藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)藥物分布(DrugDistribution)2藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腎臟是藥物排泄的主要器官，藥物在體內(nèi)的大部分代謝產(chǎn)物及原形通過(guò)腎由尿排出。排泄途徑3藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)有些藥物可以部分地通過(guò)膽汁分泌進(jìn)入腸道，最后隨糞便排出。4藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)藥物及其代謝產(chǎn)物還可以通過(guò)汗腺、唾液腺、乳腺等途徑排泄。5藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)揮發(fā)性藥物如吸人性麻醉劑等可通過(guò)呼吸系統(tǒng)排出體外。6藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)藥物的排泄與藥效、藥效維持時(shí)間及毒副作用

等密切相關(guān)。當(dāng)藥物的排泄速度增大時(shí)，血中藥物量減少，藥效降低以致不能產(chǎn)生藥效。由于藥物相互作用或疾病等因素影響，排泄速度降低時(shí)，血中藥物量增大，此時(shí)如不調(diào)整劑量，往往會(huì)產(chǎn)生副作用，甚至出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。7藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)

腎小球?yàn)V過(guò)

腎小管重吸收

腎小管分泌一、藥物的腎排泄

8藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)1、腎小球?yàn)V過(guò)除血細(xì)胞和大分子蛋白質(zhì)之外，血漿中的水和小分子物質(zhì)均被濾入腎小球囊腔，成為腎小球?yàn)V過(guò)液或稱原尿。相對(duì)分子質(zhì)量小于2000的藥物比較容易濾過(guò)。9藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腎入球小動(dòng)脈的直徑大于出球小動(dòng)脈，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力高于腎小囊內(nèi)壓力，為加壓濾過(guò)。腎小球?yàn)V過(guò)的速度依賴于毛細(xì)血管壁的通透性和腎小球的有效濾過(guò)壓。10藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腎小球?yàn)V過(guò)作用的大小以腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)表示。

GFR

=Uin×V/PinV和Uin分別為每分鐘尿量和尿中菊粉濃度，Pin為血漿中菊粉濃度。11藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)12藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)2、腎小管重吸收正常人每天流過(guò)腎的血液約1700-1800L，其中由腎小球?yàn)V過(guò)的約170-180L(120-130ml/min)。

正常人每日尿量只有1.5L(1ml/min)左右，可見(jiàn)濾過(guò)的絕大部分液體(約99％)被重吸收。13藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腎小管重吸收和消化道吸收一樣，也有主動(dòng)重吸收和被動(dòng)重吸收。主動(dòng)重吸收常發(fā)生于許多內(nèi)源性物質(zhì)，包括身體必需的維生素、電解質(zhì)、糖及氨基酸。大多數(shù)藥物的重吸收主要是被動(dòng)過(guò)程，其重吸

收的程度取決于藥物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值。14藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)(1)藥物的脂溶性

隨著水分的重吸收，藥物在原尿中濃縮，在管腔內(nèi)液和腎小管體液間產(chǎn)生濃度梯度，有利于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的重吸收。

15藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)脂溶性大有利于重吸收大多藥物代謝后，水溶性大，重吸收減少，有利于機(jī)體將其清除。16藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)(2)尿pH值和藥物的pKa

通常尿液的pH接近6.3，酸化或堿化尿液時(shí)，尿pH值可達(dá)到4.5和8.0的極限。尿液pH值的變化能改變藥物的重吸收和藥物排泄。17藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)pKa等于或小于2的弱酸，在正常尿pH環(huán)境下完全解離，不被重吸收，其腎清除率通常較高且對(duì)尿pH值變化不敏感。pKa大于8.0的弱酸，如苯妥英，在正常尿pH范圍內(nèi)基本不解離，其清除率始終較低，對(duì)液pH變化也不敏感。pKa介于3和7.5之間的非極性酸，其腎清除率與尿pH值的變化密切相關(guān)。18藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)pKa接近或大于12的強(qiáng)堿性藥物，如胍乙啶，在任何尿pH范圍內(nèi)均呈解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，其腎清除率也不受尿pH值的影響且常較高。19藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)pKa等于或小于6的非極性弱堿藥物，如丙氧芬，非解離部分具有足夠的通透能力，在任何尿pH值時(shí)均可被重吸收。pKa介于6與12之間的非極性堿性藥物的重吸收變化較大，從無(wú)到完全重吸收，其腎清除率可隨尿pH值的變化而波動(dòng)。

20藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)尿液pH對(duì)弱酸性藥物水楊酸腎清除率的影響21藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)尿液pH對(duì)弱堿性藥物去甲麻黃素累積尿排泄量的影響

22藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)弱酸性藥物弱堿性藥物非解離型酸化尿液堿化尿液pHpH非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄非解離型23藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)(3)尿量

大部分藥物在腎小管中的重吸收是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，符合一級(jí)速度過(guò)程，其重吸收的速率依賴于腎小管腔內(nèi)的藥物濃度。

當(dāng)尿量增加時(shí)，藥物在尿液中的濃度下降，重吸收減少；尿量減少時(shí)，藥物濃度增大，重吸收量也增多。24藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)尿量增加，重吸收減少磺胺磺胺異惡唑

尿量對(duì)磺胺藥重吸收的影響尿量(ml/min)25藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)

苯巴比妥腎清除率隨尿量和尿pH值的變化O堿化尿液；●未堿化尿液26藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)3、腎小管分泌腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中排泄。分泌時(shí)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的方向與重吸收相反，如果藥物的清除率超過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率，則提示有分泌存在。27藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腎小管分泌的特點(diǎn)需載體參與。需要能量，受ATP酶抑制劑二硝基酚(DNP)抑制。由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。存在競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。有飽和現(xiàn)象（當(dāng)血藥濃度逐漸增高時(shí)，腎小管分泌量將達(dá)到特定值，為腎小管的飽和分泌量）。28藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)4、腎清除率(renalclearance，Clr)

腎清除率指腎臟在單位時(shí)間內(nèi)能將多少容量(通常以ml為單位)血漿中所含的某物質(zhì)完全清除出去，這個(gè)被完全清除了某物質(zhì)的血漿容積(ml)就稱為該物質(zhì)的血漿清除率(常以ml/min表示)，簡(jiǎn)稱為腎清除率。29藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)假定U為尿中某藥物的濃度(mg/ml)，V為每分鐘的尿量(ml/min)，則每分鐘從尿中排出該藥物的量為U×V，除以該藥物在每毫升血漿中的濃度P(mg/ml)，得到腎每分鐘清除了Clr毫升血漿中的藥物。

Clr=U×V/P30藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)若某一物質(zhì)的腎清除率等于腎小球?yàn)V過(guò)率(菊粉清除率),說(shuō)明只有腎小球?yàn)V過(guò)。若某一物質(zhì)的腎清除率低于菊粉清除率，表示該物質(zhì)從腎小球?yàn)V過(guò)后有一部分被腎小管重吸收。若腎清除率高于菊粉清除率則表示除由腎小球?yàn)V過(guò)外，還有一部分通過(guò)腎小管分泌排泄。腎清除率可預(yù)測(cè)藥物腎排泄方式31藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)影響腎排泄因素

血漿蛋白結(jié)合率尿液pH與尿量合并用藥藥物代謝腎臟疾病32藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腎臟疾病對(duì)腎排泄有很大影響隨腎病癥狀加重，腎清除率會(huì)出現(xiàn)下降。腎小球腎炎會(huì)使腎小球?yàn)V過(guò)率明顯下降。腎功能不全時(shí)，腎小管主動(dòng)分泌和重吸收功能都顯著下降。33藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腎功能減退時(shí)抗生素半衰期的改變Ⅰ劑量略減藥物t1/2β(h)藥物t1/2β(h)正常腎損正常腎損紅霉素1.45~6哌拉西林13.3~5.1克拉霉素5~722頭孢曲松812~15利奈唑胺6.47.1頭孢噻肟1.715~35利福平

1.5~51.8~11氟康唑37100氨芐西林17~20阿莫西林/克拉維酸1.3/13~20/4阿莫西林15~2034藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)Ⅱ劑量減少藥物t1/2β(h)藥物t1/2β(h)正常腎損正常腎損青霉素0.56~20頭孢氨芐0.95~30羧芐西林1.013~16頭孢拉定0.7~28~15替卡西林1.213頭孢孟多210替卡/克拉維酸1/113/4頭孢西丁0.812~23頭孢唑啉1.940~70頭孢呋辛1.217頭孢噻吩0.53~18頭孢他啶1.715~3535藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)藥物t1/2β(h)藥物t1/2β(h)正常腎損正常腎損慶大霉素2~320~60萬(wàn)古霉素6200~250妥布霉素2~320~60替考拉寧4562~230奈替米星2~335~75氟胞嘧啶3~675~200阿米卡星1.4~2.317~150更昔洛韋2.975~200卡那霉素2~327~30利巴韋林鏈霉素2~330~80Ⅲ避免使用36藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)二、藥物的膽汁排泄38藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)1、藥物膽汁排泄的過(guò)程與特征藥物從血液向膽汁排泄的過(guò)程包括在肝細(xì)胞中的攝取、貯存、生物轉(zhuǎn)化及向膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)。進(jìn)入膽汁的藥物先貯存于膽囊中，然后釋放進(jìn)入小腸，未被重吸收的藥物通過(guò)糞便排出體外。39藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)藥物分子量大于300，易從膽汁排泄。分子量超過(guò)5000的大分子化合物，難以向肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，故膽汁排泄量極少，為上限閾值。分子量低于300的藥物，很難從膽汁排泄，主要從尿中排泄。分子量在500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。

藥物及其代謝物的膽汁排泄對(duì)分子量要求非常嚴(yán)格40藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)磺胺吡啶(分子量249)、磺胺甲氧嗪(分子量280)等膽汁排泄較少；與葡萄糖醛酸結(jié)合后，膽汁排泄量增加。分子量較大、極性也較大的琥珀酰磺胺噻唑(分子量355)、羧苯甲?；前粪邕?分子量403)的膽汁排泄量較多。41藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)被動(dòng)擴(kuò)散在藥物膽汁排泄中所占比重很小。42藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)膽汁排泄的主動(dòng)分泌

許多藥物或其代謝物在膽汁中的濃度顯著高于血液濃度，它們從膽汁中的排泄屬于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。目前已知肝細(xì)胞至少存在5個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)酸、有機(jī)堿、中性化合物、膽酸及膽汁酸鹽和重金屬。主動(dòng)分泌的特點(diǎn)：①存在飽和現(xiàn)象；②能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；③屬于同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物，相互間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。43藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)

腸肝循環(huán)是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中重新被吸收返回肝門(mén)靜脈，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。2、腸肝循環(huán)(enterohepaticcycle)44藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)腸肝循環(huán)的意義視藥物的膽汁排泄量而定，如果藥物的膽汁排泄量較多，則腸肝循環(huán)能使藥物在體內(nèi)停留較長(zhǎng)時(shí)間。己烯雌酚、洋地黃毒苷、氨芐青霉素、卡馬西平、氯霉素、吲哚美辛、螺內(nèi)酯等藥物都存在腸肝循環(huán)。

45藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)

由于藥物的葡萄糖醛酸結(jié)合物排泄到腸道后，受到飲食和酶解過(guò)程的影響，有的藥物的血藥濃度有時(shí)會(huì)出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。46藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)影響膽汁排泄的因素極性大小

當(dāng)有極性強(qiáng)的基團(tuán)存在時(shí)，經(jīng)膽汁排泄量就多。膽汁流量流出量增加則加速排泄。分子量大小分子量<300，尿。

分子量>300，

膽汁排泄。種族差異不同種屬顯著不同。腸肝循環(huán)。47藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)四、藥物的其他排泄途徑

乳汁排泄

唾液排出

肺排泄

汗腺排泄

48藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)藥物從乳汁排泄

大多藥物能從乳汁排出，并能在乳汁中測(cè)出藥物濃度。

一般藥物在乳汁中的濃度低，在乳汁中排出量不足以引起嬰兒的治療效應(yīng)。但是，有些藥物從乳汁排出較大，如紅霉素、卡馬西平、地西泮和巴比妥酸鹽等。49藥物排泄專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)影響乳汁排泄因素（1）藥物的濃度梯度：乳汁中藥物濃度與母體的血藥濃度有關(guān)，未與蛋白結(jié)合的游離藥物越高，藥物從血漿到乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)的越快。（2）藥物的脂溶性：乳汁中脂肪含量比血漿高，脂溶性大的藥物容易穿過(guò)生物膜到乳汁中。（3）血漿與乳汁的pH：乳汁的正常pH范圍是6.4-7.6，比血漿低。通常弱酸性藥物在乳汁中的濃度比其血漿濃度低，某些弱堿性藥物易通過(guò)乳汁排泄。（4）藥物分子大