復習1.氟喹諾酮類抗菌藥物的共同特點？2.流腦首選？磺胺類為什么能引起(yǐnqǐ)腎臟損害？如何預防？3.復方新諾明由哪些藥物組成？其組方意義是什么？4.甲硝唑的臨床用途有哪些？廣譜(ɡuǎnɡpǔ)，殺菌劑。DNA回旋酶、拓撲異構酶Ⅳ。臨床應用廣泛。（泌尿、呼吸、腸道、骨、關節(jié)、軟組織感染）不良反應少（中樞興奮、光敏反應、軟骨損傷）SD+PG.代謝產物在酸性(suānxìnɡ)尿液中易結晶。飲水、同服碳酸氫鈉，監(jiān)測尿液。第一頁，共四十四頁。精選ppt第39章

抗結核病藥第二頁，共四十四頁。精選ppt結核病“癆病”、“白色瘟疫(wēnyì)”1882年，德國科學家科赫發(fā)現了結核分枝桿菌（TB），一類細長彎曲的桿菌，因有分枝生長的趨勢而命名。結核?。航Y核桿菌感染所致的慢性傳染性疾?。灰苑谓Y核最常見（占80％），其他部位也可繼發(fā)感染（無傳染性），如：結核性腦膜炎，腎、腸、骨結核。第三頁，共四十四頁。精選ppt1.細胞壁富含脂質（分枝菌酸），藥物不易穿透；2.細菌繁殖特點：快速繁殖菌：空洞(kōngdòng)損害組織間斷緩慢繁殖菌：干酪樣病灶組織緩慢繁殖菌：巨噬細胞或單核細胞TB第四頁，共四十四頁。精選ppt肺結核病的傳播(chuánbō)途徑---呼吸道第五頁，共四十四頁。精選ppt肺結核患者排菌。抵抗力低下時方始發(fā)病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青壯年是結核病的高發(fā)峰年齡。病理特點：結核結節(jié)和干酪(gānlào)樣壞死，易形成空洞。除少數可急起發(fā)病外，臨床上多呈慢性過程。第六頁，共四十四頁。精選ppt結核病的典型癥狀(zhèngzhuàng)及危害咳嗽(késòu)

胸痛(xiōnɡtònɡ)

咯血低熱咳痰5大癥狀盜汗、疲乏、食欲減退等居傳染病死亡的首位，其死亡人數超過其他傳染病死亡人數的總和。第七頁，共四十四頁。精選ppt治療(zhìliáo)1924年，“卡介苗”推廣使用自1945年，鏈霉素的問世，使結核病不再是不治之癥。此后，異煙肼、利福平等一線藥物的相繼合成，更令全球肺結核患者的人數大幅減少(jiǎnshǎo)。為此，美國在20世紀80年代初甚至認為20世紀末即可消滅肺結核。第八頁，共四十四頁。精選ppt近20年來,結核病疫情回升(huíshēng),1993年WHO發(fā)布<<全球結核病緊急狀態(tài)宣言>>,1998年指出“發(fā)動阻止結核病的運動已刻不容緩”.是當前一個突出的公共衛(wèi)生問題.原因:1.人口增長及遷移;2.愛滋病的流行;3.多藥耐藥病例增加;4.器官的移植及免疫抑制劑的廣泛應用；5.政府的忽視第九頁，共四十四頁。精選ppt我國是世界上22個結核病高負擔國家之一，現有結核患者(huànzhě)約500萬人，結核病患者(huànzhě)數量居世界第二位，其中80%的患者(huànzhě)在農村。死亡率在傳染性疾病中高居第一位。目前，我國已經實行對傳染性肺結核病人進行免費檢查和免費抗結核藥物治療。“防治(fángzhì)結核，堅持不懈”

第十頁，共四十四頁。精選ppt抗結核病藥（antituberculosisdrugs)20世紀30年代：休息、營養(yǎng)飲食、自身抵抗力30-50s：療養(yǎng)(liáoyǎng)+物理方法，壓縮肺組織1944年：鏈霉素--結核桿菌1945年：鏈霉素用于臨床1950s`：異煙肼等化療藥--新時代1970s`：利福平，短程化療1980s`：異煙肼+利福平第十一頁，共四十四頁。精選ppt藥物(yàowù)分類第一線抗結核藥：

異煙肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、鏈霉素等第二線抗結核藥：

對氨水楊酸（PAS）、乙硫異煙胺丙硫異煙胺、卡那霉素、阿米卡星、氧氟沙星等療效(liáoxiào)好，不良反應少，但單用易耐藥療效(liáoxiào)差/毒性大，但不易耐藥第十二頁，共四十四頁。精選ppt異煙肼（INH，雷米封）迄今為止最強的抗結核藥物之一優(yōu)點：作用強、療效高、毒性小、性質穩(wěn)定、價廉、口服(kǒufú)方便，是抗結核病的首選藥第十三頁，共四十四頁。精選ppt【體內(tǐnèi)過程】1.給藥途徑廣：po、im、v、腔內。2.穿透力強，體內分布廣。①可透入細胞(xìbāo)內，殺死巨噬細胞(xìbāo)內TB菌②透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織③腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3.主經肝乙酰轉移酶水解為乙酰異煙肼、異煙酸等失活。大部分代謝物及小量原形經腎排泄.第十四頁，共四十四頁。精選ppt異煙肼的生物轉化(shēnɡwùzhuǎnhuà)快代謝型慢代謝型人種差異中國人中49.3%白種人中50~60%乙?；覆蝗狈θ狈ρ帩舛鹊透唢@效慢快t1/20.5~1.5h2~3h尿中排泄乙?；悷熾戮佣嘤坞x異煙肼居多間歇用藥加大劑量常規(guī)劑量第十五頁，共四十四頁。精選ppt【抗菌作用(zuòyòng)】僅對結核分枝桿菌有高度選擇性?？咕?，繁殖期殺菌，靜止期抑菌。高濃度殺菌，低濃度抑菌。單用時易致耐藥性，與其他抗結核藥無交叉耐藥性。與其他抗結核藥聯用，能延緩(yánhuǎn)耐藥性發(fā)生，增強療效。第十六頁，共四十四頁。精選ppt【抗菌機制(jīzhì)】（尚未完全闡明）

1.抑制(yìzhì)TB細胞壁分枝菌酸合成。2.抑制結核桿菌DNA的合成。3.抑制膜磷脂的合成→↑結核菌膜通透性。4.影響糖酵解。第十七頁，共四十四頁。精選ppt異煙肼＋

細菌的β酮脂酰載體蛋白合成酶

↓

復合體

↓

抑制(yìzhì)分枝菌酸酶活性

↓

抑制分枝菌酸合成

分枝菌酸是結核桿菌細胞壁特有的重要成分，故異煙肼對其他細菌無作用第十八頁，共四十四頁。精選ppt【臨床(línchuánɡ)應用】

全身各個部位、各種類型結核病首選(shǒuxuǎn)藥聯合用藥單用：早期、輕癥或預防治療第十九頁，共四十四頁。精選ppt1.神經系統毒性：

⑴周圍神經炎：常見(chánɡjiàn)，多見于劑量大、VB6缺乏者及慢乙酰化型患者。表現四肢感覺麻木，反射遲鈍，共濟失調，隨后出現肌肉萎縮。⑵中樞神經系統毒性：用藥過量所致，表現頭痛、頭暈、興奮甚至驚厥，嚴重可致中毒性腦病或精神病?！静涣挤磻可?，與用藥劑量和療程(liáochéng)有關第二十頁，共四十四頁。精選ppt機制：異煙肼與Vit.B6結構相似，競爭同一酶系；或兩者結合成異煙腙，從尿排泄增多，Vit.B6缺乏。導致GABA生成減少，神經系統興奮性提高。防治：同服Vit.B6

，異煙肼中毒可用等量的Vit.B6對抗(duìkàng)。有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用第二十一頁，共四十四頁。精選ppt2.肝毒性：35歲以上或快代謝型患者多見。機制：可能(kěnéng)與異煙肼的毒性乙酰化代謝產物有關。表現：轉氨酶升高，黃疸，肝小葉壞死等。防治：用藥期間應定期檢查肝功能，肝病患者慎用。用藥期間禁飲酒。3.過敏反應：發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等。4.血液系統反應：貧血、粒細胞減少，血小板減少。第二十二頁，共四十四頁。精選ppt【藥物(yàowù)相互作用】1.異煙肼是肝藥酶抑制劑，可抑制苯妥英鈉、香豆素及交感胺等的代謝→血藥濃度↑→作用↑2.與皮質激素合用(héyòng)，可降低異煙肼藥效3.飲酒會增加異煙肼的肝炎發(fā)病率；異煙肼與利福平合用，能增加肝毒性第二十三頁，共四十四頁。精選ppt利福平（RFP，甲哌利福霉素）人工(réngōng)半合成為橘紅色結晶性粉末，對光、潮濕不穩(wěn)定優(yōu)點：高效低毒、口服方便等，短程化療的關鍵藥物。第二十四頁，共四十四頁。精選ppt【體內(tǐnèi)過程】1.p.o吸收(xīshōu)好。食物和PAS影響吸收。2.分布廣泛，穿透力強，可進入巨噬細胞、結核空洞、痰液及胎兒體內；腦膜炎時，腦脊液可達治療濃度。3.肝臟代謝，主要代謝物為去乙?；Ｆ?，仍具抗菌活性（為利福平的1/10）。4.主要經膽汁排泄，形成腸肝循環(huán)，膽汁中濃度高。藥物及其代謝物能使尿、糞、唾液、痰、淚和汗呈桔紅色?？崭狗玫诙屙摚菜氖捻?。精選ppt【抗菌作用(zuòyòng)】廣譜(ɡuǎnɡpǔ)，殺菌。1.對結核桿菌、麻風桿菌：殺滅。（抗結核作用≈異煙肼，﹥鏈霉素）2.對多種G＋菌（特別是金葡菌）G－球菌（如腦膜炎奈瑟菌）G－桿菌（大腸、變形、流感桿菌）：強大抗菌3.沙眼衣原體和某些病毒：抑制第二十六頁，共四十四頁。精選ppt抗菌作用(zuòyòng)機制特異性地抑制敏感菌依賴DNA的RNA多聚酶（β-亞單位）→阻礙mRNA合成對人和動物細胞的RNA多聚酶則無影響，選擇性高繁殖期、靜止(jìngzhǐ)期均有殺菌作用，高濃度殺菌，低濃度抑菌第二十七頁，共四十四頁。精選ppt【耐藥性】單用易耐藥性與其它(qítā)抗結核藥之間無交叉耐藥性耐藥機制：RNA多聚酶的β-亞單位基因突變→利福平不能與之結合第二十八頁，共四十四頁。精選ppt【臨床(línchuánɡ)應用】1.結核?。郝撚弥委煾鞣N結核病及重癥患者2.麻風病3.耐藥性金葡菌及其他敏感(mǐngǎn)細菌感染：重癥膽道感染、腦膜炎4.眼科感染：沙眼、急性結膜炎及病毒性角膜炎第二十九頁，共四十四頁。精選ppt1.胃腸道反應：常見。2.肝臟損害：少數人長期、大量使用出現黃疸、肝大，嚴重可致死。慢性肝病、嗜酒者或與異煙肼聯用時，易發(fā)生。機制(jīzhì)不明。用藥期間應檢查肝功能。肝功能嚴重不全、膽道阻塞者禁用?！静涣挤磻?/p>

第三十頁，共四十四頁。精選ppt3.流感綜合征表現：發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀。常見于大劑量間斷給藥（每日劑量超過1.2g，每周2次以下），應避免此種方式。4.少數有皮疹(pízhěn)、藥熱等過敏反應，偶見疲乏、頭暈、運動失調等；5.致畸。第三十一頁，共四十四頁。精選ppt【藥物(yàowù)相互作用】1.強肝藥酶誘導劑，加速自身和其他藥物代謝：如皮質激素、口服抗凝血藥、女性(nǚxìng)激素、口服避孕藥、口服降糖藥、美沙酮、普荼洛爾、奎尼丁、地高辛、洋地黃毒苷、巴比妥類藥、氟烷（吸入麻醉藥）、茶堿等2.PAS可延緩利福平的吸收3.與異煙肼或PAS合用可增加肝毒性第三十二頁，共四十四頁。精選ppt乙胺丁醇1.口服吸收好。分布廣泛。原形經腎排泄。2.只對結核分枝桿菌有作用，抗TB活性低于異煙肼、利福平和鏈霉素。對繁殖期TB抑制作用較強。

抗菌機制(jīzhì)：干擾細菌RNA的合成，抑菌。3.單用易產生耐藥性，但形成緩慢。無交叉耐藥。第三十三頁，共四十四頁。精選ppt4.臨床應用：聯用治療各型各型肺結核及肺外結核。5.不良反應常用量少，連續(xù)(liánxù)大劑量用2-6個月可致嚴重毒性：球后視神經炎：弱視、視野縮小和紅綠色盲。其發(fā)生率與劑量、療程有關，目前所用治療量已很少見，即使出現也很輕微，停藥（補充維生素B6）后可恢復。應定期檢查視力。第三十四頁，共四十四頁。精選ppt吡嗪酰胺（PZA）

1.酸性環(huán)境中抑制和殺滅抗菌作用增強。主要殺滅巨噬細胞或單核細胞內的緩慢繁殖菌群（被菌體內的吡嗪酰胺酶代謝為具抗菌活性的吡嗪酸）。機制不清。2.單獨應用(yìngyòng)易產生耐藥性。3.短程、聯合用藥的重要成分。4.大劑量、長期可出現肝損害和抑制尿酸排泄誘發(fā)痛風。第三十五頁，共四十四頁。精選ppt鏈霉素1.第一個臨床有效的抗結核病藥，體外殺菌，體內(tǐnèi)抑菌。2.作用﹤異煙肼和利福平。3.穿透力差，不能進入巨噬細胞，不易滲入纖維化、干酪及厚壁空洞病灶，不能透過血腦屏障，故作用較弱。4.易耐藥，不良反應多。5.現已少用。第三十六頁，共四十四頁。精選ppt異煙肼利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺鏈霉素抗菌譜窄，TB廣窄，TB窄，TB窄，G-臨床應用聯用抗結核不良反應神經系統毒性（VB6）肝毒性胃腸道反應肝毒性球后視神經炎肝損害耳毒性腎毒性神經肌肉阻滯作用過敏反應第三十七頁，共四十四頁。精選ppt對氨基(ānjī)水楊酸（PAS）1.二線(èrxiàn)藥物，作用弱，但耐藥性產生緩慢。2.與異煙肼和鏈霉素合用，可延緩耐藥性產生。影響利福平的吸收，不同服。第三十八頁，共四十四頁。精選ppt抗結核藥的用藥(yònɡyào)原則1、早期用藥早期菌處于繁殖期，藥物敏感。病灶血液循環(huán)好，藥易滲入。病人(bìngrén)體質尚好，抵抗力尚強。

2、聯合用藥（1）療效 （2）延緩耐藥性產生（3）毒性（適當降低單藥劑量）早期、聯合(liánhé)、適量、規(guī)律、全程第三十九頁，共四十四頁。精選ppt3.適量保證療效避免毒性4、堅持全療程規(guī)律(guīlǜ)用藥療程：（1）長療程法（18個月）（2）短程療法（6個月）規(guī)律：不能時用時?；蛑型緭Q藥、更改用量、停藥過早等以免影響療效。標準6個月方案(fāngàn)：強化期2個月：異煙肼（H)+利福平（R)+吡嗪酰胺（Z)