治療充血性心力衰竭藥物1第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月一、

CHF的病理生理學及藥物的分類

心肌功能及結構變化

收縮障礙：心輸出量↓、組織灌流不足

舒張障礙：心室舒張受限，舒張末壓↑（圖26－1）心肌細胞凋亡;ECM堆積(TGFβ1上調、AngⅡ、NE、ET)

心肌肥厚與重構2第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月二、CHF時神經(jīng)內分泌變化

1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

2.RAA系統(tǒng)

3.精氨酸加壓素（AVP）

4.內皮素（ET）

5.腫瘤壞死因子（TNF-α）

6.心房利肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）

7.血管內皮舒張因子（EDRF）

8.腎上腺髓質素（AM）3第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

三、CHF時心肌β受體信號轉導的變化

1.β1受體下調

2.β1受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏

3.Gs蛋白脫偶聯(lián)受體激酶（GRKs）活性

4第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月心功障礙收縮功能↓

①、舒張功能↓

⑧）↓心輸出量↓↓血管收縮←神經(jīng)激素↑→β1受體↓⑦↓↓↓

阻抗↑（RAA④

、CA）↑心縮力↓前負荷↑③順應性↓↓順應性↓后負荷↑②

Na＋、H2O潴留⑤↓↓↓

血管肥厚、重構⑥血容量↑心肌肥厚、重構⑥

↓靜脈淤血回心血量↑

圖26－1心功障礙的病理生理學及藥物作用環(huán)節(jié)5第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月四、治療CHF藥物分類

1.

強心苷類-地高辛

2.RAAs抑制藥：ACE抑制藥-卡托普利；AT1阻斷藥-氯沙坦；ALD拮抗藥-螺內酯

3.利尿藥-氫氯噻嗪

4.β受體阻斷藥-美托洛爾

5.其它：擴血管藥-硝普鈉；鈣通道阻斷藥-氨氯地平；非苷類正性肌力藥-米力農(nóng)

6第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)強心甙類

CardiacGlycosides

靶位：

心肌，收縮性（強心）治療：CHF、房顫、房撲、陣發(fā)性室性心動過速

來源：紫花洋地黃、毛花洋地黃、毒毛花苷K、夾竹桃、萬年青、羊角拗、鈴蘭、羅布麻等；蟾酥化構：圖26－2

藥物：

體內過程7第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物地高辛digoxin(po，常用)洋地黃毒苷digitoxin(po)毛花苷丙cedilanide（po、iv）毒毛花苷KstrophanthinK(iv)8第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月圖26-2地高辛化學結構9第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

洋地黃毒甙地高辛

洋地黃毒甙地高辛口服吸收%90～10060～85給藥法口服口服蛋白結合%9725作用開始（h）21～2肝腸循環(huán)%267達峰濃度（h）8～124～8原形腎排泄%1060～90毒性消失（天）3～71～2代謝轉化%7020作用完全消失2～3周3～6天分布容積（L/kg）0.65.1～8.1全效量（mg）0.8～1.20.75～1.25消除半衰期5～7天36h維持量（mg）0.05～0.30.125～0.5治療血漿濃度（ng/ml）10～350.5～2.0

10第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】（一）心臟

1.正性肌力作用（Positiveinotropicaction）直接的選擇性地加強心肌收縮性①↑心肌纖維最大縮短速率（圖26-3）圖26-4）②↓心肌耗O2量：↑心力→心容積→心室壁張力↓，②>①③心輸出量↑（圖26-5）

11第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月圖26-3離體心肌負荷與縮短速率的關系縮短速率負荷abca足量哇巴因b半足量哇巴因c對照12第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月*正性肌力作用機制強心苷與其受體（Na＋-K＋

-ATP酶）結合并抑制其活性，致鈉泵失靈心肌細胞內可利用的Ca＋心肌收縮（圖26-6）13第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月圖26-5強心苷對壓力容積環(huán)的影響

050100150200

16.013.310.78.005.332.67左心室壓力（kPa)123451正常心心衰給強心苷后1.舒張期2.心房收縮3.等容收縮4.射血時5.等容舒張114第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月圖26-4強心苷對壓力容積環(huán)的影響正常藥后心衰15第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月圖26-4哇巴因對貓心乳頭肌的正性肌力作用

16第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

圖26-6強心甙作用機制示意圖

17第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月圖26-7Na+-K+-ATP酶結構模式圖α與β亞單位

注：1-8H1-H8螺旋段；Oua哇巴因結合位；ATP結合位；P磷酸化位；Na+

胞內Na+結合位；K+

胞外K+結合位。18第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2.

減慢心率作用

（負性頻率作用，NegativeChronotropicAction）心衰：心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑強心：心收縮力↑→心輸出量↑→迷走N興奮↑→心率↓；↑心肌對迷走N的敏感性。19第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

心率

↓心臟作功↓，耗O2↓↑心臟休息時間，有利于心功能恢復↑回心血量→心搏量↑冠A血液灌注時間↑，↑心肌供血、供O220第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月3.對傳導組織和心肌電生理影響表26-1強心苷對心肌電生理的影響自律性傳導性有效不應期21第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月表26-1強心苷對心肌電生理的影響電生理特性竇房結心房房室結浦肯耶纖維自律性傳導性有效不應期22第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

自律性（1）↓竇房結：↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒張電位↑→自律性↓（2）↑浦肯野纖維：抑制Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→

最大舒張電位↓→自律性↑23第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月傳導性抑制房室結傳導：↑迷走N活性，抑制Ca2+內流→0相上升最大速率與幅度↓→傳導減慢加快心房傳導：興奮迷走N，↑K+外流，RP加大24第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月ERP心房不應期↓：↑迷走N活性→↑K外流↓浦氏纖維不應期：抑Na+-K+-ATP酶→胞內K+↓→最大舒張電位↓→APD及ERP均↓25第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）對神經(jīng)和內分泌系統(tǒng)作用興奮CTZ

→嘔吐；興奮交感中樞→快速心律失常興奮腦干副交感神經(jīng)→心率↓、↓房室傳導↓腎素活性→AngⅡ↓、ALD↓26第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月

(三)利尿作用

輕度強心導致腎血流↑直接抑制腎小管對Na+、H2O重吸收（四）血管作用直接收縮血管抑制交感神經(jīng)效應→心排血量和組織灌流↑27第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月【應用】CHF、房顫和房撲

1.收縮功能障礙的CHF：●伴有房顫/心率快者效佳●瓣膜病、風心、高心、冠心病者效較好●其它原因者效較差

地高辛；合用利尿藥

↑心搏量，緩解動脈系統(tǒng)缺血及靜脈系統(tǒng)郁血→緩解及消除癥狀，↑運動耐力，↑左心室功能，↑生活質量。缺點：●不能糾正舒張功能障礙

●不↓死亡率。28第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月2．某些心律失常(1)房顫：興奮迷走N和減慢房室傳導→

↓心室率，保護心室；不能終止房顫發(fā)作(2)房撲：非均一↓心房ERP→房撲轉為房顫→↓心室率。

●房撲→恢復竇性心律（少數(shù)病人停藥后）(3)陣發(fā)性室上性心動過速：↑迷走N功能

29第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應】

1.胃腸道反應：早期。注意區(qū)別疾病與藥物過量所致的胃腸道反應

2.NS反應：眩暈、頭痛、乏力、失眠、譫妄等，黃視癥、綠視癥等

3.心臟毒性:嚴重而危險緩慢型：竇性心動過緩，竇性停搏（2%）；房室傳導阻滯（10%）快速型：室性早搏（33%）、房室結性心動過速（17%）、室性心動過速（8%）、室顫等

30第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月【防治】

預防：

1.糾正誘發(fā)因素：●控制用量、注意補鉀●糾正低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺O(jiān)2

●警惕中毒先兆：胃腸反應、視覺障礙、心率<

60次/mine

治療：

●立即停用強心甙及排K+利尿藥

(1)心動過緩、房室傳導阻滯：阿托品31第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)過速型心律失常：

●

KCl：iv或po；并發(fā)傳導阻滯者禁補鉀

●苯妥英鈉：抗心律失常；與強心甙競爭Na+-K+-ATP酶

●利多卡因：iv,室速、室顫

●地高辛抗體Fab片斷：復活Na+-K+-ATP酶。iv，嚴重中毒者?？贵wFab每80mg能拮抗1mg地高辛，20min起效，80mine效應達高峰32第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥（ACEI）

卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)

西拉普利(cilazapril)

貝那普利(benazapril)

培哚普利(peridopril)

雷米普利(ramipril)

福辛普利(fosinopril)33第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制ATⅡ：

收縮血管、促進心肌細胞和血管平滑肌增生、↑NE→交感活性↑，致心肌及血管重構→心舒張功能受損→心收縮功能↓。

ALD

(醛固酮)：促進心肌纖維化、促進水、鈉潴留

ACEI：?抑制ACE：↓ATⅡ、↓ALD

；

?抑制激肽水解酶：緩激肽↑→PGI2↑

.NO↑2.抑制心肌及血管重構：3.血流動力學：擴血管→LVEDP↓→心舒張功能改善、腎血流量↑4.

抑制交感活性：↓NE34第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月圖26-8ACEI、AT1-R

阻斷藥作用部位失活肽緩激肽NO↑PGI2↑

抗生長抗血管增殖AECAECIAECAngⅠ一

一AngⅡ糜酶AT1-R促生長促心肌肥厚ALDALD-R效應一一螺內酯AT1-R阻斷藥35第35頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應用】CHF:

●與利尿藥、地高辛合用作為基礎藥物

?消除/緩解癥狀、↑運動耐力和生活質量；

?防止/逆轉心肌肥厚、↓病死率?！静涣挤磻恳姡旱诙?6第36頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥【藥物】氯沙坦

losartan；纈沙坦

valsartan；

厄貝沙坦

irbesartant【作用】阻斷AT1（圖26-8）

【用途】CHF

與ACEI合用，增強療效。【不良反應】輕，少見咳嗽、血管生性水腫37第37頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月三、抗醛固酮藥－螺內酯:↑

成纖維細胞增殖→心房、心室、大血管重構；↓心肌攝取NE→↑室性心律失常和猝死率可能性螺內酯（spironolacton）與ACEI合用：↓AngⅡ及ALD→↓病死率、↓室性心律失常治療：CHFALD38第38頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)利尿藥【作用】↑鈉、水排泄→↓血容量→↓心負荷→↓肺水腫、外周水腫【應用】CHF

輕度：氫氯噻嗪中度：呋塞米（PO）、氫氯噻嗪和留鉀利尿藥合用重度：呋塞米（iv）

推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β受體阻斷藥

【注意事項】1.劑量不宜過大；2.補鉀或合用留鉀利尿藥39第39頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)β-受體阻斷藥

卡維地洛

carvedilol

1.抗交感神經(jīng)：防止NE、AngⅡ、Ca2+