第十八章抗精神失常藥

第一頁，共四十六頁。編輯課件

精神失常是多種原因引起的精神活動障礙一類(yīlèi)疾病的總稱。包括:精神病，亦稱精神分裂癥（抗精神病藥）抑郁癥（抗抑郁癥藥）躁狂癥（抗躁狂癥藥）

躁狂抑郁性精神病

焦慮癥（抗焦慮癥藥、苯二氮卓類藥治療）

情感性精神障礙（心境障礙）第二頁，共四十六頁。編輯課件第一節(jié)抗精神病藥

精神病又稱精神分裂癥，主要表現(xiàn)病人的思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離。Ⅰ型：以陽性(yángxìng)癥狀為主，幻覺、妄想。Ⅱ型：以陰性狀癥為主，情感淡漠、主動性缺乏。治療藥物：吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類及其他類。第三頁，共四十六頁。編輯課件[抗精神病作用機(jī)制]1.阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層通路DA受體：中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)通路主要存在D2樣受體（D2、D3、D4），精神分裂癥是這兩條通路的D2樣受體功能亢進(jìn)所致。黑質(zhì)(hēizhì)-紋狀體通路存在D1樣受體和D2樣受體中的D2、D3亞型，其中D3為突觸前受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)。結(jié)節(jié)-漏斗部主要存在D2樣受體中的D2亞型。第四頁，共四十六頁。編輯課件精神分裂癥是由于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層通路DA系統(tǒng)功能(gōngnéng)亢進(jìn)所致。DA受體激動劑DA，苯丙胺誘發(fā)和加重精神癥狀；阻斷劑可改善精神癥狀。未經(jīng)治療的精神分裂癥病人DA受體數(shù)目增加高達(dá)600%。目前臨床使用的各種高效抗精神病藥物均是強(qiáng)效DA受體拮抗藥，且對I型精神分裂癥有較好的療效。第五頁，共四十六頁。編輯課件

吩噻嗪類（氯丙嗪）等抗精神病藥物主要是通過上述通路的D2樣受體而發(fā)揮療效(liáoxiào)的。目前臨床使用的大多數(shù)抗精神病藥物對D2亞型受體的選擇性不高，有錐體外系的副作用及內(nèi)分泌紊亂。第六頁，共四十六頁。編輯課件2.阻斷5-HT受體：精神分裂癥可能與5-HT代謝障礙導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元系統(tǒng)(xìtǒng)和5-羥色胺能神經(jīng)元系統(tǒng)(xìtǒng)失平衡有關(guān)。第七頁，共四十六頁。編輯課件存在相互作用的解剖學(xué)和生理學(xué)基礎(chǔ)。吲哚胺衍生物麥角酸二乙酰胺(LDS)使突觸間隙五羥色胺(5-HT)減少(jiǎnshǎo),導(dǎo)致以陽性癥狀為特征的類精神分裂癥。但5-HT增加與精神分裂癥認(rèn)知障礙、孤獨、退縮遲滯癥狀有關(guān)。測試精神分裂癥患者腦脊液中5-HT、5-HIAA和DA及HVA，說明不僅存在中樞5-HT與DA的失平衡、而且這種失平衡在陰、陽性精神分裂中明顯不同。第八頁，共四十六頁。編輯課件氯氮平：選擇性阻斷5-HT2A和D4受體，協(xié)調(diào)5-HT與DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。利培酮：阻斷5-HT2亞型受體的作用顯著強(qiáng)于其阻斷D2亞型受體。長期應(yīng)用氯氮平和利培酮也幾乎無錐體外系反應(yīng)(fǎnyìng)發(fā)生。第九頁，共四十六頁。編輯課件吩噻嗪類，1952年，目前應(yīng)用最廣的抗精神病藥物。

[藥理作用及機(jī)制]（一）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1、抗精神病作用動物：減少自發(fā)活動，馴服，攻擊行為減少。正常人：安定，活動減少，感情淡漠和注意力下降，對周圍事物不感興趣，理智正常。精神病人：迅速(xùnsù)控制病人興奮躁動狀態(tài)，消除患者的幻覺和妄想等癥狀，減輕思維障礙、理智恢復(fù)。氯丙嗪（chlorpromazine)第十頁，共四十六頁。編輯課件機(jī)制：通過(tōngguò)阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的D2樣受體而發(fā)揮療效。第十一頁，共四十六頁。編輯課件

2、鎮(zhèn)吐作用小劑量：延腦催吐化學(xué)感受區(qū)引起的嘔吐（阻斷D2受體）。大劑量：嘔吐中樞。對頑固性呃逆(ènì)有效：呃逆(ènì)調(diào)節(jié)中樞（延腦催吐化學(xué)感受區(qū)旁）。對前庭刺激引起的嘔吐（如暈動癥）無效。

第十二頁，共四十六頁。編輯課件3、對體溫調(diào)節(jié)的作用

直接抑制(yìzhì)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞。第十三頁，共四十六頁。編輯課件第十四頁，共四十六頁。編輯課件

（二）對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用

無治療(zhìliáo)意義，主要表現(xiàn)副反應(yīng)。

抗α受體——體位性低血壓抗M受體——引起口干、便秘、視力模糊等副作用

-R阻斷(zǔduàn)抑制血管(xuèguǎn)運(yùn)動中樞直接擴(kuò)張血管CPZBp第十五頁，共四十六頁。編輯課件（三）對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路D2受體。下丘腦催乳素抑制因子↓→催乳素↑→乳房腫大、泌乳(mìrǔ)；促性腺激素↓→卵泡刺激素和黃體生成素↓→抑制性周期，延遲排卵和閉經(jīng)；垂體生長激素↓→兒童生長發(fā)育，可試用于巨人癥治療。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素↓→促腎上腺皮質(zhì)激素→糖皮質(zhì)激素↓第十六頁，共四十六頁。編輯課件[臨床應(yīng)用]

1、精神分裂癥、各種器質(zhì)性精

神病、癥狀性精神病。

急性效果顯著，慢性療效差，不能根治。Ⅰ型有效，Ⅱ型無效，甚至加重(jiāzhòng)病情。陽性癥狀有效，陰性癥狀不顯著。

第十七頁，共四十六頁。編輯課件2、止吐

氯丙嗪對多種藥物（如強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）和疾病(jíbìng)（尿毒癥和惡性腫瘤）引起的嘔吐有顯著止吐作用；對頑固性呃逆也有顯著療效，但對暈動癥引起的嘔吐無效。第十八頁，共四十六頁。編輯課件3、低溫麻醉與人工冬眠

氯丙嗪+物理降溫。低溫麻醉—28℃，心臟直視手術(shù)人工冬眠療法：

人工冬眠合劑：氯丙嗪+哌替定+異丙嗪。機(jī)體進(jìn)入“冬眠”狀態(tài)，基礎(chǔ)代謝率，對各種病理刺激的反應(yīng)性，組織對缺氧的耐受力嚴(yán)重(yánzhòng)創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等輔助治療。第十九頁，共四十六頁。編輯課件

Ⅰ號方：氯丙嗪(冬眠靈)50mg，哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于高熱、煩躁的病人(bìngrén)，呼吸衰竭者慎用。Ⅱ號方：哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg，氫化麥角堿(海德嗪)0.3～0.9mg。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于心動過速的病人。Ⅲ號方：哌替啶(度冷丁)100mg，異丙嗪(非那根)50mg，乙酰丙嗪20mg。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適應(yīng)癥同Ⅰ號方。Ⅳ號方：異丙嗪(非那根)50mg，氫化麥角堿(海德嗪)0.3～0.9mg。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于有呼吸衰竭的病人。Ⅴ號方：氯丙嗪(冬眠靈)50mg，異丙嗪(非那根)50mg，普魯卡因500mg。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于少尿患者，對于有心率慢及心律紊亂者慎用。通用方：氯丙嗪(冬眠靈)50mg，異丙嗪(非那根)50mg。加入5%葡萄糖液或生理鹽水中靜脈滴注。適用于病情較輕的患者。第二十頁，共四十六頁。編輯課件[不良反應(yīng)及注意]1、一般反應(yīng)：中樞抑制(yìzhì)癥狀：嗜睡、淡漠、無力等；M受體阻斷癥狀：口干、便秘、視力模糊，眼壓升高等,青光眼禁用。α受體阻斷癥狀：體位性低血壓；局部刺激性較強(qiáng)。第二十一頁，共四十六頁。編輯課件2、錐體外系反應(yīng)：長期服用氯丙嗪可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。①帕金森綜合癥（Parkinsoism）：表情呆板，肌張力增高，動作遲緩，肌肉震顫、流涎等；②靜坐不能（akathisia)：坐立不安，反復(fù)徘徊（強(qiáng)迫癥狀）。③急性肌張力障礙（acutedystonia)：多出現(xiàn)用藥(yònɡyào)后1~5天。表現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運(yùn)動障礙等。機(jī)制：阻斷黑質(zhì)—紋狀體D2樣受體，膽堿能神經(jīng)功能增強(qiáng)所致，藥物減量，停藥可減輕或消除；可用中樞抗膽堿藥緩解（安坦）。

第二十二頁，共四十六頁。編輯課件④遲發(fā)性運(yùn)動障礙（tardivedyskinsia)，表現(xiàn)頭面部不自主刻板運(yùn)動，舞蹈樣手足徐動癥，停藥后長期不消失，目前尚難治療(zhìliáo)。20%-40%。長期阻斷D-R導(dǎo)致D-R數(shù)量↑所致。第二十三頁，共四十六頁。編輯課件3、中樞不良反應(yīng)：精神異常，驚厥，癲癇(diānxián)。4、過敏反應(yīng)常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、粒細(xì)胞減少，溶血性貧血及再障等，應(yīng)立即停藥，對癥處理。第二十四頁，共四十六頁。編輯課件5、內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)長期用藥可致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。6、急性中毒一次吞服大劑量(jìliàng)氯丙嗪，可致急性中毒，出現(xiàn)昏睡、血壓下降至休克，并出現(xiàn)心肌損害、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置），應(yīng)立即停藥，對癥處理。第二十五頁，共四十六頁。編輯課件吩噻嗪類抗精神病藥作用(zuòyòng)比較藥物抗精神病劑量（mg/日）作用鎮(zhèn)靜作用錐體外系反應(yīng)降壓作用氯丙嗪300~800++++++++（肌注）++(口服)氟奮乃靜2.5~20+++++三氟拉嗪6~20+++++奮乃靜8~32++++++硫利達(dá)嗪200~300+++++++++強(qiáng)++次+弱

第二十六頁，共四十六頁。編輯課件

泰爾登硫雜蒽類代表藥物?？够糜X妄想作用不如氯丙嗪。調(diào)整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強(qiáng)。故不良反應(yīng)較輕，抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，錐體外系癥狀也較少。臨床適用于帶有強(qiáng)迫(qiǎngpò)狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精神分癥患者。第二十七頁，共四十六頁。編輯課件氟哌啶醇丁酰苯類精神運(yùn)動(yùndòng)性興奮控制較好錐體外系副作用較嚴(yán)重心血管、肝功能影響較輕第二十八頁，共四十六頁。編輯課件氟哌利多（droperidol）

屬于丁酰苯類，

作用與氟哌啶醇基本相似。臨床主要用于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用。與芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚，對環(huán)境淡漠，被稱為(chēnɡwéi)神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)（neuroleptanalgesia)，作為一種外科麻醉，可以進(jìn)行小的手術(shù)，如燒傷清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影等，其特點是集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克作用于一體。也可用于麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為。第二十九頁，共四十六頁。編輯課件氯氮平：

苯二氮卓類衍生物。20世紀(jì)60年代末開發(fā)成功。1974年曾經(jīng)因報道1%發(fā)生致死性粒細(xì)胞缺乏癥和10%粒細(xì)胞減少癥而撤出市場。但因其對陰性癥狀的改善效果以及(yǐjí)幾乎無錐體外系癥狀而引起重視，被視為第一個非經(jīng)典抗精神分裂癥藥物。目前在很多地方已作為首選藥物。第三十頁，共四十六頁。編輯課件選擇性阻斷D4受體，對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2、D3受體幾無親和力。幾無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌方面的副作用。阻斷5-HTA受體。5—HT—DA受體拮抗劑，協(xié)調(diào)(xiétiáo)5—HT和DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。錐體外系反應(yīng)過強(qiáng)；其他藥物無效；對氯丙嗪引起的遲發(fā)性運(yùn)動障礙。粒細(xì)胞減少。第三十一頁，共四十六頁。編輯課件利培酮(risperidone，維思通）阻斷D2受體以及5-HT2A受體是繼氯氮平之后第二個非典型抗精神病藥，90年代才開始應(yīng)用。對陽性癥狀（幻覺、妄想、思維障礙、敵視、懷疑）和陰性癥狀（反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠(dànmò)、社交退縮、少語）均有效，對認(rèn)知功能及情感障礙亦有改善作用。錐體外系反應(yīng)及抗膽堿反應(yīng)均輕。第三十二頁，共四十六頁。編輯課件第二節(jié)抗躁狂癥藥躁狂癥：情緒高漲，聯(lián)想敏捷，活動(huódòng)增多，語言不能自制。例：女，33歲，近2周躁狂(zàokuánɡ)發(fā)作，語言增多，內(nèi)容夸大。睡眠需求減少，愛管閑事，稍不如意，則大發(fā)脾氣。第三十三頁，共四十六頁。編輯課件病理(bìnglǐ)機(jī)制：與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)，在5-HT↓的基礎(chǔ)上，NA↑。治療：提高中樞5-HT功能，降低NA功能。碳酸鋰，卡馬西平，丙戊酸鈉等。第三十四頁，共四十六頁。編輯課件[藥理作用及用途]

情緒穩(wěn)定藥——抗躁狂>抗抑郁。正常人的精神(jīngshén)活動幾無影響。躁狂癥的首選藥。躁狂抑郁癥。對精神分裂癥的躁狂癥狀亦有較好療效。碳酸鋰（lithiumcarbonate）第三十五頁，共四十六頁。編輯課件[機(jī)制]：以鋰離子形式在細(xì)胞水平發(fā)揮多方面作用。1、抑制神經(jīng)末梢Ca++依賴性NA和DA釋放；2、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞對突觸間隙中CA的再攝取，增加其轉(zhuǎn)化和滅活。3、抑制細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程：抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系統(tǒng)(xìtǒng)中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂癥時此系統(tǒng)作用明顯增加）。4、影響離子分布，影響葡萄糖代謝。第三十六頁，共四十六頁。編輯課件

[不良反應(yīng)]1、胃腸道刺激，乏力，手震顫，口渴多尿，體重增加等。2、鋰鹽治療濃度與中毒濃度相近，安全(ānquán)范圍小，治療有效濃度約為0.8~1.25mmol/L，超過2mmol/L即可出現(xiàn)中毒。發(fā)音不清，震顫加重，共濟(jì)失調(diào)，譫妄、意識障礙、驚厥、昏迷，可以致死。第三十七頁，共四十六頁。編輯課件WHO統(tǒng)計，全世界抑郁癥的發(fā)病率約為11％（男5.8％，女9.5％），患者共達(dá)3.4億。中國每年有20萬人以自殺(zìshā)方式結(jié)束自己的生命，其中80％的自殺(zìshā)者患有抑郁癥。第三節(jié)抑郁癥藥第三十八頁，共四十六頁。編輯課件抑郁：情緒低落，言語減少，精神運(yùn)動遲緩，常自責(zé)，甚至自殺。病理機(jī)制：與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)(yǒuguān)，在5-HT↓的基礎(chǔ)上，NA↓。治療：提高中樞5-HT功能，提高NA功能。第三十九頁，共四十六頁。編輯課件1、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs)：米帕明(丙米嗪)、阿米替林、氯米帕明、多塞平、曲米帕明。非選擇性，抑制NE和5-HT的再攝取。膽堿受體，αl受體，Hl受體阻斷(zǔduàn)。2、NA攝取抑制藥：地昔帕明、馬普替林、去甲替林。選擇性高，不良反應(yīng)較少。用于腦內(nèi)NE缺乏為主的抑郁癥。3、選擇性5-HT再攝取抑制劑：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林?？挂钟艉涂菇箲]雙重作用。很少引起鎮(zhèn)靜和損害精神運(yùn)動功能。第四十頁，共四十六頁。編輯課件米帕明(imipramine，丙米嗪)

[作用與應(yīng)用]正常人：安靜、嗜睡，注意力不集中，思維能力下降。抑郁癥病人：精神振奮現(xiàn)象，使情緒高漲，癥狀減輕(jiǎnqīng)。連續(xù)2~3周后療效才顯著。抑郁癥，強(qiáng)迫癥，焦慮和恐怖癥，兒童遺尿癥。第四十一頁，共四十六頁。編輯課件 [主要不良反應(yīng)]M受體阻斷：口干，擴(kuò)瞳，便秘，尿潴留，多汗，心動過速等。心血管反應(yīng)：αl受體阻斷，心肌中NE過多，直接抑制心?。岫有?yīng)）。血壓↓，心動過速。精神異常反應(yīng):老年或用藥過量可出現(xiàn)躁狂興奮、恐懼癥發(fā)作。雙相型抑郁癥可轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作。