α受體阻滯劑應(yīng)用進展α受體阻滯劑應(yīng)用進展α受體阻滯劑應(yīng)用進展α受體阻滯劑應(yīng)用進展12021/2/21α受體阻滯劑應(yīng)用進展22021/2/21分類非選擇性α受體阻滯劑，代表藥酚妥拉明選擇性α受體阻滯劑喹唑啉類:哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪等尿嘧啶類:烏拉地爾32021/2/21臨床應(yīng)用范圍充血性心力衰竭增加心肌灌注肺動脈高壓高血壓麻醉科42021/2/21心力衰竭的流行病學(xué)意義心衰是一個嚴(yán)重的社會健康問題，而且發(fā)病率增長很快。總的發(fā)病率0.5-2%,在西方發(fā)達國家老年人中，高達10%。Framinghan研究報告，2年死亡率，男性為37%，女性為38%。6年死亡率，男性80%，女性67%。

在Finish研究中（充血性心衰波士頓定義標(biāo)準(zhǔn)），比較5年死亡率，輕中度心衰為26%,無心衰的男性則為8%。心衰病人的存活率比許多常見的癌癥更低。充血性心力衰竭52021/2/21英美心衰發(fā)病情況

英國美國

心力衰竭： 1%-2%0.5%-2%

估計的患病人數(shù)

(在總?cè)丝谥写嬖诓±龜?shù)) >600,000>2000,000

心力衰竭：

估計的發(fā)病率

(每年新診斷的病例數(shù))≌170,000 ≌400,000

每年的醫(yī)療費用 約3.4億英磅約70億美元

充血性心力衰竭62021/2/21Framinghan研究及nowegian癌癥登記充血性心力衰竭72021/2/21不同時期對心衰機制的理解心肌重構(gòu)心臟擴大心肌肥厚血液動力學(xué)機制前負(fù)荷增加后負(fù)荷增加神經(jīng)內(nèi)分泌機制交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)充血性心力衰竭82021/2/21加重心臟前負(fù)荷的機制由于心輸出量降低所引起的水，鈉潴留，影響腎素血管緊張素系統(tǒng)。交感神經(jīng)張力的增加以及內(nèi)皮素-I的增加。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致醛固酮的生成增加，腎臟對于水，鈉的重吸收增加。血管收縮。充血性心力衰竭92021/2/21加重心臟后負(fù)荷的機制血液流動性下降主動脈縮窄血管收縮腎素血管緊張素系統(tǒng)激活及α腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)興奮。充血性心力衰竭102021/2/21血管收縮物質(zhì)

兒茶酚胺類 去甲腎上腺素↑↑增加收縮力

腎上腺素（↑） 增加心率

多巴胺（↑） 血管收縮

腎素-血管緊張 血漿腎素活性↑ 血管收縮

素醛固酮系統(tǒng) 血管緊張素↑↑ 血管重塑？

醛固酮↑ 水鈉潴留

抗利尿激素

抗利尿激素血管收縮

(血管加壓素)

充血性心力衰竭112021/2/21神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的興奮

對心臟的毒性作用增加心肌耗氧量心臟重構(gòu)微循環(huán)灌注不足充血性心力衰竭122021/2/21烏拉地爾治療充血性心力衰竭

7年臨床經(jīng)驗總結(jié)充血性心力衰竭132021/2/21

顧復(fù)生（北京友誼醫(yī)院心血管內(nèi)科教授）目前可用于治療心衰的靜脈血管擴張劑主要有硝普鈉、硝酸鹽和烏拉地爾，它們的區(qū)別主要表現(xiàn)在以下三個方面：對血管擴張范圍和程度不同：硝普鈉通過NO作用于平滑肌，迅速擴張動脈和靜脈，它的作用最強，因此有時即使使用輸液泵也可能發(fā)生嚴(yán)重低血壓，另外硝普鈉不能擴張冠狀動脈；硝酸鹽可擴張靜脈和冠狀動脈，但對小動脈影響較??；烏拉地爾主要擴張動脈，冠狀動脈內(nèi)也有α受體，近來國外不斷有研究證實烏拉地爾具有冠脈的擴張作用。充血性心力衰竭142021/2/21.2.對肺循環(huán)的影響不同：肺內(nèi)有豐富的血管，并可產(chǎn)生許多血管活性物質(zhì)，因此治療心衰時血管擴張劑對肺循環(huán)的影響不容忽視。國外有研究表明三種血管擴張劑對肺血管的作用是不同的，硝普鈉和硝酸鹽可增加肺內(nèi)右向左的分流，導(dǎo)致動脈血氧分壓下降，其中硝普鈉的影響更加明顯，而烏拉地爾則無上述不良影響，因此烏拉地爾在這方面較硝普鈉和硝酸甘油對心衰患者更加有益。3.對心率的影響不同：在三種靜脈擴血管藥物中，硝酸甘油和硝普鈉均可加快心率，而烏拉地爾對心率的影響最小。這是因為它選擇性地阻斷α1受體，不影響突觸后膜α2受體對心率的反饋抑制。另外，烏拉地爾在中樞興奮5羥色胺－1A受體，抑制外周交感神經(jīng)反射引起的心率加快，減少心肌耗氧量?？刂菩穆蕦π乃ブ委煒O其重要，因此烏拉地爾擴血管時不影響心率的特點應(yīng)予重視。充血性心力衰竭152021/2/21吳學(xué)思（北京安貞醫(yī)院心血管內(nèi)科教授）用血管擴張劑治療心衰時，關(guān)鍵在于準(zhǔn)確掌握適應(yīng)證和用藥方法，用烏拉地爾注射劑治療心衰也是如此，從安貞醫(yī)院7年的臨床使用經(jīng)驗看，我們的體會是：適應(yīng)證選擇非常重要：高血壓、心肌病、冠心病引起的心衰均可使用烏拉地爾，而且療效很好，瓣膜關(guān)閉不全的心衰也可以使用，但瓣膜狹窄的患者禁忌使用。充血性心力衰竭162021/2/21.2.用藥宜從小劑量開始：我們對于伴高血壓的心衰患者，治療劑量從100μg/min開始；而對血壓不高的心衰患者，如擴張型心肌病的病人，開始時用50μg/min甚至更低的劑量，以后再逐漸加大劑量。在使用對血流動力學(xué)影響較大的藥物時，要注意患者的血壓變化。在我們7年的臨床應(yīng)用中，烏拉地爾未導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件發(fā)生。3.和其它靜脈血管擴張劑相比，烏拉地爾使用更加方便，無需避光，無耐藥性，不易引起血壓急劇下降。充血性心力衰竭172021/2/21高潤霖（北京阜外醫(yī)院院長、心血管教授）烏拉地爾在國內(nèi)用于治療急性左心衰竭已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗。阜外醫(yī)院在治療觀察中認(rèn)為，烏拉地爾對急性左心衰的療效確實，而且不像其它α受體阻滯劑，如哌唑嗪那樣會發(fā)生反射性心動過速。烏拉地爾和硝普鈉相比，各有特點：硝普鈉不僅可擴張動脈，而且可擴張靜脈，因此硝普鈉的作用更加迅速；而烏拉地爾則可通過肝、腎雙通路排泄，當(dāng)發(fā)生臟器功能不全時兩個臟器可以互相代償，因此在治療伴有腎功能不全，特別是嚴(yán)重腎功能衰竭的病人時較硝普鈉更加安全。烏拉地爾主要用于心排血量降低、肺毛壓高（>18mmHg）的患者，烏拉地爾治療心衰時要從小劑量開始，逐漸加大治療劑量，治療中需要觀察血壓變化。充血性心力衰竭182021/2/21α受體對冠脈的調(diào)節(jié)作用

正常情況下，α腎上腺素能血管收縮作用調(diào)節(jié)了代謝引起的冠脈擴張，以滿足心肌供氧需要。而在缺血條件下，α受體興奮可導(dǎo)致氧自由基過剩、鈣超負(fù)荷和釋放多種內(nèi)皮因子，進一步加重心肌缺血。Heusch識別了α腎上腺素能受體作用的多樣性，缺血時，特別是當(dāng)血管擴張介質(zhì)儲備耗盡時，α腎上腺素能受體可產(chǎn)生足夠強的冠狀動脈收縮作用，限制冠脈血流。增加心肌灌注192021/2/21α受體對冠脈的調(diào)節(jié)作用

發(fā)生短暫的心肌缺血時，會發(fā)生一些復(fù)雜的情況,此時缺血雖未使心肌壞死，但可能引發(fā)持續(xù)地收縮功能損傷、局部血流減少或心肌“暈厥”。冠脈收縮，特別在血管成形術(shù)擴大管腔后，常被認(rèn)為是一個重要原因。這種血管收縮反應(yīng)可被延長和持續(xù)超出正?；謴?fù)范圍，并部分與機械牽拉和刺激被擴張冠脈上的機械感受器引起的α腎上腺素機制有關(guān)。冠脈內(nèi)交感阻滯劑可以拮抗冠脈收縮和減少冠脈阻力。增加心肌灌注202021/2/21PTCA中α受體阻滯劑的作用45例PTCA術(shù)后30分鐘時，治療組和對照組均出現(xiàn)明顯的血管收縮。酚妥拉明、育亨賓、普奈洛爾、普奈洛爾＋酚妥拉溴芐胺明和，對血管收縮有不同的影響。α受體的血管收縮作用超過β受體介導(dǎo)的血管擴張作用。同時阻斷α和β受體后，產(chǎn)生顯著的β介導(dǎo)的血管擴張。串話干擾（crosstalk）現(xiàn)象。增加心肌灌注212021/2/21急性心肌梗死時α受體的作用40名急性心梗后接受溶栓和支架置入治療的患者。用經(jīng)食道超聲心動圖測量了置入支架前、即刻和置放后15分鐘時的病人左室功能和近端冠脈血流速度?；颊叻秩M，分別接受12μg/kg酚妥拉明或600μg/kg烏拉地爾，IV；生理鹽水；預(yù)先使用β阻滯劑，術(shù)后再予烏拉地爾10mgIC治療。增加心肌灌注222021/2/21結(jié)果置入支架后，左室功能和心血管造影測量的冠脈血流（速度和TIMI評分）均增加。對照組（鹽水組）病人的這些改善持續(xù)時間很短，15分鐘內(nèi)，無論梗死還是未梗死處心肌的收縮均減弱，TIMI評分增加（即冠脈血流減少）到術(shù)前水平。α阻滯劑組（酚妥拉明和烏拉地爾）可保持置入支架對左室功能和血流的改善作用。預(yù)先使用β阻滯劑，則減弱了上述α阻滯劑的作用。增加心肌灌注232021/2/21。溶栓治療。溶栓成功后，微灌注狀況和左室收縮功能應(yīng)得到改善。在許多情況下的確如此。然而，也有證據(jù)（包括上述研究）表明，梗塞動脈的開放并不等于再灌注，而心血管造影顯示的血管開放的結(jié)果可能過高地評價了溶栓的效果。增加心肌灌注242021/2/21。以上結(jié)果顯示，α腎上腺素能的血管收縮作用介導(dǎo)彌漫性的左室收縮功能不全，并因此支持如下假設(shè)：即使通過擴大冠脈管腔，使冠脈血流得以恢復(fù)，但一些神經(jīng)機制，尤其是α腎上腺素受體介導(dǎo)的機制，可引起左室功能不全。增加心肌灌注252021/2/21.心肌梗塞病人再灌注治療成功后，持續(xù)性收縮功能不全的可能原因：不可逆的心肌壞死可逆性的心肌頓抑或冬眠及／或微循環(huán)灌注異常。增加心肌灌注262021/2/21該實驗所提示問題試驗的可信性置入支架幾乎可使血管腔完全擴張，避免了血管成形術(shù)后難以預(yù)測的血管反應(yīng)，排除了因?qū)嶒炐圆町愐鸬拇笱茏枇Φ牟煌?。僅通過消除限制血流的狹窄，并不能阻止心外膜和微血管水平α腎上腺素能張力增高而引起的持續(xù)的冠脈血流減少。α阻滯劑可消除神經(jīng)激發(fā)機制和心臟交感反射產(chǎn)生的α腎上腺素能血管收縮及其因此而導(dǎo)致的心功不全。預(yù)先使用β阻滯劑，則減弱了上述α阻滯劑的作用。解除串話干擾——神經(jīng)間網(wǎng)狀的相互作用。α阻滯劑改善心功的作用有別于其它血管擴張劑。增加心肌灌注272021/2/21α阻滯劑對繼發(fā)性肺動脈高壓的作用繼發(fā)性肺動脈高壓(SPH)是呼吸系統(tǒng)的常見併發(fā)癥,大約40%的慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者出現(xiàn)此癥。SPH又是影響COPD患者生存的一個限定因素,伴有肺動脈高壓者5年生存率僅為50%,長期肺動脈高壓可使右心后負(fù)荷增加而導(dǎo)致右心衰。

肺動脈高壓282021/2/21繼發(fā)性肺動脈高壓成因慢阻肺肺動脈高壓屬于“毛細(xì)血管前型”,幾乎都是因為肺血管阻力(PVR)增加而引起,在導(dǎo)致PVR增加的諸因素中,肺泡乏氧最為重要。急性乏氧引起肺血管收縮,慢性乏氧引起肺血管床的結(jié)構(gòu)改變(既肺小動脈內(nèi)膜纖維化,中層平滑肌增生)。COPD患者還有各種病理改變,包括支氣管與細(xì)支氣管的炎癥,細(xì)支氣管的狹窄和擴張,肺血管床的破壞等。肺動脈高壓292021/2/21COPD肺動脈高壓的特點COPD肺動脈高壓通常為輕中度,病情穩(wěn)定時的PAP往往在20~35mmHg之間,這有別于血拴拴塞引起的肺動脈高壓和原發(fā)性肺動脈高壓,后者PAP>50mmHg,甚至在病程晚期超過80mmHgCOPD肺動脈高壓在活動,呼吸衰竭和睡眠時可明顯加重,從而引起心臟負(fù)荷加重,誘發(fā)右心衰。COPD肺動脈高壓氧療后,肺動脈壓力雖可下降但卻很少降至正常。長期氧療能夠延緩肺動脈高壓的發(fā)展,另外也可延長COPD患者的生存時間。肺動脈高壓302021/2/21COPD肺動脈高壓的治療肺動脈高壓的治療主要是給氧和使用血管擴張劑。低流量給氧雖可部份緩解乏氧引起的肺血管收縮,然而對減少COPD患者的肺動脈高壓并非總是有效。關(guān)于血管擴張劑治療COPD肺動脈高壓,曾經(jīng)進行過廣泛研究,眾多的血管擴張劑被嘗試使用,但目前沒有一個是完全令人滿意。肺動脈高壓312021/2/21血管擴張劑治療存在的問題它們擴張肺血管的選擇性不強,用藥后的血壓,心率易受影響；它們在不同程度破壞肺的血氧交換,引起氧分壓及氧飽和度的下降；有資料表明：“用鈣拮抗劑治療的病例較未治療者的預(yù)后更差肺動脈高壓322021/2/21理想肺血管擴張劑應(yīng)當(dāng)具備的特點選擇性擴張肺血管,而對體循環(huán)的血壓及心率影響較較小。擴張肺血管的同時,應(yīng)能增加心輸出量且有一定強度。能夠維持或改善動脈血氧含量及其運送，良好的血流動力學(xué)效應(yīng)而不損害肺的血氧交換及組織的氧運,否則影想患者的愈后。肺動脈高壓332021/2/21烏拉地爾治療肺動脈高壓的依據(jù)利喜定是一種α1腎上腺能受體阻滯劑,可以對抗腎上腺素引起的血管收縮,并有五羥色胺1A受體的激動作用,能夠減少交感輸出。它能顯著降低肺動脈高壓和肺毛細(xì)血管楔壓，對心率無影響，并能增加心輸出量。盡管此藥最初是為抗高血壓藥而設(shè)計，但用常規(guī)劑量對正常體循環(huán)血壓的影響最小，且不會降低氧分壓及血氧飽和度，因而具備理想肺血管擴張劑的一些特征。肺動脈高壓342021/2/21國外臨床資料摘要（1）在一項為期5天并設(shè)立安慰劑對照的研究中，12名慢阻肺疾患病例每日口服60mg烏拉地爾3次，共48小時。

治療后休息時的肺動脈壓由29mmHg降低到24mmHg（-17%，P<0.01）;活動時肺動脈壓從55mmHg降到46mmHg（-16%，P<0.01）；外周血壓在休息時僅減少9%（P<0.001），活動時減少12%（-16%，P<0.001）；心臟指數(shù)和心率在休息時無變化，但在活動時心輸出量增加。肺動脈高壓352021/2/21國外臨床資料摘要（2）Milanesi等研究18例COPD肺動脈高壓應(yīng)用烏拉地爾與硝苯地平對血流動力學(xué)和肺換氣的影響。兩種藥物分別口服給藥，其中烏拉地爾60mgbid,硝苯地平10mgtid。用藥45分鐘后，兩藥均明顯降低平均肺動脈壓和肺動脈楔嵌壓，但是烏拉地爾能增加心輸出量及氧耗指數(shù)，并觀察到動脈血氧分壓增加。肺動脈高壓362021/2/21國外臨床資料摘要（3）ThomasMollhoff(1990)觀察烏拉地爾，硝普鈉，硝酸甘油對冠狀動脈旁路移植術(shù)患者血流動力學(xué)及PaO2的影響。結(jié)果顯示：

各組收縮壓均明顯下降，其中烏拉地爾組和硝普鈉組更為突出。使用硝普鈉和硝酸甘油后，患者心率明顯增加（P<0.05），烏拉地爾組心率維持穩(wěn)定。各組病例的肺動脈壓，肺楔壓和體循環(huán)與肺循環(huán)阻力下降，心臟指數(shù)增加。烏拉地爾組PaO2輕度降低，無統(tǒng)計學(xué)意義，硝普鈉和硝酸甘油組卻明顯降低PaO2

（P<0.05）。肺動脈高壓372021/2/21二類α受體阻滯劑的不同點非選擇性的α受體阻滯劑。代表藥物為酚芐明.其對a2受體的阻滯作用較強，降壓作用相對其它血管擴張劑弱，且副反應(yīng)多，治療CHF的效果較差，多用于治療嗜鉻細(xì)胞瘤所致的高血壓。酚妥拉明雖然降壓作用明顯，但容易引起反射性的心動過速，增加心肌耗氧量。382021/2/21。

選擇性α1受體阻斷劑，代表藥鹽酸烏拉地爾。興奮中樞５－羥色胺－１Ａ受體，抑制交感神經(jīng)張力，降低延髓心血管中樞的反饋調(diào)節(jié)而使外周血管阻力下降（即中樞降壓作用），另外可能還有輕微的阻滯β1受體的作用，并保留了突角前負(fù)反饋機制，所以對心率的影響較非選擇性α受體阻滯劑輕。故沒有因血管擴張所致的反射性心率加快現(xiàn)象，不增加心肌耗氧量。392021/2/21。

對阻力血管和容量血管的擴張均十分有效，可降低心臟的前后負(fù)荷，