毒理學(xué)基礎(chǔ)1ppt課件毒理學(xué)原理第一章緒論概述簡史展望2ppt課件毒理學(xué)原理第二章毒理學(xué)基本概念毒物、毒性、毒效應(yīng)、毒效應(yīng)譜劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系毒理學(xué)研究方法毒性參數(shù)與安全限值3ppt課件毒理學(xué)原理第三章毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化毒物動(dòng)力學(xué)4ppt課件毒理學(xué)原理第四章毒作用機(jī)制毒物的ADME過程與靶器官靶分子的反應(yīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙修復(fù)障礙第五章毒作用影響因素化學(xué)物本身的因素機(jī)體因素環(huán)境因素化學(xué)物的聯(lián)合作用5ppt課件毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)（補(bǔ)）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)6ppt課件第六章一般毒性作用急性毒性局部刺激與致敏短期、亞慢性、慢性7ppt課件第七章致突變作用第八章致癌作用第九章發(fā)育毒性與致畸作用第十一章管理毒理學(xué)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)靶器官毒理學(xué)8ppt課件毒理學(xué)基礎(chǔ)

TheBasicofToxicology毒理學(xué)原理ThePrincipleofToxicology第一章緒論（2學(xué)時(shí)）第二章毒理學(xué)基本概念（2學(xué)時(shí)）9ppt課件第一章緒論

第一節(jié)毒理學(xué)概述一、概念

1.毒理學(xué)（Toxicology）是從醫(yī)學(xué)角度，研究外源化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用及機(jī)理的科學(xué)。（第三版教材）10ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述毒理學(xué)定義（第四版教材）傳統(tǒng)定義：外源化學(xué)物對(duì)生物體的損害作用?，F(xiàn)代毒理學(xué)定義：以毒物為工具在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和治療學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展為研究化學(xué)、物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用

生物學(xué)機(jī)制

危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理的科學(xué)11ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述五版：傳統(tǒng)定義：Xenobiotics/Livingorganisms/Adverseeffects現(xiàn)代毒理學(xué)：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物系統(tǒng)(livingsystems)的

損害作用

生物學(xué)機(jī)制(biologicmechanisms)、

安全性評(píng)價(jià)（safetyevaluation）

危險(xiǎn)性分析(riskanalysis)的科學(xué)。12ppt課件2.衛(wèi)生毒理學(xué)

（hygienetoxicology，preventivetoxicology）

是利用毒理學(xué)的概念和方法，從預(yù)防醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，研究人類生活和生產(chǎn)活動(dòng)中可能接觸的外來化合物對(duì)機(jī)體的生物學(xué)作用，特別是損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。

13ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述3.外來化合物（Xenobiotics）（1）定義：是存在于人類生活的外環(huán)境中，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，并產(chǎn)生生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。14ppt課件（2）特點(diǎn)：①非人體組成成分。②非人體所需營養(yǎng)物;③也不是維持正常生理功能和生命所必需物質(zhì)。④可由外環(huán)境通過一定環(huán)節(jié)和途徑進(jìn)入機(jī)體，并產(chǎn)生一定的生物學(xué)作用。15ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述（3）不同的稱謂：外源化合物

外源化學(xué)物外來生物活性物質(zhì)

（4）與之對(duì)應(yīng)的物質(zhì)：內(nèi)源化合物內(nèi)源化學(xué)物內(nèi)源活性化合物

16ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述二、毒理學(xué)的研究領(lǐng)域（一）描述毒理學(xué)（descriptivetoxicology)

通過一定的方法研究毒物對(duì)生物（人、動(dòng)物、植物……）的毒性有無性質(zhì)強(qiáng)弱是機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)的基礎(chǔ)17ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述（二）機(jī)制毒理學(xué)（mechanistictoxicology)研究化學(xué)物對(duì)生物機(jī)體產(chǎn)生毒作用的細(xì)胞、生化、分子機(jī)制。其作用有：1.證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損害作用。2.驗(yàn)證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)。18ppt課件3.設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。4.進(jìn)一步加深對(duì)基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的了解。用途：預(yù)防、治療、管理。19ppt課件（三）管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology)

根據(jù)描述、機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)、條例和管理措施并使之付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)品、食品、藥品等進(jìn)入市場足夠安全，以保證人民群眾身心健康。（如衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的制定）20ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述三、毒理學(xué)是科學(xué)與藝術(shù)的結(jié)合科學(xué)性：觀察和收集資料的嚴(yán)密性、真實(shí)性和科學(xué)性藝術(shù)性：如何利用觀察到的資料進(jìn)行預(yù)測和推測？動(dòng)物————人？21ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述

四、衛(wèi)生毒理學(xué)的任務(wù)

1.對(duì)化學(xué)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)

2.研究機(jī)體與化學(xué)物相互作用的規(guī)律（亦即中毒機(jī)理的研究）

3.為制訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供毒理學(xué)依據(jù)

22ppt課件第一節(jié)毒理學(xué)概述五、毒理學(xué)的研究方法㈠實(shí)驗(yàn)研究方法

1.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法（invivotest）

2.體外實(shí)驗(yàn)法（invitrotest）㈡人體觀察㈢流行病學(xué)研究23ppt課件研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)·真實(shí)的暴露條件·在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用·測定在人群的作用·表示全部的人敏感性·規(guī)定的受控的暴露條件·在人群中測定反應(yīng)·對(duì)某組人群(如哮喘)的研究是有力的證據(jù)·能測定效應(yīng)的強(qiáng)度·易于控制暴露條件·能測定多種效應(yīng)·能評(píng)價(jià)宿主特征的作用（如：性別、年齡、遺傳特征等）和其他調(diào)控因素（飲食等）·可能評(píng)價(jià)機(jī)制·影響因素少，易于控制·可進(jìn)行某些深入的研究（如：機(jī)制，代謝）·人力物力花費(fèi)較少缺點(diǎn)·耗資、耗時(shí)多·Postfacto,（事后性）無健康保護(hù)·難以確定暴露，有混雜暴露問題·可檢測的危險(xiǎn)性增加應(yīng)達(dá)到2倍以上·測定指標(biāo)較粗（發(fā)病率，死亡率）·耗資多·

較低濃度和較短時(shí)間的暴露·限于較少量的人群（一般<50）·限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)·最敏感的人群一般不適于研究·動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性·受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致·暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著的不同于人群的暴露·不能全面反映毒作用，不能作為毒性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的最后依據(jù)·難以觀察慢性毒作用毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)24ppt課件第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史萌芽期中國：5000年前（3000-2000BC），神農(nóng)償百草國外：1500BC埃及醫(yī)學(xué)，鉛、銅、錫

460-30BC希臘醫(yī)學(xué)，鉛銅錫砷汞金以后的羅馬帝國阿拉伯等國毒物認(rèn)識(shí)

16-17世紀(jì)西歐國家,宮廷政變政治工具25ppt課件第二節(jié)、毒理學(xué)的發(fā)展史此后，資本主義工業(yè)生產(chǎn)發(fā)展工人勞動(dòng)環(huán)境惡化、職業(yè)中毒發(fā)生、學(xué)者研究、促進(jìn)毒理學(xué)發(fā)展現(xiàn)代毒理學(xué)：西班牙人Orfila，提出毒理學(xué)的定義；化學(xué)+生物學(xué)；歸納總結(jié)，1815年論著問世。以后Magendie,Bernard,

26ppt課件Lewin,Kobert著作問世；后兩人編著毒理學(xué)教科書;19末20初，這些著作的出版，標(biāo)志著毒理學(xué)已形成了一門獨(dú)立的科學(xué)。27ppt課件第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史當(dāng)時(shí)毒理學(xué)多以描述為主，而毒理學(xué)真正擺脫了一描述為主發(fā)展成為多學(xué)科交叉的現(xiàn)代毒理學(xué)則是最近40幾年的事情。60年代起，遺傳毒性、致畸性此后，中毒機(jī)制研究目前的研究領(lǐng)域：昆蟲毒理學(xué)、動(dòng)物毒理學(xué)、植物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)、地理毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、藥物毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、人群毒理學(xué)、比較毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、管理毒理學(xué)28ppt課件第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史從對(duì)人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物損傷部位及系統(tǒng)角度：呼吸毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、心血管毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)、血液毒理學(xué)、眼毒理學(xué)、神經(jīng)與精神毒理學(xué)、行為毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、生殖發(fā)育毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)。。。從中毒機(jī)理研究發(fā)展角度：生化毒理學(xué)（含毒物動(dòng)力學(xué)）、膜毒理學(xué)、受體毒理學(xué)、量子毒理學(xué)、隨研究的深入，還將有新的分支學(xué)科從外源化學(xué)物分類角度：金屬毒理學(xué)、有機(jī)溶劑毒理學(xué)、高分子化合物毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、放射毒理學(xué)29ppt課件第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史毒理學(xué)的政府部門與行為：“有毒物質(zhì)管理法”，美國，1976“毒物毒性測試手冊”，OrganizationforEconomicCooperationandDevelopment,OEDC,1987對(duì)外源化學(xué)物的毒理學(xué)研究和對(duì)起使用的控制與管理，已不單單是科學(xué)行為，也是政府部門的行政行為30ppt課件第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史我國毒理學(xué)的發(fā)展神農(nóng)嘗百草，區(qū)分食物、藥物、毒物公元前，“煉丹術(shù)”，描述有毒物質(zhì)明“天工開物”，有毒物描述、預(yù)防生產(chǎn)過程中毒的防護(hù)措施明李時(shí)珍“本草綱目”，藥物學(xué)與毒理學(xué)專著以后由于封建統(tǒng)治及19世紀(jì)帝國主義列強(qiáng)侵略，我國毒理學(xué)停滯不前31ppt課件第二節(jié)、毒理學(xué)的發(fā)展史我國毒理學(xué)的發(fā)展解放后的50年代，現(xiàn)代毒理學(xué)才在我國建立發(fā)展：1957年，我國舉辦第一個(gè)毒理學(xué)習(xí)班1960年，軍事毒理學(xué)學(xué)習(xí)班60年代中期以后，眾所周知的原因，毒理學(xué)發(fā)展受到干擾70年代中期，國內(nèi)引進(jìn)致突變、致畸作用檢測理論與方法改革開放以后的80年代初，當(dāng)時(shí)的國家教委下令：預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)開“衛(wèi)生毒理學(xué)基礎(chǔ)”課程80年代中期：設(shè)立衛(wèi)生毒理學(xué)碩士、博士學(xué)位點(diǎn)32ppt課件第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史我國毒理學(xué)的發(fā)展80年代中期：醫(yī)學(xué)院校和衛(wèi)生防疫部門設(shè)立相應(yīng)的教研室和科室，毒理學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體和雜志也相繼建立與出版。法律法規(guī)方面：解放前：無解放后：50年代，借鑒前蘇聯(lián)衛(wèi)生容許限量標(biāo)準(zhǔn)，我國頒布“外源化學(xué)物的衛(wèi)生限量標(biāo)準(zhǔn)（GB），以后又相繼頒布一些.33ppt課件第二節(jié)毒理學(xué)的發(fā)展史我國毒理學(xué)的發(fā)展法律法規(guī)方面環(huán)境保護(hù)法、食品衛(wèi)生法、新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序、農(nóng)藥登記毒理學(xué)測試方法、化妝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法、化學(xué)農(nóng)藥環(huán)境安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)準(zhǔn)則、化學(xué)品測試準(zhǔn)則。34ppt課件經(jīng)近20年的努力，我國建立了多分支學(xué)科的毒理學(xué)研究體系，除毒理學(xué)者和藥理學(xué)者參與毒理學(xué)研究以外，其他學(xué)者也進(jìn)入，如：生化學(xué)者、生物物理學(xué)者、遺傳學(xué)者、動(dòng)、植物學(xué)者、環(huán)境科學(xué)學(xué)者等.35ppt課件第三節(jié)毒理學(xué)展望一、從高度綜合到高度分化1.靶器官毒理學(xué)2.機(jī)制毒理學(xué)研究：生命科學(xué)高新技術(shù)手段應(yīng)用,分子毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)……3.研究對(duì)象和學(xué)科領(lǐng)域不斷分化：藥物、食品、臨床、法醫(yī)、環(huán)境……4.研究不同毒物：農(nóng)藥、金屬、有機(jī)溶劑……36ppt課件第三節(jié)毒理學(xué)展望二、從整體動(dòng)物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)公眾輿論+經(jīng)濟(jì)上的考慮替代法（alternatives):3R法Refinement：優(yōu)化“試驗(yàn)方法和技術(shù)”Reduction：減少“動(dòng)物數(shù)量和痛苦”Replacement：替代“整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”37ppt課件第三節(jié)毒理學(xué)展望三、從閾劑量到基準(zhǔn)劑量在管理毒理學(xué)中敘述38ppt課件四、從結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）

(structure-activityrelationships,SARs）定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系

(quantitativestructure-activityrelationships,QSARs)39ppt課件五、從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)（systemsbiology)

在分之水平上研究生物系統(tǒng)（細(xì)胞、組織、器官或整體）中組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）的構(gòu)成及相互關(guān)系。40ppt課件現(xiàn)代分子生物學(xué)理論、方法和技術(shù)：基因組學(xué)（genomics）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(transcriptomics)、蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)、代謝組學(xué)(metabonomics)、表型組學(xué)(phenomics)、生物信息學(xué)(bioinformatics)41ppt課件

系統(tǒng)毒理學(xué)(systemstoxicology)是研究外源化學(xué)物和應(yīng)激因子對(duì)生物系統(tǒng)的干擾作用，監(jiān)測分子表達(dá)和毒理學(xué)參數(shù)的變化，反復(fù)整合各種數(shù)據(jù)和資料以描述生物體功能的一門學(xué)科。系統(tǒng)毒理學(xué)是將傳統(tǒng)毒理學(xué)與一系列“組學(xué)”和生物信息學(xué)融合在一起形成一個(gè)體系。42ppt課件研究內(nèi)容：毒物干預(yù)、各種“組學(xué)”的檢測、傳統(tǒng)毒理學(xué)參數(shù)檢測檢測結(jié)果與“組學(xué)”檢測結(jié)果聯(lián)系闡明：毒物(或環(huán)境應(yīng)激)與機(jī)體的相互作用預(yù)測：生物體對(duì)毒物(或環(huán)境應(yīng)激)的反應(yīng)（通過反復(fù)整合建立模型）43ppt課件六.從危險(xiǎn)度評(píng)定到危險(xiǎn)度管理

在“管理毒理學(xué)”中介紹。44ppt課件七、發(fā)展趨勢㈠多學(xué)科滲透㈡新技術(shù)的應(yīng)用㈢熱點(diǎn)問題

1.毒作用機(jī)制

2.低水平接觸的生物效應(yīng)

3.生物標(biāo)志物

4.毒物的混合接觸效應(yīng)45ppt課件第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒效應(yīng)一、毒物及其分類1.毒物（toxicant,poison，toxicsubstance）在一定的條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變、甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。46ppt課件2.毒物的分類

根據(jù)目的、習(xí)慣不同，分類方法按用途和范圍可分：（1）工業(yè)化學(xué)品（2）環(huán)境污染物（3）食品中毒物（4）農(nóng)用化學(xué)品（5）日用化學(xué)品（6）生物毒素（7）醫(yī)用化學(xué)品（8）軍事毒物（9）放射性核素47ppt課件還可按照：化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)毒性級(jí)別毒作用性質(zhì)靶器官毒作用的生化機(jī)制等分類48ppt課件二、毒性及其分級(jí)1.毒性（toxicity）指化學(xué)物能夠造成機(jī)體損害的能力。劑量是化學(xué)物質(zhì)毒性的決定因素。其它影響因素：接觸途徑接觸期限速率頻率

49ppt課件2.選擇毒性（selectivetoxicity）定義：指某種化學(xué)毒物只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其它種類生物無害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對(duì)其它組織器官不具有毒性作用。

50ppt課件化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因：①物種和細(xì)胞學(xué)差異（動(dòng)、植物細(xì)胞）②不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異（磺胺類藥物抗菌機(jī)理）③不同組織器官對(duì)化學(xué)毒物親和力的差異④不同組織器官對(duì)化學(xué)毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異51ppt課件3.毒性分級(jí)

毒理學(xué)研究不同實(shí)驗(yàn)條件不同的毒性終點(diǎn)（toxicendpoint）如：急性：死亡亞慢、慢性：生理、生化代謝－血液或病理學(xué)方面的變化遺傳毒性：基因突變、chro畸變、畸形、腫瘤形成……

故分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不多，但不統(tǒng)一52ppt課件三、毒性作用及其分類1.毒性作用/毒效應(yīng)（toxiceffect）是化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康引起的有害作用。又稱不良反應(yīng)、有害效應(yīng)。機(jī)體接觸毒物后，表現(xiàn)出多種毒效應(yīng)：功能障礙應(yīng)激能力下降維持機(jī)體穩(wěn)定能力降低對(duì)環(huán)境中其它有害因素敏感性增高毒性和毒效的區(qū)別？53ppt課件

2.毒作用表現(xiàn)：多種多樣，生理、生化、酶、……

3.毒作用的分類：可根據(jù)毒物的作用特點(diǎn)、發(fā)生時(shí)間和部位按不同方法進(jìn)行分類：

(1)速發(fā)與遲發(fā)作用（Immediatetoxiceffectvs.delayedtoxiceffect）

①速發(fā)作用:指某些外源化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后在短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒作用。

②遲發(fā)作用：指機(jī)體經(jīng)一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒作用。54ppt課件

㈡局部與全身作用（localtoxiceffectandsystemictoxiceffect）①局部作用:指化學(xué)物與機(jī)體接觸的部位直接的損害作用。②全身毒作用:是指化學(xué)物吸收人血后，經(jīng)分布過程到達(dá)體內(nèi)其它組織器官所引起的毒效應(yīng)。55ppt課件

（3）可逆與不可逆作用

（reversibletoxiceffectandirreversibletoxiceffect）

①可逆作用：指機(jī)體停止接觸化學(xué)毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)的毒作用。

②不可逆作用:是指在機(jī)體停止接觸化學(xué)毒物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步加深。

56ppt課件

（4）超敏反應(yīng)（hypersensitivity

）是機(jī)體對(duì)毒物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。

57ppt課件（5）高敏感性與高耐受性（hypersensibilityandhyperresistibility）①高敏感性或高感受性指某一群體在接觸較低劑量的特定化學(xué)毒物后，當(dāng)大多數(shù)成員尚未表現(xiàn)出任何異常時(shí)，就有少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)了中毒癥狀。這些少數(shù)個(gè)體具有高敏感性。②高耐受性：接觸某一化學(xué)毒物的群體中有少數(shù)個(gè)體對(duì)其毒性作用特別不敏感，可以耐受遠(yuǎn)高于其它個(gè)體所能耐受的劑量。58ppt課件（6）特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對(duì)于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。例子：肌肉松弛劑琥珀酰膽堿膽堿酯酶肌肉松弛59ppt課件四、損害作用與非損害作用

損害作用非損害作用（adverseeffect)（non-adverseeffect）作用持久，可逆或不可逆暫時(shí)的，可逆，機(jī)體功能容量及解剖、生理不改變，或改變但在機(jī)體代償化、行為改變范圍內(nèi)維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力下降不降對(duì)額外應(yīng)激能力下降不降對(duì)環(huán)境其它有害因素易感性增高不增高機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育影響不影響壽命降低不降低60ppt課件五、毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxiceffects)毒物與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)直至死亡。毒效應(yīng)的這些性質(zhì)與強(qiáng)度的變化構(gòu)成了化學(xué)物質(zhì)的毒效應(yīng)譜。負(fù)荷增加意義不明的生理生化改變亞臨床改變臨床中毒死亡61ppt課件62ppt課件六、靶器官毒物被吸收后隨血流到全身各組織器官，但起發(fā)揮毒作用的部位則只限于一個(gè)或幾個(gè)組織器官，外源化學(xué)物直接發(fā)揮作用的器官稱為靶器官。63ppt課件靶器官是如何產(chǎn)生的？毒物本身的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)使其與某器官有特殊的親和性；器官在體內(nèi)的解剖位置和功能（吸收/排泄器官）；該器官的血供；該器官具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝讀物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡；具有特殊的酶或活化途徑；與特殊的生物大分子結(jié)合；對(duì)損傷的修復(fù)能力；對(duì)特異性損傷的易感性；64ppt課件七、高危險(xiǎn)人群高危險(xiǎn)人群和一般人群對(duì)環(huán)境有害因素的劑量-反應(yīng)關(guān)系

定義：易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群稱為高危險(xiǎn)人群(highriskgroup)。原因：年齡性別遺傳因素營養(yǎng)及膳食疾病狀態(tài)其他65ppt課件八、生物學(xué)標(biāo)志（biologicalmarker,biomarker)定義：又稱又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物。是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)的測定指標(biāo)。可分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。66ppt課件

㈠接觸生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofexposure）是測定組織、體液或排泄物中的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，是吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。

67ppt課件體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。

68ppt課件（二）效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofeffect）指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)?？煞从撑c不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。69ppt課件

早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志主要反映化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的機(jī)體組織器官功能失調(diào)和形態(tài)學(xué)改變。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。

70ppt課件（三）易感性生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofsusceptibility）是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)。反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防。71ppt課件第二節(jié)劑量和劑量－反應(yīng)關(guān)系

一、劑量和暴露特征㈠劑量（dose)1.外劑量（externaldose)：機(jī)體接觸的量或投予的量。給予劑量(administereddose)潛在劑量(potentialdose)

應(yīng)用劑量(applieddose)

2.內(nèi)劑量(internaldose)：已被吸收進(jìn)入體內(nèi)的量。吸收劑量（absorbeddose)送達(dá)劑量(delivereddose)

生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)

72ppt課件3.單位：mg/kg（口、皮、注射）

mg/m3mg/L為濃度單位（如：氣、水中）

mg/kg（食物中）73ppt課件(二）暴露的特征暴露途徑暴露期限暴露頻率74ppt課件反應(yīng)（response）指化學(xué)物與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。1.量反應(yīng)（graded/gradualresponse）：此類效應(yīng)的觀察結(jié)果為計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測量的數(shù)值表示。用于表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。2.質(zhì)反應(yīng)（quantaleffect）：計(jì)數(shù)資料、沒有強(qiáng)度差別，不能以具體數(shù)值表示，只能以“＋，－；有、無”表示。如：死、不死。用于表示化學(xué)物引起的某種毒效應(yīng)產(chǎn)生的個(gè)體在群體中的發(fā)生比例。

二、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)75ppt課件三、劑量－效應(yīng)關(guān)系和劑量－反應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系gradeddose-effectrelationship）表示化學(xué)物的劑量變化與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)（效應(yīng)）強(qiáng)度改變之間的關(guān)系。76ppt課件劑量-反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）表示化學(xué)物的劑量變化與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率高低之間的關(guān)系。

77ppt課件㈠曲線形式1.直線：在一定范圍內(nèi)才能見到。2.拋物線3.S型曲線

四、劑量－反應(yīng)曲線78ppt課件S型曲線1)對(duì)稱：少見，群體中受試個(gè)體對(duì)某一化學(xué)物敏感性差異呈正態(tài)頻數(shù)分布時(shí)，樣本量足夠大。2)非對(duì)稱：比較常見原因：①樣本小。②受試對(duì)象中有高耐受性的個(gè)體③隨劑量增加，機(jī)體變化復(fù)雜。79ppt課件圖2-7在飼料中機(jī)磷化合物敵殺磷染毒7天的劑量-效應(yīng)關(guān)系80ppt課件圖2-8實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的易感性分布和(2)劑量-反應(yīng)關(guān)系的模式圖。個(gè)體易感性：A，完全相同；B，成正態(tài)分布；C，成偏態(tài)分布81ppt課件圖2-9S形劑量-反應(yīng)曲線向直線的轉(zhuǎn)換

劑量－反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換對(duì)稱S曲線→直線：劑量不變縱坐標(biāo)→概率單位不對(duì)稱S曲線→直線：橫坐標(biāo)dose→lgdose

縱坐標(biāo)→概率單位82ppt課件五、毒物興奮效應(yīng)

毒物興奮效應(yīng)（hormesis）

Calabrese和Baldwin，Nature(2003)

劑量-反應(yīng)關(guān)系為非閾值模型,又稱非線性模型（圖2-10）。其基本形式應(yīng)該是U型。U型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳?興奮)反應(yīng),而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。圖2-10描述毒物興奮效應(yīng)的假想的劑量-反應(yīng)曲線

83ppt課件毒物興奮效應(yīng)的作用機(jī)制（假說）：①為抵抗外來刺激，機(jī)體產(chǎn)生的應(yīng)激調(diào)節(jié)機(jī)制，在生理學(xué)上是一種非特異性反應(yīng)，涉及機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)。當(dāng)機(jī)體在維持動(dòng)態(tài)平衡時(shí)應(yīng)激過度就會(huì)出現(xiàn)興奮效應(yīng)。②酶或受體結(jié)合位點(diǎn)的飽和，使得不同劑量的同一物質(zhì)表現(xiàn)出完全不同的效應(yīng)。③在低劑量和必需微量元素以及氟和砷等物質(zhì)本身就有多種作用方式，其具體效應(yīng)取決于劑量。

84ppt課件六、時(shí)間因素

在毒理學(xué)中，時(shí)間因素可涉及兩個(gè)方面：①發(fā)生效應(yīng)前的時(shí)間單次給予劑量后，經(jīng)分布在靶器官達(dá)到有效濃度產(chǎn)生毒效應(yīng)的時(shí)間；長期暴露期間，經(jīng)蓄積在靶器官達(dá)到有效濃度或?qū)е伦罱K病理損害的效應(yīng)蓄積產(chǎn)生毒效應(yīng)的時(shí)間。上述也包括致癌物暴露到腫瘤發(fā)生的潛伏期。②效應(yīng)持續(xù)的時(shí)間85ppt課件第三節(jié)表示毒性常用參數(shù)一、表示毒性常用參數(shù)有兩類毒性上限參數(shù)急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)。毒性下限參數(shù)

觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)中得到。

86ppt課件

毒性上限參數(shù)

㈠絕對(duì)致死劑量或濃度

（absolutelethaldose/consentration,LD100/LC100）化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。

87ppt課件㈡最小致死劑量或濃度（minimallethaldose/concentration，MLD或MLC或LD01）

化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的劑量,其低一檔的劑量即不再引起動(dòng)物死亡。

88ppt課件

㈢最大耐受劑量或濃度（maximaltolerancedose/concentration,MTD

或LD0或LC0）化學(xué)物質(zhì)不引起受試對(duì)象出現(xiàn)死亡的最高劑量。

89ppt課件㈣半數(shù)致死量或濃度

(medianlethaldose/concentration，LD50orLC50)

指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是一個(gè)經(jīng)過統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到的數(shù)值.

90ppt課件毒性下限參數(shù)

㈠

閾劑量(thresholddose)

是指在一定時(shí)間內(nèi)，一種毒物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，能使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。也稱最小有作用劑量(minimaleffectlevel,MEL)。91ppt課件

閾劑量又分：

1.急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）機(jī)體與化學(xué)物一次接觸產(chǎn)生某