Biomarker)：肌紅蛋白(Myoglobin)、肌鈣蛋白(Troponin)

體外實(shí)驗(yàn)細(xì)胞：離子通道(Ionchannels)

、電生理（Electrophysiologicalassay）

分子生物學(xué)18四、呼吸系統(tǒng)毒理學(xué)

(Respiratorytoxicology)解剖與生理特點(diǎn)：呼吸道：鼻、口、咽、喉：吸入、聚集、溫濕度調(diào)節(jié)氣管、支氣管：氣流通道肺：氣體交換肺循環(huán)系統(tǒng)、淋巴循環(huán)巨噬細(xì)胞(Macrophages)

19藥物引起呼吸系統(tǒng)損傷的類型呼吸道反應(yīng)：充血（Congestion

）、過敏（Allergy）

呼吸抑制（Respiratorydepression）

：中樞性、外周性肺水腫（Pulmonary

edema）

肺炎（Pneumonia）

肺出血（Pulmonaryhemorrhage）肺纖維化（Pulmonaryfibrosis）20藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)損傷的檢測(cè)與評(píng)價(jià)呼吸功能檢查通氣功能換氣功能組織病理學(xué)檢查21五、神經(jīng)系統(tǒng)毒理學(xué)

(Neurotoxicology)解剖：中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CentralNervousSystem)：

腦、脊髓周圍神經(jīng)系統(tǒng)(Peripheral

NervousSystem)

：

神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)生理：神經(jīng)傳遞:突觸傳遞、縫隙連接、神經(jīng)元間交互作用神經(jīng)遞質(zhì)（Neurotransmitter

）：膽堿、單胺、氨基酸、神經(jīng)肽類等神經(jīng)系統(tǒng)受體（Receptor）：門控通道、效應(yīng)受體22藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要類型腦損害：腦實(shí)質(zhì)損傷、腦血管損傷精神異常腦神經(jīng)損害脊髓損害神經(jīng)肌肉損害抗精神病藥

疫苗

氨基苷類23藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的檢測(cè)與評(píng)價(jià)臨床檢查運(yùn)動(dòng)功能感覺功能心理功能動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(invivo)學(xué)習(xí)與記憶功能的變化組織病理學(xué)檢查體外試驗(yàn)(invitro)電生理形態(tài)學(xué)生物化學(xué)分子生物學(xué)24六、血液毒理學(xué)

(Hematotoxicology)解剖：包括血液、骨髓、脾、淋巴結(jié)、淋巴組織生理功能：物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物維持血管完整性免疫防御25藥物對(duì)血液系統(tǒng)損傷的主要類型影響血細(xì)胞的生成：骨髓抑制：貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少骨髓增生異常：白血病影響血細(xì)胞的功能:紅細(xì)胞：攜氧功能受損、溶血粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞：免疫功能血小板：凝血功能骨髓抑制、紅細(xì)胞生成素下降：化療藥物、氯霉素生物制品、基因治療生長(zhǎng)因子非那西丁致高鐵血紅蛋白血癥中藥注射劑維生素K拮抗劑：華