關(guān)于癲癇病制訂臨床指南的目的第1頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三臨床指南的存在問題1.評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一2.缺乏證據(jù)≠不存在的證據(jù)3.時(shí)間局限性→過時(shí)、更新4.受到藥廠的影響，有一定的利益因素5.由少部分專家制定6.個(gè)體差異7.臨床醫(yī)生執(zhí)行時(shí)困難ShorvonS.Epilepsia2006,4).1091~3第2頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三制訂指南原則透明：無利益驅(qū)動(dòng)公平：所有數(shù)據(jù)采用同樣的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格：評(píng)價(jià)方法嚴(yán)格可行動(dòng)態(tài)：不斷更新第3頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇治療指南大事記發(fā)布機(jī)構(gòu)發(fā)布年限蘇格蘭臨床指導(dǎo)協(xié)作組(SIGN)2003英國(guó)臨床優(yōu)化研究所（NICE）2004

美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)（AAN）美國(guó)癲癇學(xué)會(huì)（AES）2004ILAE2006Payakachatetal.JManagCarePharma2006第4頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三NICE指南對(duì)于抗癲癇藥物使用的指證，藥物選擇，換藥，停藥等原則性問題均作出了相應(yīng)推薦Ref:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Technologyappraisalguidance76:newerdrugsforepilepsyinadults.Availableat:.uk/TA076guidance.AccessedJuly5,2005.第5頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三NICE指南NICE在治療中①盡可能選擇單藥治療②不推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)看癲癇藥物的血藥濃度③停藥原則Ref:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Technologyappraisalguidance76:newerdrugsforepilepsyinadults.Availableat:.uk/TA076guidance.AccessedJuly5,2005.第6頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三NICE指南目前仍缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)支持新藥單藥治療比傳統(tǒng)藥物更有效研究中的藥物副作用和耐受性并未提供足夠多且一致的結(jié)果支持新藥優(yōu)于傳統(tǒng)藥物僅9項(xiàng)比較新藥和老藥單藥治療新診斷癲癇患者生活質(zhì)量的研究，未提供強(qiáng)有力的證據(jù)支持新藥提高患者生活質(zhì)量傳統(tǒng)抗癲癇藥物單藥治療費(fèi)用更便宜Ref:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Technologyappraisalguidance76:newerdrugsforepilepsyinadults.Availableat:.uk/TA076guidance.AccessedJuly5,2005.400-0059-826昆明軍海腦科醫(yī)院第7頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三NICE指南首選單藥治療藥物應(yīng)為傳統(tǒng)抗癲癇藥物如丙戊酸鈉或卡馬西平，除如下原因:禁忌癥與患者目前服用的藥物有潛在的相互作用患者在既往治療中對(duì)該藥耐受性差患者處于準(zhǔn)備生育期新型抗癲癇藥物作為初始治療的二線選擇Ref:NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Technologyappraisalguidance76:newerdrugsforepilepsyinadults.Availableat:.uk/TA076guidance.AccessedJuly5,2005.第8頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三NICE指南NICE缺點(diǎn)1.評(píng)定的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和證據(jù)分類沒有明確的描述2.傳統(tǒng)抗癲癇藥沒有進(jìn)行同樣的評(píng)估第9頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三Neurology.2004,62(8):1252-1260Neurology.2004,62(8):1261-1273第10頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三AAN指南1.AAN指南有明確證據(jù)分類和證據(jù)評(píng)級(jí)2.以有效性作為主要評(píng)估指標(biāo)3.缺點(diǎn)：未評(píng)估傳統(tǒng)藥物生活質(zhì)量和成本效益未作為參考指標(biāo)第11頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三抗癲癇臨床治療指南比較總結(jié)評(píng)價(jià)指標(biāo)NICE指南AAN指南有效性安全性生活質(zhì)量×成本效益×Payakachatetal.JManagCarePharma2006400-0120-772沈陽萬佳癲癇醫(yī)院第12頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三Payakachatetal.JManagCarePharma2006AEDsasMonotherapyofPartial/MixGeneralizedTonic-ClonicSeizureANN*NICE?SIGN?Phenobarital1st?--Carbamazepine(genericTegretol)TegretolXR1st1st1stPhenytoin(genericDilantin)1st1st-Valproicacid(genericDepakene)Divalproex(Depakote)Divalproex(DepakoteER)1st1st1stPrimidone(genericMysoline)---Gabapentin(genericNeurontin)1st--Zonisamide)Zonegran)---Tiagabine(Gabitril)---Oxcarbazepine(Trileptal)1st2nd1stTopiramate(Topamax)1st2nd-Levetiracetam(Keppra)---Lamotrigine(Lamictal)1st2nd1st第13頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三NICE指南和AAN指南對(duì)于新藥的使用推薦LancetNeurol2004;3:618–21Drug Newlydiagnosedepilepsy Refractoryepilepsy Partial Absence Partial Partial Idiopathic Symptomatie mixed monotherapy generalised generalised US UK US UK US UK US UK US UK US UKFelbamate* No NA No NA Yes? NA Yes NA No NA Yes? NAGabapentin Yes§ No No No Yes Yes? No No No No No NoLamotrigine Yes§ Yes|| Yes§ Yes|| Yes Yes** Yes Yes No Yes** Yes Yes**Levetiracetam No No No No Yes Yes?? No No No No No NoOxcarbazepine Yes Yes? No No Yes Yes? Yes Yes? No No No NoTiagabine No No No No Yes Yes|| No No No No No NoTopiramate Yes§ Yes? No No Yes Yes** Yes§ Yes? Yes?? Yes??** Yes Yes**Vigabatrin§§ NA No NA No NA Yes NA No NA No NA Yes??Zonisamide No NA No NA Yes|||| NA No NA No NA No NANoneofthedrugsisrecommendedasfirstchoiceinnewlydiagnosedepilepsybytheUKguidelines(seetext).NA=notavailable.*PatientsUnresponsivetostandarddrugsinWhomtherisk/benefitratiosupportsuse;?onlypatients>18years;?onlypatients>4yearswithLennox-Gastautayndrome;§indicationnotapprovedFDA;?onlypatients≥6years;||onlypatients≥12years;**onlypatients>2years;??onlypatients≥16years;??onlygeneralizedtonic-clonicseizures;§§intheUKtheindicationsarelimitedtoadjunctiveuseafterfailureofallotherappropriatedrugcombinations;??onlyWestayndrome;||||onlyadulte.第14頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三新藥的嚴(yán)重/非嚴(yán)重不良事件LancetNeurol2004;3:618–21AED Seriousadversevevnts NonseriousadverseFelbamate Aplasticanaemia,hepatotoxicity Gastrointestinaldisturbancse,anorexia,insomniaGabapentin Aggresion* Weightgain,peripheralcedema,behaviouralchanges?Lamotrigine Rash,includingStevensJohnsonandtoxicepidermalnecrolysis Tics?andinsomnia (highriskforchildren,alsomorecommonwithconcomitant vaiproic-aciduseandlowwithslowtitration);hypereensitivity reactions,includinghepaticandrenalfailure,DIC,andarthritisLevetiracetam None Irritability/behaviourchangeOxcarbazepine Hyponatraemia(morecommoninelderlypeople),rash NoneTiagabine Nonconvulsivestatusepilepticus Dizziness,astheniaTopiramate Nephrolithiasis,openangleglaucoma,hypohidrosis,? Metabolicacidosis,weightloss, depression,psychosis languagedysfunxtion,paraesthesiaVigabatrin Visualfielddefects,psychosis,depression WeightgainZonisamide Rash,renalcalculi,hypohidrosis? Irritability,photosensitivity,weightlossAED=antiepticdrug;DIC=disseminatedintravascularcoagulation.*Mosthyincognitivelyimpairedpatients;?predominantlychildren.第15頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三臨床醫(yī)生在應(yīng)用指南時(shí)特別注意

上述各抗癲癇藥治療指南的差異在于單藥治療的推薦上（新藥與傳統(tǒng)藥）

原因：1.證據(jù)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

2.制定指南的目的差異第16頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三臨床醫(yī)生在應(yīng)用指南時(shí)特別注意要特別注意癲癇藥物加重癲癇發(fā)作400-0120-772沈陽萬佳癲癇醫(yī)院第17頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三可能加重某些癲癇綜合征的抗癇藥物藥物綜合癥可能加重的情況卡馬西平失神癲癇肌陣攣、失神發(fā)作青少年肌陣攣癲癇肌陣攣性發(fā)作進(jìn)行性肌陣攣癲癇肌陣攣中央回癲癇CSWS.肌陣攣苯巴英鈉失神癲癇失神發(fā)作進(jìn)行性肌陣攣癲癇小腦綜合癥，肌陣攣苯巴比妥失神癲癇大劑量時(shí)失神發(fā)作苯二氮卓類藥物L(fēng)GS強(qiáng)直性發(fā)作氨已烯酸失神癲癇失神發(fā)作伴肌陣攣的癲癇肌陣攣加巴噴丁失神癲癇失神發(fā)作伴肌陣攣的癲癇肌陣攣拉莫三嗪嚴(yán)重的肌陣攣癲癇大劑量時(shí)GTCS青少年肌陣攣癲癇肌陣攣性發(fā)作第18頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三Ref:Epilepsia.39(Suppl.3):S15-S18,1998TopiramateVigabatrin0246810ClonazepamClobazamSodiumValproate(德巴金)CarbamazepineBarbexaclonePrimidonePhenobarbitalEthosuximideSulthiameOxcarbazepinePhenytoinLamotrigineGabapentinElger等對(duì)1006例局灶性癲癇（包括單藥和添加治療）薈萃分析抗癲癇藥物惡化發(fā)作癲癇患者發(fā)作增加的百分比第19頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三臨床醫(yī)生在應(yīng)用指南時(shí)特別注意治療要個(gè)體化,要特別關(guān)注特殊人群:兒童、婦女、老人第20頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三臨床醫(yī)生在應(yīng)用指南時(shí)特別注意

認(rèn)識(shí)的更新

SANAD試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丙戊酸和其它新抗癲癇藥在癲癇治療的綜合作用中明顯優(yōu)于其它藥物第21頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三研究A:基線的人口學(xué)資料和臨床表現(xiàn)CBZ(n=378)GBP(n=377)LTG(n=378)OXC(n=210)TPM(n=378)Total(n=1721)

性別,n(%)男女208(55)170(45)207(55)170(45)208(55)170(45)111(53)99(47)208(55)170(45)942(55)779(45)治療史,n(%)未治療單藥治療(效果差)發(fā)作較少后最近發(fā)作309(81.8)60(15.9)9(2.4)306(81.2)60(15.9)11(2.9)308(81.5)61(16.1)9(2.4)181(86.2)25(11.9)4(1.9)308(81.5)60(15.9)10(2.7)1412(82.1)266(15.5)43(2.5)病史,n(%)高熱驚厥

其他急性癥狀性發(fā)作

1o級(jí)親屬患癲癇

27(7.1)6(1.6)39(10.3)16(4.2)15(4.0)44(11.7)25(6.6)18(4.8)38(10.1)7(3.3)8(3.8)24(11.4)17(4.5)13(3.4)34(9.0)92(5.4)60(3.5)179(10.0)癲癇綜合征,n(%)特發(fā)性部分性癥狀性或隱源性部分性特發(fā)性全面性其他綜合征未分類4(1.1)338(89.4)3(0.8)2(0.5)31(8.2)5(1.3)333(88.6)3(0.8)0(0)35(9.3)6(1.6)330(88.0)4(1.1)0(0)35(9.3)3(1.4)180(85.7)5(2.4)1(0.5)21(10.0)6(1.6)322(85.4)7(1.9)1(0.3)41(10.9)24(1.4)1503(87.6)22(1.3)4(0.2)163(9.5)平均年齡±標(biāo)準(zhǔn)差,歲39.2±18.337.8±17.936.8±18.340.1±18.038.4±18.638.3±18.3

Ref:SANAD研究結(jié)果第22頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三研究A:治療無效的時(shí)間,意向性治療集

Log-RankChi-square=22.150,df=3,p<0.0001

-O-LTG-O-CBZ-O-TPM-O-GBP時(shí)間(天)繼續(xù)治療的比例Ref:SANAD研究結(jié)果第23頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三結(jié)論

研究A拉莫三嗪治療無效的比例顯著低于卡馬西平,

加巴噴丁,

托吡酯拉莫三嗪的療效與卡馬西平相似且并不低于卡馬西平拉莫三嗪對(duì)于部分性發(fā)作的患者可考慮為第一線藥物Ref:SANAD研究結(jié)果第24頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三LTG(n=239)TPM(n=239)VPS(n=238)Total(n=716)

性別,n(%)男女142(59)97(41)142(59)97(41)143(60)95(40)427(60)289(40)治療史,n(%)未治療單藥治療(效果差)發(fā)作較少后最近發(fā)作210(87.9)19(8.0)10(4.2)209(87.5)20(8.4)10(4.2)209(87.8)21(8.8)8(3.4)628(87.7)60(8.4)28(3.9)病史,n(%)高熱驚厥

其他急性癥狀性發(fā)作

1o級(jí)親屬患癲癇

16(6.7)9(3.8)53(22.2)22(9.2)6(2.5)38(15.9)21(8.8)6(2.5)38(16.0)59(8.2)21(2.9)129(18.0)癲癇綜合征,n(%)特發(fā)性部分性癥狀性或隱源性部分性特發(fā)性全面性其他綜合征未分類1(0.4)18(7.5)145(60.7)9(3.8)66(27.6)2(0.8)11(4.6)147(61.8)12(5.0)66(27.7)0(0)20(8.4)150(63.0)9(3.8)59(24.8)3(0.4)49(6.9)442(61.8)30(4.2)191(26.7)平均年齡±標(biāo)準(zhǔn)差,歲22.8±14.322.3±13.322.5±14.522.5±14.0研究B:基線的人口學(xué)資料和臨床表現(xiàn)Ref:SANAD研究結(jié)果第25頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三研究B:治療無效的時(shí)間Log-RankChi-square=10.117,df=2,p=0.006-O-VPS-O-LTG-O-TPM繼續(xù)治療的比例時(shí)間(天)Ref:SANAD研究結(jié)果第26頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三結(jié)論

研究B丙戊酸的療效顯著高于拉莫三嗪和托吡酯丙戊酸和拉莫三嗪的耐受性高于托吡酯丙戊酸對(duì)于全身發(fā)作或未分類的發(fā)作的患者可考慮為第一線藥物第27頁，講稿共30頁，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)抗癲癇藥與新型抗癲癇藥在療效上無顯著差異KwanP,BrodieMJ.NEnglMed.2000;342:314-3150%10%20%30%40%50%60%70%80%Patientsseizurefreefor≥1yearTraditionalAED(n=289)NewAED(n=134)Patientstreatedwith1AEDP=NS67%69%70%10%0%PersistentseizuresSeizurefreefor≥1yearPatientswithepilepsy(n-525)60%50%40%30%20%Patients63%37%289werereceivinganestablisheddrug(155werereceivingcarbamazepine,125valproatesodium,8phenytoin,and1ethosuximide),134