提綱(tígāng)口服固體制劑(zhìjì)體內過程特點口服固體制劑的研發(fā)仿制口服固體制劑審評策略溶出度/釋放度研究與評價BE試驗與評價第一頁，共二十四頁。精選課件口服固體(gùtǐ)制劑的體內過程崩解(bēnɡjiě)溶出/釋放(shìfàng)吸收體循環(huán)崩解時限

釋放度溶出度生物等效性生物利用度第二頁，共二十四頁。精選課件仿制(fǎngzhì)口服制劑的研發(fā)處方(chǔfāng)前工作處方(chǔfāng)工藝溶出度/釋放度BE研究確定處方工藝、建立質控體系、獲得進一步穩(wěn)定性數據注冊上市制劑基本特性初步穩(wěn)定性等效不等效第三頁，共二十四頁。精選課件仿制口服固體(gùtǐ)制劑審評策略立題審評—仿制(fǎngzhì)藥為何需要進行立題審評？

——上市藥品退出機制不健全安全有效性問題：一些早期上市品種，地標升國標品種，多組分生化藥品種，安全/有效性存在疑問劑型合理性問題：新法規(guī)對劑型合理性提出了嚴格要求，原批準上市的一些改劑型品種存在劑型合理性問題規(guī)格合理性問題：國家局91號文第四頁，共二十四頁。精選課件仿制口服固體制劑(zhìjì)審評策略CMC審評—處方工藝評價①原輔料來源及質量控制

原料藥質量，晶型，粒度

輔料的來源及質控原輔料相容性考察②制劑處方

輔料選用及用量的合理性處方開發(fā)過程，處方確定(quèdìng)依據第五頁，共二十四頁。精選課件仿制(fǎngzhì)口服固體制劑審評策略③制備工藝

工藝將開發(fā)過程關鍵工藝及參數小試、中試、擬商業(yè)化生產工藝工藝驗證(yànzhèng)生產規(guī)模，生產設備信息

重點評價指標：制劑基本性能、溶出度/釋放度，穩(wěn)定性，規(guī)模化生產的可行性，質量一致性第六頁，共二十四頁。精選課件仿制(fǎngzhì)口服固體制劑審評策略CMC審評—處方工藝評價—BE批樣品的制備

①BE批樣品制備規(guī)模

規(guī)模化生產的樣品：一般(yībān)不少于大生產規(guī)模的1/10或100，000片/粒②BE批樣品處方工藝與你商業(yè)化生產處方工藝的一致性第七頁，共二十四頁。精選課件仿制(fǎngzhì)口服固體制劑審評策略CMC審評—質量研究與標準

質量研究項目的全面性研究項目的方法學驗證（溶出度/釋放度、有關物質、含量）溶出度/釋放度、有關物質對比研究質量標準項目和限度的可行性省所復檢驗(jiǎnyàn)報告第八頁，共二十四頁。精選課件仿制口服固體制劑(zhìjì)審評策略CMC審評—穩(wěn)定性研究

考察指標的設置試驗樣品制備(zhìbèi)規(guī)模影響因素試驗加速試驗長期試驗包裝材料的選擇有效期確定第九頁，共二十四頁。精選課件仿制口服固體(gùtǐ)制劑審評策略BE審評①BE試驗(shìyàn)樣品的提供與管理試驗制劑及參比制劑②試驗設計受試者參比制劑；給藥劑量；給藥方式交叉/平行設計生物樣本及取樣點……第十頁，共二十四頁。精選課件仿制口服固體制劑(zhìjì)審評策略③生物樣本分析

方法(fāngfǎ)建立及驗證：特異性、檢測線（靈敏度）、定量限、線性、精密度（日內差、日間差）、準確度（回收率）、樣品穩(wěn)定性、基質效應、稀釋驗證、方法耐用性等樣品檢測：隨行標曲、隨行質控、復測、圖譜積分方式④數據處理及結果評價

數據處理及統(tǒng)計分析方法

試驗結果等效性判定標準（Cmax的判定標準？）

第十一頁，共二十四頁。精選課件仿制口服固體(gùtǐ)制劑審評策略對CMC資料、BE的全面審評

——全面評價仿制(fǎngzhì)口服固體制劑的質量可控性（CMC資料）、安全有效性（BE資料）

——建議按CTD格式全面整理、規(guī)范提交申報資料第十二頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放度研究(yánjiū)與評價溶出度/釋放度研究的意義

①處方工藝篩選的重要指標另一重要指標是有關物質（穩(wěn)定性）②關鍵工藝步驟和工藝參數范圍的確定③批間一致性考察④不同規(guī)模(guīmó)下產品質量特性比較⑤上市產品質量控制的重要指標第十三頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放度研究(yánjiū)與評價仿制(fǎngzhì)口服固體制劑溶出度/釋放度研究——對原研藥所用方法結合自身處方工藝進行研究，判斷方法適用性——考察仿制藥與原研產品溶出曲線一致性溶出度/釋放度對比研究

多種介質中對比研究的意義，一定要多種介質中溶出/釋放曲線都一致嗎？第十四頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價多種介質中溶出度/釋放度對比研究例1.某藥物片劑

主藥在水中極微溶解(róngjiě)原研藥溶出度測定方法：槳法，50rpm，ph6.8緩沖液，hplc檢測，30min溶出不低于80%第十五頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價多種介質中溶出度/釋放度對比研究企業(yè)A仿制：參照原研藥標準中方法考察溶出度，自制品與原研產品溶出行為相似(xiānɡsì)BE試驗：生物利用度低于原研藥，不等效企業(yè)B仿制：進行了多種介質中的溶出度比較。Ph6.8、水、ph4.5緩沖液中溶出曲線均一致ph1.0鹽酸溶液中溶出曲線不一致，溶出度低于原研藥！第十六頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價多種介質中溶出度/釋放度對比研究(yánjiū)——進一步調研分析：主藥為弱酸性藥物，在ph1.0鹽酸中溶解度低。原研產品對主藥進行了微粉化處理。修改工藝，對主藥進行微粉化處理后，樣品在四種介質中溶出曲線均與原研藥一致。BE試驗結果：生物等效第十七頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價多種介質中溶出度/釋放度對比研究(yánjiū)例2.某藥物片劑主藥在水中易溶原研藥溶出度測定方法：槳法，50rpm，ph1.0鹽酸溶液，hplc檢測，30min溶出不低于75%原研樣品實測結果：15min溶出88%，20min基本全部溶出對比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研藥及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制藥更快，5min即可溶出90%。第十八頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價多種介質中溶出度/釋放度對比(duìbǐ)研究

ph6.8緩沖液中仿制品比原研產品溶出速度更快！仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出進一步調研：該藥物原研廠上市了片劑及溶液劑，文獻顯示二者生物等效由于主藥易溶于水，溶出不是吸收的限速過程，溶出度的上述差別應不會對吸收造成顯著影響B(tài)E試驗結果：生物等效第十九頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價多種介質中溶出度/釋放度對比研究例3.某藥物緩釋片原研藥釋放度測定方法：籃法，100rpm，ph6.8緩沖液，hplc法測定，控制2,6,12小時釋放度對比研究：四種介質中原研藥1h釋放均低于5%，申報品種1h釋放達15%申報品種通過調整處方中緩釋輔料的用量，可以(kěyǐ)得到不同的釋藥速度第二十頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價多種介質中溶出度/釋放度對比研究分析：原研藥采用了溶蝕性骨架片技術，申報品種考慮輔料等因素，采用親水凝膠骨架片技術。二者控制釋放機理不同。緩釋制劑采用不同類型處方(chǔfāng)工藝時，釋放度比較僅提供參考消息。釋放度測定方法啊、限度要求等要結合體內試驗結果最終確定第二十一頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價仿制口服(kǒufú)固體制劑溶出度/釋放度研究多種介質中對比研究——多種介質中溶出一致，進行BE試驗等效的可能性↑——快速溶出的常釋制劑（15min溶出85%以上），15min之前的溶出差異對BE試驗結果影響較小——常釋制劑：對難溶性藥物應給予更多關注——緩釋制劑：采用相同釋藥機制，釋放曲線應盡可能一致不同釋藥機制，原研藥的釋放曲線為重要參考信息第二十二頁，共二十四頁。精選課件溶出度/釋放(shìfàng)度研究與評價溶出度/釋放度研究與處方(chǔfāng)工藝

——處方工藝決定溶出度/釋放度——溶出度/釋放度是處方工藝的重要評價工具——處方工藝與溶出度/釋放度方法的分辨力——應重視溶出度/釋放度研究與處方工藝的互動第二十三頁，共二十四頁。精選課件內容(n