肺動(dòng)脈高壓的炎癥發(fā)病機(jī)制肺動(dòng)脈高壓（pulmonaryalhypertension,率，，，管成3。引起[1]生括、離子通道機(jī)制、血管活性物質(zhì)失衡機(jī)制、增殖或/和凋亡機(jī)制等。本文就肺動(dòng)脈高壓的炎癥發(fā)病機(jī)制做一綜述。一、炎癥的病理學(xué)與病理生理學(xué)證據(jù)炎性介質(zhì)能導(dǎo)致肺血管收縮的的觀點(diǎn)已被廣泛接受但炎癥可引起肺血管重塑是一個(gè)較新的概念。已有研究表明在重度特發(fā)性H。有TB細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而且只浸潤(rùn)于中層管壁的外面部分和外膜。叢狀損害和擴(kuò)張性病變部分都表現(xiàn)為外膜的炎性浸潤(rùn)。H，氧。eler等[2]認(rèn)為低氧性H，管、在。重H程素（16（PDF）以巨胞蛋白-1α特性H患者循環(huán)中的表達(dá)和合成顯著增加[3]。Balbaian等[4]發(fā)現(xiàn)在重度特發(fā)性H性CD25、可溶性P-選擇素、可溶性E-選擇素、可溶性細(xì)胞黏附分子-1（intercellularnmolecule-1，ICAM-1、可溶性血管細(xì)胞黏附分子（vascularcellularadhsonmolecule-1，sVCAM-1）及可溶性IL-6等可溶性炎癥標(biāo)記物均顯著高于對(duì)照組，支持系統(tǒng)性炎癥與特發(fā)性H發(fā)病相關(guān)。研究認(rèn)為單核細(xì)胞趨化因子（MCP）1、6和腫瘤壞死因子（TN）α循環(huán)水平在特發(fā)性H患者中著于健康人。MCP-1水平升高在疾病早期尤為明顯，提示其可能參與H。1研究結(jié)果顯示[3]，H患者外周循環(huán)中CD4＋和C8＋淋巴細(xì)胞對(duì)趨化因子（CX3CR1溶子(fractlkieK敏感度增加H胞FKNmNA表達(dá)增加調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)（RNS和T，S酶-1和素-1的與H因體)在特發(fā)性H患者的血漿和肺組織中蛋白水平顯著高于對(duì)照組H的CL2表現(xiàn)出強(qiáng)烈的移行和增殖反應(yīng)在H時(shí)肺組織及肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)上調(diào)，伴隨VEF受體表達(dá)水平升高叢狀病變處VEGF-2受體水平尤其增高而VEGF亞基（VEG-）缺失的純合子鼠與野生型鼠相比，在低氧時(shí)血管重塑程度較輕，提示VEGF-B能增加血管增殖改變?cè)诖笫竽Ｐ椭新宰钄郪EGF-2和缺氧導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，發(fā)生重度。用，現(xiàn)2脈壁上的白細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯差別，甚至遠(yuǎn)離細(xì)支氣管的動(dòng)脈壁有更多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)說(shuō)明肺動(dòng)脈壁浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞不是來(lái)自鄰近的外周氣道來(lái)源可能為肺循環(huán)。炎性細(xì)胞主要浸潤(rùn)血管外膜，肺肌性動(dòng)脈內(nèi)外層彈力膜可起到解剖屏障的作用，阻礙炎性細(xì)胞通過(guò)動(dòng)脈腔遷移肺血管炎性細(xì)胞以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主特別是T細(xì)胞中CD8T嚴(yán)。肺內(nèi)儲(chǔ)存有大量中性粒細(xì)胞，通常這些中性粒細(xì)胞在肺毛細(xì)血管及微血管中變形緩慢移動(dòng)低氧等因素可使中性粒細(xì)胞變形性降低使其滯留在肺血管床內(nèi)然后通過(guò)細(xì)胞間相互作用黏附到毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞變形跨越肺泡毛細(xì)血管膜遷移到間質(zhì)空隙參與炎癥反應(yīng)。主要的炎癥前細(xì)胞因(cytokines)是IL-1IL-6因子（F-α。I1和IL6是多向性細(xì)胞因子，具有廣泛的炎癥、宿主防御及組織損傷相關(guān)的體液和細(xì)胞免疫效應(yīng)。L6也一反，定C反應(yīng)蛋6由內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌1由。2已知1可增加內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)促進(jìn)其他炎性細(xì)胞附著在激活的內(nèi)皮上。-α是另一種多功能細(xì)胞因子具有多向性生物學(xué)活性可刺激其他細(xì)胞因子8可與TNFα共同刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生L6并增加巨噬細(xì)胞集落刺激因子、PDGF及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)G的表達(dá)。炎癥前細(xì)胞因子如1、TNF-α及6達(dá)8。8通過(guò)受體在TH1淋巴細(xì)、內(nèi)細(xì)胞平滑肌胞及噬細(xì)上表，誘多種胞因和內(nèi)細(xì)胞附分的表。已發(fā)的細(xì)黏附子按因家和分結(jié)構(gòu)分為5類疫球白超家細(xì)胞浸潤(rùn)可能與此有關(guān)（1）活化的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的選擇素家族如P-選擇素、E選素，中性細(xì)胞的受相互用使中粒細(xì)在血中滾（2）白細(xì)胞表面活的附分子Mac-(1b/C18)與ICA1和VCAM-1緊密結(jié)合并相互作用（3）中性粒細(xì)胞通過(guò)其表面的白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1、CD1D18)與皮細(xì)胞表的ICAM1相結(jié)合，遷移到組織間隙[7-9]。這些活化的中性細(xì)胞放氧由基酵素細(xì)胞子及白酶等局部織造損害。三、H路內(nèi)皮細(xì)胞的損害是血管炎癥的重要表現(xiàn)。內(nèi)皮損傷后不僅內(nèi)皮功能失調(diào)而且而且破壞內(nèi)皮屏障循環(huán)中的介質(zhì)和炎癥因子能直接作用于血管壁炎癥反應(yīng)[過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞被激活，導(dǎo)致激發(fā)炎癥事件的信號(hào)通路下調(diào)或上調(diào)10-12]。[1.氧化應(yīng)激與內(nèi)皮細(xì)胞損傷：大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，內(nèi)皮細(xì)胞正常生理活動(dòng)過(guò)有反與低脂的O活低血管炎應(yīng)等氧應(yīng)響因氧應(yīng)皮傷功能過(guò)發(fā)作導(dǎo)皮傷化質(zhì)是基。氧基的多包源源化質(zhì)內(nèi)氧化物機(jī)謝生在反下致由產(chǎn)能力降低，打破機(jī)體氧化/抗氧化能力的平衡，使血液中氧自由基含量增加，形成氧應(yīng)激狀態(tài)。同時(shí)，在病理?xiàng)l件下，活化的內(nèi)皮細(xì)胞也可以產(chǎn)生大量活性氧（ROS。由于內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間直接暴露在高濃度的氧化應(yīng)激條件下，最終導(dǎo)致?lián)p傷和功能障礙氧化反應(yīng)可參與內(nèi)皮細(xì)胞病理變化過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)如增加血3管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加白細(xì)胞浸潤(rùn)影響細(xì)胞增殖活性引起細(xì)胞死亡與凋亡并干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)等。炎性細(xì)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞能分泌ROS在低氧性H的S性子B生8-α并導(dǎo)NOS及環(huán)酶(COX2參與炎癥反應(yīng)ROS還能直接或接產(chǎn)脂質(zhì)過(guò)氧化物，通過(guò)激活一些應(yīng)激酶，如細(xì)胞外的信號(hào)調(diào)節(jié)酶和對(duì)氧化-還原反應(yīng)敏感的調(diào)控因核因κB、AP-1產(chǎn)生前炎癥因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。氧應(yīng)激狀態(tài)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷主要表現(xiàn)為氧自由基的過(guò)氧化反應(yīng)由于自由基的反應(yīng)引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化蛋白質(zhì)和核酸變性導(dǎo)致不可逆損傷脂質(zhì)過(guò)氧化會(huì)改變細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能和酶的活性尤其是細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度的改變可能是氧應(yīng)激狀態(tài)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要因素之一細(xì)胞氧化反應(yīng)也可導(dǎo)致酶活性改化誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)凋亡，刺內(nèi)皮細(xì)胞成血小板化因子，引起血小板中性粒細(xì)的聚集進(jìn)炎癥應(yīng)等等化反應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制還需深入研究。2內(nèi)皮細(xì)胞附分子和胞因子與皮細(xì)胞損中性細(xì)胞與內(nèi)細(xì)胞的黏附是多血管性疾病理變的重要階如癥等多種理?xiàng)l件下可能發(fā)生細(xì)胞表面黏附分子導(dǎo)在氧及急慢炎癥等病條件下可引起內(nèi)皮細(xì)胞激活并表達(dá)黏附分子。目前已認(rèn)識(shí)到的黏附分子主要包括ICAM-1、VCAM1E選素和P-選擇素黏附分子在血管內(nèi)皮及血管病變過(guò)程中具有重要作用，其中I-1在細(xì)緊起用[-9,13]。白胞與的先素性細(xì)細(xì)胞滾及細(xì)化具受受體著進(jìn)徙件細(xì)由合素Mac-(D1b/CD18)介導(dǎo)這一過(guò)程。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的I1是Mc1的要配二合致粒與細(xì)附內(nèi)胞和障礙的礎(chǔ)分炎件達(dá)細(xì)黏用是性病發(fā)展中要，性胞皮還過(guò)放TNF-α及1細(xì)黏釋4放彈性蛋白酶損傷內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)中性粒細(xì)胞的活化和穿入會(huì)引起組織炎性損傷，導(dǎo)致血管重塑。炎癥因子T-α和I-1可過(guò)黏子達(dá)中性粒胞皮黏導(dǎo)內(nèi)胞傷[14]。3.炎性細(xì)胞因子與肺血管重塑：研究結(jié)果表明內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增生在PAH特有的血管重塑過(guò)程中起重要作用，血管細(xì)胞增生由多種生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)PAH中存在VEGPDGF（Tβ等信通路的改變[1518]，可能為PAH的藥物治療提供新靶點(diǎn)[19-21]。VEF是內(nèi)細(xì)胞專一分裂，是多細(xì)胞組織泌的效管生成和血發(fā)生重要控子EGF及其受體Flt1和Fl-1在叢狀損害中的表達(dá)是H，型PAH患者的叢狀損傷部位表達(dá)強(qiáng)烈]。其免疫活性主要見于內(nèi)皮細(xì)胞層、肺泡隔內(nèi)中間和基底膜的中層平滑肌細(xì)胞內(nèi)VEF主要通過(guò)在H叢狀損傷中刺激內(nèi)皮細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞在這一過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用免疫組織化學(xué)研究結(jié)果證實(shí)VEGF在平滑肌中表達(dá)與血管壁增厚相關(guān)VGF及其受體通過(guò)旁分泌和(或)自分泌作用影響外周血管。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示慢性缺氧可能增加肺組織VEF為PAH患者周圍小靜脈血氧含量升高時(shí)血清VEGF水平升高但Benisty等[23]通過(guò)測(cè)量血清VEG顯示患者和對(duì)照組之間周圍靜脈血中循環(huán)VEGF水平無(wú)明顯差別，由于VEGF可儲(chǔ)存在血板中故一結(jié)可能估循中VEGF水平。靜脈射伊列醇增加清血小裂解中的VEGF水平，但只有少數(shù)研究給予了治療，并且不能解釋VEF的增加及在未經(jīng)治療的患者中動(dòng)脈血和混和靜脈血VEGF水平升高。PDGF位于肺內(nèi)周圍血管的巨噬細(xì)胞，在肺血管旁合成的PDGF可導(dǎo)致外周血管纖維母細(xì)胞和中層平滑肌的增生也導(dǎo)致這些細(xì)胞基質(zhì)產(chǎn)生的增加研究結(jié)果顯示PDGF可與缺氧協(xié)同誘導(dǎo)VEGF產(chǎn)生，Peros等[20]分性H患者肺動(dòng)脈，檢測(cè)其PDGF及受體mRNA的表達(dá)水平，通過(guò)免疫組織化學(xué)定位PDG、PDGF受體和磷酸化的PDGβ受體，觀察PDFβ誘導(dǎo)的人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（s）增殖和趨化作用。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比特發(fā)性H脈PDGF-A及其受體PDGFR-α和PDGF-B及其受體PDGFR-α水平5均增加PDFRβmRNA水平也增加肺內(nèi)PDGFRβ蛋白表達(dá)增加在重塑的肺小動(dòng)脈中A和B在s血管周圍炎癥浸潤(rùn)時(shí)，也大量表達(dá)PDFA和PDFB；其受體PDGFRα和PDGFβ主要在s，PAH患者血清PDGF-B水平與對(duì)照組相比顯著升高，并證實(shí)在肺移植的PAH患者移植肺中PDGF與捐贈(zèng)者的肺組織相比表達(dá)增加且在重塑的肺小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中PDGF表達(dá)增加。另一方面，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PAH患者與對(duì)照組相比外周循環(huán)中PDGF輕微減少但這一研究取自周圍靜脈血管可能無(wú)法反映肺循環(huán)情況。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[23]PDGF受體拮抗劑STI571（ib）顯示存在逆轉(zhuǎn)PAH的作用，小型的使用PDGF受體拮抗劑的臨床治療研究結(jié)果顯示可使進(jìn)展中的PAH患者受益[24]。β位于重塑肺動(dòng)脈的肌層，與其他位于H的Tβ異構(gòu)，Tβ3增加較明顯，并可通過(guò)顯性作用改變中層平滑肌和內(nèi)膜母細(xì)胞誘導(dǎo)膠原表達(dá)[25]究果明TGβ超家族信號(hào)與嚴(yán)重PAH的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，-β超括TGF-β亞型TGFβ1～5），骨形成蛋白（BMPs）激活及抑制。在發(fā)性PAH的肺動(dòng)脈平滑肌中TGFβ1可導(dǎo)致細(xì)胞增生增強(qiáng)與細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，通過(guò)促進(jìn)合成及抑制分解增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，研究結(jié)果顯示PAH患者中β1水平顯著升高[17]。骨形成蛋的生抑制效應(yīng)失可致PAH患者肺血管重塑。TGFβ1和BMPs抑制艾森曼格綜合征患者中血清刺激的PASMs增生相反性PAH患者TG-β1增強(qiáng)血清刺激的PASMs增生[18]，目前為Tβ1/BMPs通路與其他已的通路同作參與PASMs生長(zhǎng)調(diào)節(jié)。Kranenburg等[25]研究FGF在COPD患者肺血管重塑的作用現(xiàn)F1和FGF-1受體在血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)，F(xiàn)GF-2定位于血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，在腔徑<20μm的肺小管內(nèi)細(xì)胞血管滑肌胞達(dá)增，F(xiàn)GF1受體內(nèi)高；FGF-1及其受在腔徑>200μm的肺小血管血管平肌細(xì)胞中表達(dá)增高。TG-I3可促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，肌成纖維細(xì)胞可分泌間質(zhì)膠原和內(nèi)皮-1及VEGF。脈6與PAH病死率獨(dú)立相關(guān)提示6是PAH診斷的生物標(biāo)記物，在充血性心力衰竭和急性冠脈綜合征患者也有6類似報(bào)道6可由不同器官的血管組織內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，作為系統(tǒng)性免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子在不同血管疾病如急性冠脈綜合征充血性心力衰竭及PAH中起著重要的病理生理學(xué)作[26-27]結(jié)組病關(guān)性PAH與特發(fā)性PAH中6其重PAH患者血清6濃度增加PAH患者動(dòng)脈及混和靜脈血清中I6濃度均升高，但肺部I6并未升高，提示PAH患者總體IL6水平并非由肺部定[28]。研究果顯示IL1受體拮抗劑可阻止非低氧誘導(dǎo)H且I1誘導(dǎo)mRNA增加，血管外結(jié)構(gòu)如肺泡隔細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)I-1還可能合成于靜脈平滑肌細(xì)胞并可于這些靜脈的受體結(jié)合引起靜脈收縮導(dǎo)致血管通透性增加。參考文獻(xiàn)[1]RubinLJ.NEnglJMed,1997,336:111-117.[2]VoelkelNF,TuderRM,BridgesJ,etal.Interleukin-1receptorantagonisttreatmentreducesgeneratedinratsmonocrotaline.AmJRespirCellMolBiol,1994,11:664-675.[3]HumbertM,MontiG,FartoukhM,etal.Platelet-derivedgrowthfactorinsoofHIVseropositiveandHIVseronegativepatients.EurRespirJ,1998,11:554-559.[4]BalabanianK,FoussatA,DorfmullerP,etal.CX3CchemokinefractalkineinarterialJRespCritCareMed,2002,165:1419-1425.[5]SchallT,BaconK,K,etal.SelectiveattractionofandToftheRANTES.Nature,1998,347:669-671.[6]FenslrBTsaoPSRocksonSEndothehalstrategiesfortreatingstress.AmHeartJ,2003,146:218-226.[7]FrijinsCJ,KappelleLJ.celladhesionmoleculesinischuemiccerebrovasculardisease.Stroke,2002,33:21l5-212．7[8]SantosS,PeinadoVI,Ramirez，eta．EhanedepresionofvscuarendohelilgowthfacorinpumonayaterisofSmoersndatietsithmodeatehroicostrctivepumonaydsease．AmJRepirritCareMed，2003,167125-1256．[9]raneburgAR,deoerI,lagapanVK,ta1.Enancedbrnchilexprssionofvasclarendohelalgowthfacoradrceptrs(lk-1andFlt-)inpatintsithchroicbstrctiepulonaydiease.Thrax,200,60106113.[10]UrbihC,DimelerS.D40andasclarnflamaton.an.JCadio,204,20:81-63.[11]ZinehI.Moduatoyefectsoftorastainonenotheialcelldervedchemkine,ctokies,andngigenicfators.Phamactherpy,2006,26:333-40.[12]VeilardNR.imvstatnmdulaeshemoinendhemoinerecetorexprssionbygeraylgranylisprenidathwyinhumnenothlialcelsandmacrphags.thersclrosi,206,88:51-5.[13]ChenKH，ReeceLM，Ley．thrlutneolsIadednthllldut.readil,9,:09．[]xn,ymnR,ny,t.heldeal-ein(6clhinmcepsnyalolcaeeitsanofNsiaegisseoravinofNaaBtniinft.nxpmn,0,1:-.[]eelF,VirW,ur.alreollohcrnelg.mJslngellyl,2,0:L-2.[]eelF,DlsI,os,t.ieisinhnclgse.Vcrnhilgthforinhelgmayheno:curamcaream.Clrndocrtboyfpmryaelpei.s,7,1:49.[]cer,erE,an,t.perfmgohftbaglgniohcmayarlpti.mJeirCtreM,0,1:43.8[18]MorrellNW,YangX,UptonPD,etal.Alteredgrowthresponsesofpulmonaryarterysmoothmusclecellsfrompatientswithprimarypulmonaryhypertensiontotransforminggrowthfactor-beta(1)andbonemorphogeneticproteins.Circulation,2001,104:790-795.[19]SchermulyRT,DonyE,GhofraniHA,etal.ReversalofexperimentalpulmonaryhypertensionbyPDGFinhibition.JClinInvest,2005,115:2811-2821.[20]PerrosF,MontaniD,DorfmullerP,etal.Derivedgrowthfactorexpressionandfunctioninidiopathicpulmonaryarterialhypertension.AmJRespirCritCareMed2008,178(1):81-8[21]GhofraniHA,SeegerW,GrimmingerF.Imatinibforthetreatmentofpulmonaryarterialhypertension.NEnglJMed,2005,353:1412-1413.[22]HiroseS,HosodaY,FuruyaS,etal.Expressionofvascularendothelialgrowthfactoranditsreceptorscorrelatescloselywithformationoftheplexiformlesioninhumanpulmonaryhypertension.PatholInt,2000,50:472-479.[23]SchermulyRT,DonyE,GhofraniHA,etal..ReversalofexperimentalpulmonaryhypertensionbyPDGFinhi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