關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第1頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三2目的要求掌握腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理效用及藥理作用、作用特點(diǎn)、分類、臨床用藥原則及指征，用法與用量，不良反應(yīng)與濫用藥危害。了解皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系和作用原理。第2頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三3重點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)及構(gòu)效關(guān)系。糖皮質(zhì)激素的藥理作用及特點(diǎn)、體內(nèi)過程、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)及其防治措施、重要禁忌癥、濫用藥危害。常用糖皮質(zhì)激素類藥物：可的松、氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、氟輕松的臨床應(yīng)用、特點(diǎn)。第3頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三4難點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制。糖皮質(zhì)激素抗炎、抗免疫、抗休克的藥理作用。糖皮質(zhì)激素對其他功能系統(tǒng)的藥理作用及臨床應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)與濫用藥的關(guān)系。第4頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三5腎上腺皮質(zhì)激素激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小的特點(diǎn)，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝；調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能；參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡；皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。一般臨床上主要是指糖皮質(zhì)激素。第5頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三6腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能球狀帶——鹽皮質(zhì)素束狀帶——糖皮質(zhì)素網(wǎng)狀帶——性激素圖片引自第6頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三7CRH：促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素ACTH：促腎上腺素Cortisol：可的松長反饋短反饋第7頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三8糖皮質(zhì)激素

Glucocorticosteroids第8頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三9來源于膽固醇第9頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三10腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)為甾核；C3和的酮基；C4-5的雙鍵；C20的羰基。第10頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三11鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)第11頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系C17上有-OH，C11上有=O或-OH，C11有酮基者為前體藥，經(jīng)肝轉(zhuǎn)化后才有效應(yīng)；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。第12頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三13C9引入-F，C6引入-CH3或-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱第13頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三14分類：天然類：氫化可的松hydrocotisone

可的松cortison人工合成類：氧化可的松衍生物。第14頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三15作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素受體是由約800個氨基酸構(gòu)成的多肽組成，存在于細(xì)胞漿中，和幾種其它蛋白質(zhì)結(jié)合組成復(fù)合體而處于非激活狀態(tài)。這些蛋白質(zhì)包括熱休克蛋白90(heatshockprotein90，HSP90)和熱休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)，還有親免疫蛋白(immunophilin)。這些蛋白質(zhì)所起的作用是幫助糖皮質(zhì)激素受體維持一定的構(gòu)型和處于未被激活狀態(tài)。第15頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三16與配體結(jié)合才可進(jìn)入胞核與DNA結(jié)合?？煞譃?個主要功能區(qū)：配體結(jié)合區(qū)(GCS-bindingsite)：與糖皮質(zhì)激素受體的C端結(jié)合；DNA結(jié)合的結(jié)合區(qū)(DNA-bindingsite)：受體的中央有兩個鋅指(zincfinger)與DNA結(jié)合的結(jié)合點(diǎn)(DNA-bindingdomain)受體的N端是功能區(qū)，分為功能區(qū)τ1和τ2，功能區(qū)τ2是人糖皮質(zhì)激素受體所特有。功能區(qū)τ1涉及基因的轉(zhuǎn)錄活化以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。第16頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三NR:Model-OrganizationConservedDNA-BindingRegion:60-70aa(42-94%)ConservedLigand-BindingRegion(15–57%)Activiatingfunction

-2Variable“Hinge”RegionVariableC-terminalRegionVariableN-terminalRegionCOO-NH2

A/BCDE

FConstitutiveActivatingfunction-1Responsibleforspecificity第17頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三18TheglucocorticoidreceptorFrom:ClinicalScience(1998)94,(557–572)

第18頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三19ECA/BDF細(xì)胞內(nèi)受體的基本結(jié)構(gòu)根據(jù)氨基酸序列，人為地把受體從N端到C端，分為6個片段（A~F）A/B片段氨基酸組成與長短變異最大其功能是通過轉(zhuǎn)錄因子或其他激動因子，啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄，故又稱為激動功能區(qū)1（-1）與受體的特異性有關(guān)C片段（DNAbindingdomain,DBD)含有2個“ZincFingers”結(jié)構(gòu)具有受體與DNA結(jié)合的功能第19頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三20D片段（hingeregion）與受體的折疊變形有關(guān)與受體進(jìn)入細(xì)胞核和啟動轉(zhuǎn)錄有關(guān)E片段（Ligandbindingdomain,LBD）與激素結(jié)合密切相關(guān)與“熱休克結(jié)合”蛋白結(jié)合、受體聚合、受體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)、受體的激動和抑制功能以及受體間的相互作用有關(guān)該區(qū)的激動功能區(qū)稱為第二激動功能區(qū)（-2）F片段C-端變異區(qū)，功能不清第20頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三21GCS和GR結(jié)合及核移位：GCS與GR結(jié)合→GR構(gòu)型改變→與熱休克蛋白或免疫親和素解離→復(fù)合物進(jìn)入胞核調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在→與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合→誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄→影響mRNA及功能蛋白的合成。第21頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三22進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)置換HSP90，形成激素－受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因上的特異DNA激素片段結(jié)合在其他轉(zhuǎn)錄因子的參與下，啟動或增加轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)而影響細(xì)胞功能123456第22頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三23From:ClinicalScience(1998)94,(557–572)

皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合，并與休克蛋白90解聚。以二聚體的形式進(jìn)入核內(nèi)，與DNA上的激素反應(yīng)組分（GRE）結(jié)合。GRE增加mRNA轉(zhuǎn)錄，并合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)。而負(fù)性GRE（nGRE）則可阻遏mRNA轉(zhuǎn)錄，而減少相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成。第23頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三甾體類激素是脂溶性物質(zhì)，在血液中與載體蛋白結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn)當(dāng)甾體激素抵達(dá)其靶細(xì)胞時，從載體蛋白上解離，并通過細(xì)胞膜有的甾體激素如糖皮質(zhì)激素，可與胞漿中的特異性受體蛋白結(jié)合，然后這激素受體復(fù)合物移至細(xì)胞核內(nèi)。而有的則先進(jìn)入核內(nèi)，才與受體結(jié)合。被激素激活的激素受體就可與DNA的特異區(qū)域結(jié)合。這部分DNA的區(qū)域稱之為激素反應(yīng)組分（HRE）激素受體復(fù)合物對該部位的轉(zhuǎn)錄具有直接的作用。mRNA由此產(chǎn)生，并編碼合成特異的蛋白質(zhì)。第24頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三25調(diào)節(jié)作用方式直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá)：促進(jìn)抑制炎癥有關(guān)的基因表達(dá)，如脂皮素-1。同時阻遏炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，如細(xì)胞因子，NO、COX-2允許作用：這種作用不是直接地引起代謝改變，而是對代謝改變所必備的作用除自身調(diào)節(jié)外，同時具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用。如兒茶酚，ATⅡ、高血糖素?？焖僮饔茫喝鏕CS對ACTH的負(fù)反饋，對神經(jīng)細(xì)胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。第25頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三生理作用加速糖原異生，降低外周組織對Glu的攝取和利用促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解抑制合成。影響生長發(fā)育、傷口愈合促進(jìn)分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝水鹽代謝長期大量可致水鈉潴留，鈣吸收，排泄導(dǎo)致低鈣、低磷、脫鈣，骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激素第26頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三27糖元儲備糖元異生：酶活性；酶量肝臟甘油葡萄糖氨基酸脂肪肌肉葡萄糖利用胰島素敏感性脂肪分解蛋白質(zhì)分解蛋白質(zhì)合成糖的利用胰島素敏感性第27頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三28藥理作用抗炎作用抗免疫作用抗休克作用對血液造血系統(tǒng)的作用增加紅細(xì)胞、升高白細(xì)胞、增加血小板、降低淋巴細(xì)胞其他作用：對心血管、CNS、消化、骨骼系統(tǒng)及生長發(fā)育的影響三抗三多一少第28頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三29抗炎作用非特異性，作用強(qiáng)。早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。后期：抑制毛細(xì)管和成纖維細(xì)胞增生。延緩肉茅組織的形成，減輕后遺癥。注意：抑制炎癥體征的同時，也降低機(jī)體防御功能。第29頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三30第30頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三31作用機(jī)理：抑制炎癥細(xì)胞功能：抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子(TNE)表達(dá)及生物效應(yīng)；抑制粘附分子及某些趨化因子的表達(dá)→抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集；促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡。第31頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三32抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放：抑制PG、白三烯類炎性介質(zhì)合成。同時還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達(dá)相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。抑制炎癥效應(yīng)：穩(wěn)定溶酶體膜—釋放；血管對兒茶酚的敏感性—張力，通透性；抑制NOS活性，NO生成

第32頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三33抗免疫作用作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)小劑量抑制細(xì)胞免疫；大劑量干擾體液免疫特點(diǎn)抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原；抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂；抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞；破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞移行至血管外、血液中LC↓第33頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三Cell-mediatedimmuneresponseAntibody-mediatedimmuneresp.From:

第34頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三第35頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三363.抗休克作用：

為炎癥的一種全身性表現(xiàn)。

機(jī)理：①↑心血管對兒茶酚的敏感性；

↑心肌收縮力

↓血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；

②穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子的形成。

③↑機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不能中和毒素；

↓內(nèi)毒素對機(jī)體的損害。第36頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三細(xì)菌病毒真菌寄生蟲內(nèi)毒素宿主細(xì)胞細(xì)胞因子釋放腫瘤壞死因子白介素1,6,8,10蛋白酶，白三烯前列腺素，緩激肽血小板激活因子炎癥反應(yīng)發(fā)熱缺氧惡液質(zhì)NO釋放內(nèi)皮損傷血栓反應(yīng)溶纖反應(yīng)纖維蛋白轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子血小板激活因子微循環(huán)血栓形成纖維蛋白栓塞抑制纖維蛋白溶解凝血障礙D-二聚體凝血酶組織因子凝血因子Ⅶa凝血因子Ⅴa血栓調(diào)節(jié)蛋白彈性蛋白酶抑制活化蛋白C減少抗凝血酶Ⅲ第37頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三38其他功能系統(tǒng)的作用心血管系統(tǒng)：對兒茶酚、ATⅡ敏感性↑、AS神經(jīng)系統(tǒng)：CNS興奮性↑；產(chǎn)生焦慮、抑郁躁狂等不同表現(xiàn)的精神。誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制兒童骨生長，成人骨質(zhì)疏松。生長發(fā)育：生長遲緩，多方面因素。第38頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三39藥代動力學(xué)特點(diǎn)口服或注射均有效，80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合?？诜饔每删S持8-12小時。肝、腎功能↓時、游離↑，易致不良反應(yīng)。經(jīng)肝代謝、經(jīng)腎排泄可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用。與酶誘導(dǎo)劑合用時需加大GCS用量。根據(jù)半衰期長短不同可以分四類：嚴(yán)重肝病時如何選藥？第39頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三40第40頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三41臨床應(yīng)用替代療法：垂體功能減退，腎上腺次全術(shù)后、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全等。嚴(yán)重急性感染嚴(yán)重感染伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥、急性粟粒性肺結(jié)核等。

先用足量有效的抗菌藥，后用激素。一般病毒感染不用，如帶狀皰疹。但對嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、重癥麻疹等，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。第41頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三42防止某些炎癥的后遺癥結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性瓣膜病、睪丸炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。免疫性疾病自身免疫性疾?。猴L(fēng)濕熱、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腎病綜合征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫性貧血，結(jié)節(jié)性動脈周圍炎等，只緩解癥狀，采取綜合療法。器官移植排斥反應(yīng)過敏性疾?。阂话悴捎每菇M胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。如血清病、嚴(yán)重或頑固性哮喘、過敏性休克。第42頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三43血液病主要用于兒童急性淋巴性白血病。其他用藥可緩解，但易復(fù)發(fā)。休克：早、短、大量突擊應(yīng)用中毒性：足量有效抗菌藥合用；過敏性：首選腎上腺素；低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時；心源性：針對病因治療。局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等。肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用。第43頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三44用法和用量大劑量沖擊療法長期療法：自身免疫性疾病，白血病等、達(dá)效后用最小量維持頓服法：一日量一次清晨服用。對內(nèi)源性分泌功能的抑制作用弱隔日療法：將兩日量清晨一次服用。小劑量替代療法：早晨給每日總量的2/3，下午給1/3應(yīng)激狀況時應(yīng)增加劑量。第44頁，講稿共50頁，2023年5月2日，星期三45不良反應(yīng)長期用藥醫(yī)源性皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥(庫欣綜合征)誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，如TB、腎病綜合征時。誘發(fā)或加重潰