（優(yōu)選）基因多態(tài)性與個體化給藥的討論本文檔共20頁；當前第1頁；編輯于星期六\2點15分1背景介紹

本文檔共20頁；當前第2頁；編輯于星期六\2點15分什么是基因多態(tài)性？對于個體而言，基因多態(tài)性堿基順序終生不變，并按孟德爾規(guī)律世代相傳。所以基因多態(tài)性又稱為遺傳多態(tài)性。本文檔共20頁；當前第3頁；編輯于星期六\2點15分基因的多態(tài)性使同一疾病的不同個體，體內生物活性物質的功能及效應出現差異，即基因多態(tài)性影響藥物代謝的過程及清除率，導致治療反應性上懸殊，從而影響治療效果。正如《Science》載文指出，藥物代謝酶、轉運藥物的蛋白質、受體和其它藥物靶體的遺傳多態(tài)性與藥物效應、毒性的個體差異密切相關。EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics[J].Science,1999,286(5439):487-491.本文檔共20頁；當前第4頁；編輯于星期六\2點15分從藥代學角度，影響藥物體內效應的重要因素是肝的藥物代謝酶系統，而造成酶功能差異的基礎則是基因突變后的多態(tài)性。目前研究較多的有細胞色素P450酶系、S-甲基轉移酶和N-乙酰轉移酶等，這些藥物代謝酶的基因多態(tài)性具有重要的臨床意義。生物芯片本文檔共20頁；當前第5頁；編輯于星期六\2點15分酶系：在細胞內的某一代謝過程中，由幾個或多個酶形成的反應鏈體系。細胞色素P450酶系，作為功能單位，由多種組分組成，目前已知，細胞色素P450酶系主要包括兩種細胞色素（細胞色素P450和細胞色素b5）和兩種黃素蛋白（NADPH-細胞色素P450還原酶和NADH-細胞色素b5還原酶）和磷脂等。該系中主要組成部分為細胞色素P45O，其P450蛋白與CO的結合在450nm處有特征吸收峰，故將該酶系命名為細胞色素P45O酶系。NADPH：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。NADH：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸。本文檔共20頁；當前第6頁；編輯于星期六\2點15分細胞色素P450（CYP）的化學本質是蛋白質，它不是一種蛋白，而是分子質量在46-60kDa的結構類似而又不盡相同，性質類似而又有差異的一族蛋白質。CYP存在廣泛的基因多態(tài)性和表型多態(tài)性，使其對于各種化合物的代謝存在統計學個體差異。主要分布在內質網和線粒體內膜上本文檔共20頁；當前第7頁；編輯于星期六\2點15分2文獻來源

本文檔共20頁；當前第8頁；編輯于星期六\2點15分1.EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics[J].Science,1999,286(5439):487-491.2.WrightonSA,vardonbradonM,RingBJ.Thehumandrugmetabolizing

cytochromesP450[J].JPharmBiopharm,1996,24(5):461-473.3.華梓婷,郭養(yǎng)浩,孟春等.細胞色素P450的基因多態(tài)性與藥物代謝[J].中國新藥雜志,2007,16(7):510-515.4.李納,施孝金.細胞色素P450酶基因多態(tài)性的研究進展及臨床意義[J].中國臨床藥理學與治療學,2009,14(10):1193-1200.5.鄭露,邵建國.CYP2C19的基因多態(tài)性與臨床[J].第二軍醫(yī)大學學報,2007,28(11):1262-1265.6.曾曉暉,石磊,關慧等.中國CYP2C19強代謝者和弱代謝者的蘭索拉唑及其代謝產物的藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(162):269-272.

7.NiemiM,CascorbiI,TimmR,etal.GlyburideandglimepiridepharmacokineticsinsubjectswithdifferentCYP2C9genotypes[J].ClinPharmacolTher,2002,72(3):326-332.8.韓璐,劉潔.CYP2D6基因多態(tài)性及對藥物代謝的影響[J]中國臨床藥理學與治療學,2011,16(1):105-110.9.洪飚,李嵐,咸云淑.CYP2D6*10基因多態(tài)性對托烷司瓊術后止吐效果的影響[J]廣東醫(yī)學,2012,33(16):2413-2415.10.張璇,張瑜,楊葉雅,等.CYP3A4基因多態(tài)性對阿立哌唑血藥濃度及精神分裂癥臨床療效的影響[J]中國新藥與臨床雜志,2013,32(3):191-194.本文檔共20頁；當前第9頁；編輯于星期六\2點15分3文獻分析與評論本文檔共20頁；當前第10頁；編輯于星期六\2點15分CYP在人體內主要存在于肝臟和小腸中，已發(fā)現的CYP近千種，在人類有功能意義的就有約50種。根據氨基酸序列同一性，CYP分為17個家族和許多亞家族。其中，CYP1，CYP2和CYP3家族中各有8～10個同工酶，介導人體內絕大多數藥物的代謝。CYP與藥物代謝

WrightonSA,vardonbradonM,RingBJ.Thehumandrugmetabolizing

cytochromesP450[J].JPharmBiopharm,1996,24(5):461-473.本文檔共20頁；當前第11頁；編輯于星期六\2點15分目前已經證實CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，CYP3A5等基因存在多態(tài)形態(tài)。藥物遺傳多態(tài)性將人群按酶活性強弱（表型）分類：CYP的基因多態(tài)性快代謝型(EM)慢代謝型

(PM)超強代謝型

(UM)李納,施孝金.細胞色素P450酶基因多態(tài)性的研究進展及臨床意義[J].中國臨床藥理學與治療學,2009,14(10):1193-1200.本文檔共20頁；當前第12頁；編輯于星期六\2點15分本文檔共20頁；當前第13頁；編輯于星期六\2點15分CYP2C19酶對藥物代謝的催化作用多呈二態(tài)分布,即快代謝者與慢代謝者的藥物代謝存在較大差異。CYP2C19*2，CYP2C19*3是酶活性缺失的PM代謝者的最主要的兩個突變體，99%的亞洲人弱代謝者和85%的白種人弱代謝者都表現為2、3的突變。CYP2C19可以代謝質子泵抑制劑包括奧美拉唑等，以及地西泮、氯胍、環(huán)己烯巴比妥、甲基苯巴比妥、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪等,CYP2C19的基因多態(tài)性將影響這些藥物的代謝，形成個體間的代謝差異。S-美芬妥英是CYP2C19經典的探針藥物。CYP2C19

鄭露,邵建國.CYP2C19的基因多態(tài)性與臨床[J].第二軍醫(yī)大學學報,2007,28(11):1262-1265.本文檔共20頁；當前第14頁；編輯于星期六\2點15分CYP2C19強代謝者和弱代謝者的蘭索拉唑及其代謝產物的藥代動力學實驗對象：24例健康受試者，其中12名EMs，12名PMs，男女各半。試驗方法：24例受試者空腹口服蘭索拉唑30mg，用LC－MS/MS法測定14h內的蘭索拉唑及其主要代謝產物的血藥濃度，計算藥代動力學參數。結果：蘭索拉唑

5-羥基蘭索拉唑

曾曉暉,石磊,關慧等.中國CYP2C19強代謝者和弱代謝者的蘭索拉唑及其代謝產物的藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(162):269-272.本文檔共20頁；當前第15頁；編輯于星期六\2點15分CYP2C9在人肝臟微粒體中含量豐富，約占P450代謝藥物的10%。有多種突變等位基因，構成了藥物代謝個體差異的基礎。其中CYP2C9*2、CYP2C9*3是最為重要的突變型。CYP2C9*2在白種人常見，CYP2C9*3是亞洲人群最為常見的CYP2C9突變型等位基因形式。主要經CYP2C9代謝的藥物有:抗癲癇藥物苯妥英和卡馬西平、降血糖藥物甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲,非甾體類有布洛芬、雙氯芬酸和萘普生,還有華法林、阿米替林、氟西汀、磺胺甲基異惡唑、胺甲基異惡唑、睪酮和洛沙坦等其他藥物。甲苯磺丁脲是最常用的CYP2C9探針藥物。CYP2C9

李納,施孝金.細胞色素P450酶基因多態(tài)性的研究進展及臨床意義[J]中國臨床藥理學與治療學,2009,14(10):1193-1200.本文檔共20頁；當前第16頁；編輯于星期六\2點15分根據Niemi等的研究表明，與正常CYP2C9相比，CYP2C9*2對格列本脲的口服清除率降低了90%。CYP2C9*3對格列本脲的口服清除率降低了50%。由此可見，CYP2C9*2突變基因只少量的降低CYP2C9對格列本脲的代謝活性，而CYP2C9*3突變基因對格列本脲的代謝活性顯著降低。從而得出結論，CYP2C9*3突變基因能夠顯著降低CYP2C9對磺脲類降糖藥的代謝作用，因此糖尿病患者在使用主要經過CYP2C9代謝的磺脲類降糖藥時，CYP2C9*3基因突變型個體應適當調整給藥劑量，以減少不良反應的發(fā)生。CYP2C9基因多態(tài)性對磺脲類降糖藥代謝的影響NiemiM,CascorbiI,TimmR,etal.GlyburideandglimepiridepharmacokineticsinsubjectswithdifferentCYP2C9genotypes[J].ClinPharmacolTher,2002,72(3):326-332.本文檔共20頁；當前第17頁；編輯于星期六\2點15分它在肝臟中的含量大約只占肝臟總量的2-5%，但在臨床上卻參與了大約30%常用藥物的代謝活動。CYP2D6是P450家族中唯一不能被誘導的酶,這種酶具有廣泛的多態(tài)性。高加索慢代謝者主要由CYP2D6*3和CYP2D6*4突變引起，東方人中慢代謝者主要由CYP2D6*10等位基因發(fā)生頻率在東方人中為50%。CYP2D6可催化異喹胍、阿米替林、去甲替林、氯丙米嗪、氟哌啶醇、苯乙雙胍、可待因、丙米嗪、托烷司瓊、美西律等50余種藥物代謝,包含了腎上腺素β受體阻斷劑、抗心律失常藥、抗抑郁藥以及抗精神病藥等。它的探針底物主要有異喹胍、可待因、右美沙芬。CYP2D6韓璐,劉潔.CYP2D6基因多態(tài)性及對藥物代謝的影響[J]中國臨床藥理學與治療學,2011,16(1):105-110.本文檔共20頁；當前第18頁；編輯于星期六\2點15分實驗對象：行腹腔鏡膽囊切除術女性患者60例。運用等位基因特異擴增法進行基因分型，篩選出野生純合子11例，雜合子25例，突變型純合子24例。試驗方法：手術結束前30min靜脈給予托烷司瓊5mg，記錄術后發(fā)生惡心嘔吐的情況并對其進行嘔吐分級。結果：CYP2D6*10基因多態(tài)性對托烷司瓊術后止吐效果的影響m/m患者PONV發(fā)生率均明顯低于其他兩類患者(P＜0.05)洪飚,李嵐,咸云淑.CYP2D6*10基因多態(tài)性對托烷司瓊術后止吐效果的影響[J]廣東醫(yī)學,2012,33(16):2413-2415.本文檔共20頁；當前第19頁；編輯于星期六\2點15分CYP3A4是肝臟和胃腸道中主要的P450代謝酶，是人類肝臟中含量最為豐富的P450形式幾乎代謝了目前50%的臨床用藥。其肝臟表達水平有顯著的個體差異，相差可達20倍。其中CYP3A4*4，*5，*6，*18，*19在中國人中的發(fā)生頻率分別為1.5%，0.98%