骨髓增生異常綜合征01疾病簡(jiǎn)介診斷治療病因分型療效和隨訪(fǎng)目錄0305020406基本信息骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。MDS治療主要解決兩大問(wèn)題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉(zhuǎn)化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個(gè)體化。骨髓樣腫瘤和急性白血病國(guó)際共識(shí)分類(lèi)（ICC）更新了骨髓增生異常綜合征（MDS）的分類(lèi)，并將MDS歸入更廣泛的克隆性細(xì)胞減少癥組，包括具有意義不明的克隆性血小板減少癥和相關(guān)實(shí)體。疾病簡(jiǎn)介疾病簡(jiǎn)介MDS是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，其特征為血細(xì)胞減少，髓系細(xì)胞一系或多系病態(tài)造血，無(wú)效造血及高風(fēng)險(xiǎn)向白血病轉(zhuǎn)化。國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）推薦的血細(xì)胞減少的標(biāo)準(zhǔn)為Hb<100g/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）<1.8×10^9/L,血小板（PLT）<100×10^9/L，但實(shí)際診斷MDS時(shí)，不要求一定達(dá)到這么低。多數(shù)MDS病例以進(jìn)行性的骨髓衰竭為特征，并最終都會(huì)發(fā)展成為AML，但是不同亞型轉(zhuǎn)白率也不同，某些患者的生物學(xué)特征是相對(duì)惰性的，病程較長(zhǎng)，轉(zhuǎn)白率很低。在MDS定義明確后，診斷和分型中主要難點(diǎn)在那些外周血和骨髓原始細(xì)胞不增多病例上，尤其當(dāng)病態(tài)造血不顯著時(shí)；或與營(yíng)養(yǎng)缺乏、化學(xué)藥物、中毒、造血生長(zhǎng)因子、炎癥及感染繼發(fā)的病態(tài)造血鑒別；以及骨髓低增生或伴隨纖維化等情況，不能獲得足夠細(xì)胞分析可能的疾病過(guò)程。低增生性MDS及MDS伴骨髓纖維化診斷常常很困難。病因病因MDS病因未明。診斷診斷流程鑒別診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷診斷流程表1MDS的診斷流程注：VitB12：維生素B12，F(xiàn)A：葉酸，Epo：促紅細(xì)胞生成素，PAS：過(guò)碘雪夫酸染色，POX：過(guò)氧化酶，F(xiàn)ISH：熒光原位雜交，PDGFR：血小板衍生生長(zhǎng)因子受體，HIV：人類(lèi)免疫缺陷病毒，PNH：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，LGL：大顆粒淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)建議參照維也納標(biāo)準(zhǔn)（表2）。MDS診斷需要滿(mǎn)足兩個(gè)必要條件和一個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)。表2MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)患者未達(dá)到確定標(biāo)準(zhǔn)，如：不典型的染色體異常，病態(tài)造血<10%，原始細(xì)胞比例4%等，而臨床表現(xiàn)高度疑似MDS，如輸血依賴(lài)的大細(xì)胞性貧血，應(yīng)進(jìn)行MDS輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)（見(jiàn)表2），符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類(lèi)患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測(cè)未能夠進(jìn)行，或結(jié)果呈陰性，則對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，或暫時(shí)歸為意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥（idiopathiccytopeniaofundeterminedsignificance,ICUS），定期檢查以明確診斷。MDS的形態(tài)學(xué)異常原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型為無(wú)嗜天青顆粒的原始細(xì)胞，Ⅱ型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細(xì)胞。出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則為早幼粒細(xì)胞。病理活檢是骨髓涂片的必要補(bǔ)充（表4）。要求在髂后上棘取骨髓組織長(zhǎng)度不得少于1.5cm。所有懷疑為MDS的患者均應(yīng)進(jìn)行免疫組化（immunohistochemical,IHC）檢測(cè)（表5）。鑒別診斷診斷MDS的主要問(wèn)題是要確定骨髓增生異常是否由克隆性疾病或其它因素所導(dǎo)致。病態(tài)造血本身并不是克隆性疾病的確切證據(jù)。（1）營(yíng)養(yǎng)性因素，中毒或其它原因可以引起病態(tài)造血的改變，包括VitB12和FA缺乏，人體必需元素的缺乏以及接觸重金屬，尤其是砷劑和其他一些常用的藥物、生物試劑等。（2）先天性血液系統(tǒng)疾病，如先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血（CDA）可引起紅系病態(tài)造血。微小病毒B19感染可以引起幼稚紅細(xì)胞減少，并伴有巨大巨幼樣的幼稚紅細(xì)胞。免疫抑制劑麥考酚酸酯也可以導(dǎo)致幼稚紅細(xì)胞減少。（3）藥物因素，復(fù)方新諾明可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞核分葉減少，易與MDS中的病態(tài)造血相混淆?；熆梢痫@著的髓系細(xì)胞病態(tài)造血。G-CSF會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變，如胞質(zhì)顆粒顯著增多，核分葉減少；外周血中可見(jiàn)原始細(xì)胞，但很少超過(guò)10%，骨髓中原始細(xì)胞比例一般正常，但是也可以升高。了解臨床病史包括藥物和化學(xué)試劑的接觸史很重要，鑒別骨髓增生異常時(shí)，尤其是原始細(xì)胞不高的病例，要考慮非克隆性疾病。若診斷困難，可在幾個(gè)月后再行骨髓及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。（4）其他血液疾病再生障礙性貧血與MDS鑒別。分型分型1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的FAB標(biāo)準(zhǔn)（表8），主要根據(jù)MDS患者外周血和骨髓細(xì)胞病態(tài)造血、特別是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞數(shù)、Auer小體及外周血單核細(xì)胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血（refractoryanemia，RA）、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血（RAwithringedsideroblasts，RAS）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAwithexcessblasts，RAEB）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型（RAEBintransformation，RAEB-t）、慢性粒-單核細(xì)胞白血?。╟hronicmyelomonocyticleukemia，CMML）。1997年WHO開(kāi)始修訂FAB的分型方案，于2001年發(fā)表。WHO分類(lèi)已被廣泛接受，并得到多個(gè)獨(dú)立研究組的證實(shí)。最新的2008年WHO分類(lèi)包括以下變化（表9），（1）對(duì)標(biāo)本采集、原始細(xì)胞和原始細(xì)胞系的分析、遺傳學(xué)改變的分析都做了明確指導(dǎo)，（2）MDS/MPN的診斷和區(qū)分，（3）將具有MDS主要的特異性改變，如血細(xì)胞減少，但是骨髓中沒(méi)有明確的形態(tài)學(xué)證據(jù)，稱(chēng)為待定MDS，（4）增列了難治性血細(xì)胞減少伴單系病態(tài)造血的亞型，（5）將伴有多系病態(tài)造血的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RCMD-RS）歸入RCMD。治療支持治療免疫抑制治療（IST）免疫調(diào)節(jié)治療表觀(guān)遺傳學(xué)修飾治療細(xì)胞毒性化療造血干細(xì)胞移植010302040506治療支持治療包括輸血、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。支持治療的主要目的是改善MDS癥狀、預(yù)防感染出血和提高生活質(zhì)量。1輸血除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝猓渌喾N因素可加重貧血，如營(yíng)養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。一般在Hb<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb<60g/L。2去鐵治療接受輸血治療，特別是紅細(xì)胞輸注依賴(lài)的MDS患者的鐵超負(fù)荷若未采取治療或治療不當(dāng)，可導(dǎo)致總生存期縮短。血清鐵蛋白（SF）測(cè)定評(píng)價(jià)鐵超負(fù)荷，能間接反映機(jī)體鐵負(fù)荷，但SF水平波動(dòng)較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對(duì)于紅細(xì)胞輸注依賴(lài)患者，應(yīng)每年監(jiān)測(cè)3～4次SF。接受去鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進(jìn)行鐵負(fù)荷監(jiān)測(cè)，并定期評(píng)價(jià)受累器官功能。免疫抑制治療（IST）ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進(jìn)行IST選擇以下患者可能有效：無(wú)克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細(xì)胞>5%，伴染色體-7或者復(fù)雜核型者使用IST。近有前瞻性隨機(jī)對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當(dāng)。對(duì)于MDS采用抑制T細(xì)胞功能的治療需慎重。免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）沙利度胺（thalidomide）治療后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見(jiàn)。尚沒(méi)能夠證實(shí)劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性差。來(lái)那度胺（lenalidomide）對(duì)染色體5q-異常者效果很好，但是標(biāo)準(zhǔn)劑量（來(lái)那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對(duì)于復(fù)雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來(lái)那度胺會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)白。建議5q-患者先使用Epo，無(wú)效后換用來(lái)那度胺。在使用來(lái)那度胺前和過(guò)程中檢測(cè)染色體和p53的突變情況。表觀(guān)遺傳學(xué)修飾治療5-阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）和5-阿扎-2-脫氧胞苷（Decitabine，地西他濱）可降低細(xì)胞內(nèi)DNA總體甲基化程度，并引發(fā)基因表達(dá)改變。兩種藥物低劑量時(shí)有去甲基化作用，高劑量時(shí)有細(xì)胞毒作用。阿扎胞苷和地西他濱在MDS治療中的具體劑量方案仍在優(yōu)化中。高危MDS患者，是應(yīng)用去甲基化藥物的適宜對(duì)象；對(duì)于低危患者并發(fā)嚴(yán)重血細(xì)胞減少和/或輸血依賴(lài)，也是去甲基化藥物治療的合適對(duì)象。療程增加可提高AZA或地西他濱治療有效率。1阿扎胞苷（AZA）MDS中高?；颊邞?yīng)用AZA75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時(shí)間。即使患者未達(dá)CR，AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血象提示病情無(wú)進(jìn)展的前提下，AZA治療6個(gè)療程無(wú)改善者，換用其他藥物。2地西他濱地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結(jié)束起效，并且在同一時(shí)間點(diǎn)達(dá)到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱3~4療程若無(wú)效再考慮終止治療。細(xì)胞毒性化療高危組尤其原始細(xì)胞增高亞型的MDS預(yù)后相對(duì)較差，開(kāi)始宜行類(lèi)同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時(shí)間短暫。年老者常難以耐受。年輕（<65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。預(yù)激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎(chǔ)上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。國(guó)內(nèi)多使用預(yù)激方案，由于MDS多見(jiàn)于老年人群，機(jī)體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強(qiáng)化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對(duì)于療效無(wú)顯著影響，但年齡≥60歲的患者對(duì)化療耐受較差。造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關(guān)并發(fā)癥也有所增加。適應(yīng)證如下：1FAB分類(lèi)中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應(yīng)證。2IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進(jìn)行Allo-HSCT的適應(yīng)證。IPSS高危染色體核型的患者預(yù)后差，宜進(jìn)行Allo-HSCT。3嚴(yán)重輸血依賴(lài)，且有明確克隆證據(jù)的低危組