厄貝沙坦氫氯噻嗪片-R-1801-10立項調研報告名目\l“_TOC_250038“根本信息 4\l“_TOC_250037“注冊分類 4\l“_TOC_250036“藥品名稱 4分子構造〔厄貝沙坦〕 4分子構造〔氫氯噻嗪〕 4\l“_TOC_250035“BCS分類 4\l“_TOC_250034“劑型及規(guī)格〔全球上市沙坦類〕 5\l“_TOC_250033“適應癥 5\l“_TOC_250032“用法用量 5\l“_TOC_250031“藥物特點與作用機理 6\l“_TOC_250030“不良反響 6\l“_TOC_250029“藥動學參數(shù) 6\l“_TOC_250028“參比制劑選擇 7\l“_TOC_250027“品種國內外研發(fā)歷史沿革與目前使用狀況 7\l“_TOC_250026“品種國內外上市狀態(tài) 7\l“_TOC_250025“國外使用狀況〔包括臨床使用狀況與銷售狀況〕 7\l“_TOC_250024“品藥品治理局《經(jīng)過治療等效性評價批準的藥品〔橙皮書〕和日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質情報集〔橙皮書〕參比制劑收載狀況 8\l“_TOC_250023“國內使用狀況〔包括臨床使用狀況與銷售狀況〕 8\l“_TOC_250022“國內上市狀況 8\l“_TOC_250021“國內該品種批準規(guī)格、文號狀況 8\l“_TOC_250020“原研產(chǎn)品進口狀況 8\l“_TOC_250019“原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市狀況 8\l“_TOC_250018“國際公認的同種藥物進口狀況 8\l“_TOC_250017“國際公認的同種藥物地產(chǎn)化產(chǎn)品上市狀況 8\l“_TOC_250016“參比制劑選擇結論 8\l“_TOC_250015“其他需要說明的問題 8\l“_TOC_250014“國內已申報狀況 9學問產(chǎn)權分析 9\l“_TOC_250013“工程技術評估 9\l“_TOC_250012“原料來源的牢靠性與合法性 9制劑工藝及技術分析 9\l“_TOC_250011“質量標準來源 9\l“_TOC_250010“市場前景 9\l“_TOC_250009“抗血壓總體市場 9\l“_TOC_250008“市場狀態(tài) 9\l“_TOC_250007“經(jīng)濟效益分析 9\l“_TOC_250006“藥學爭論本錢 9\l“_TOC_250005“原輔料本錢 9比照品 10參比制劑 10試劑耗材 10\l“_TOC_250004“試驗儀器及設備 11\l“_TOC_250003“臨床試驗本錢 11\l“_TOC_250002“預BE 11\l“_TOC_250001“10.2.2 BE 11\l“_TOC_250000“預算表 11年毛利潤估算 12爭論打算 12文件名稱立項調研報告厄貝沙坦氫氯噻嗪-R-1801-1010文件名稱立項調研報告厄貝沙坦氫氯噻嗪-R-1801-1010/17文件編號頁碼根本信息注冊分類4類藥品名稱中文通用名：厄貝沙坦氫氯噻嗪片英文通用名：IrbesartanandHydrochlorothiazideTablets主成分化學名：略分子構造〔厄貝沙坦〕構造式：分子式：C25H28N6O分子量：428.53CAS：138402-11-6分子構造〔氫氯噻嗪〕構造式：C7H8ClN3O4S2CAS：58-93-5BCS分類243類其他品種：氯沙坦1或3類，坎地沙坦酯2類，替米沙坦2類，纈沙坦22類劑型及規(guī)格〔全球上市沙坦類〕⑴厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑：75/12.5，150/12.5，300/12.5,300/25mg；⑵氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑：50/12.5，100/12.5,100/25mg；⑶纈沙坦氫氯噻嗪片劑：80/12.5mg；⑷坎地沙坦片劑：4,8mg；⑸奧美沙坦酯氫氯噻嗪片劑：20/12.5mg。適應癥品名適應癥特點復方備注厄貝沙坦治療原發(fā)性高血壓；合并高血壓的2型11-15小時，降壓幅度高，糖尿病有，降壓效果提高，防賽諾菲，安博維糖尿病腎病的治療腎病患者適用止高鉀血癥氯沙坦鉀用于治療原發(fā)性高6-9小時，降壓有默沙東，科索亞血壓幅度低纈沙坦用于各類輕至中度藥效降壓幅度不高；有諾華，代文對心梗、心衰有療效ACE抑制劑不耐受的患者替米沙坦用于成年人原發(fā)性20有勃林格殷格翰，小時半衰期，心梗美卡素奧美沙坦酯用于高血壓的治療降壓幅度中等，半衰有三共：傲坦13小時坎地沙坦酯治療原發(fā)性高血壓9小時有武田：必洛斯用法用量150mg75mg24小時的血壓。有效把握血壓的患者?！布炊蜇惿程够驓渎揉玎骸尺M展調整。以下狀況下可以考慮由單一成份直接轉為固定復方治療：150mg不能有效把握血壓的患者。本品300/12.5mg 復方可以用于單獨使用厄貝沙坦300mg 或使用150mg/12.5mg復方不能有效把握血壓的患者。本品300/25mg復方可以用于使用安博諾300mg/12.5mg不能把握血壓的患者。藥物特點與作用機理本品是一種血管緊急—II受體拮抗劑即厄貝沙坦和噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪用都更有效。—II〔AT1亞型〕拮抗劑。不管血管緊急素—IIAT1受體介導的血管緊急素—II的作用。其對血管緊急素—II受體〔AT1〕選擇性拮抗作用導致了血漿腎素和血管緊急素—II響。厄貝沙坦不抑制血管緊急素轉換酶〔ACEII〕在該酶的作用下能生成血管緊急素—II，也能將緩激肽降解為無活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要〔大致等量。—用在服藥后2小時開頭，峰效應消滅在大約4小時，并能持續(xù)大約6-12小時。不良反響/氫氯噻嗪沙坦/氫氯噻嗪治療組要低于勸慰劑處理組。不良大事發(fā)生與劑量〔在推舉的劑量范圍內、性別、年齡、種族或治療周期無關。藥動學參數(shù)合并使用厄貝沙坦和氫氯噻嗪對其中任何一種藥品的藥代動力學特性沒有影響。厄貝沙坦和氫氯噻嗪是口服有效的藥物，它們發(fā)揮活性不需要生物轉化。60-80%和50-80%。進食不影響本品的生物利用度。口服厄貝沙坦和氫氯噻嗪后血漿峰濃度分別為1.5-21-2.5小時。厄貝沙坦血漿蛋白的結合率大約為96%53-9368%0.83-1.141/kg。厄貝沙坦的藥代動力學在10-600mg范圍內呈線性和劑量相關性。當口服劑600mg時，其吸取與劑量不成比例；其機理尚不明確。機體總去除率和157-176ml/min3.0—3.5ml/min，厄貝沙坦的終末消退半衰期〔<20厄貝沙坦的峰濃度〔Cmax〕和曲線下面積〔AUC〕值在老年人〔≥65歲〕比年輕人〔18-40歲〕稍高，然而終末半衰期沒有明顯轉變。老年患者也不需要調整劑量。氫氯噻嗪的平均血漿半衰期為5-15小時。80-82%的放射性來自〔6CYP2C9氧化代謝，CYP3A4幾乎沒有作用。厄貝沙坦14C20%的2%的劑量以原型在尿液中排61%24小時內以原型排泄。氫氯噻嗪可通過胎盤，但不能通過血腦屏障，可被分泌人乳汁。參比制劑選擇品種國內外研發(fā)歷史沿革與目前使用狀況品種國內外上市狀態(tài)上市規(guī)格輔料生產(chǎn)商備注國家英國150/12.5mg300/12.5mg；聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維賽諾菲薄膜衣片素、二氧化硅、硬脂酸鎂等美國150/12.5mg300/12.5mg；聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維賽諾菲薄膜衣片素、二氧化硅、硬脂酸鎂等中國150/12.5mg300/12.5mg；聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維賽諾菲薄膜衣片素、二氧化硅、硬脂酸鎂等國外使用狀況〔包括臨床使用狀況與銷售狀況〕〔Sanofi〕1997827日獲得歐洲〔EMA〕1997930日獲得美國食品藥品治理局FD2023416〔PMDA〕Avapro。目前單方21個文號，復方66條；歐盟上市221條，日本上市19條。全球72個國家上市。美國食品藥品治理局《經(jīng)過治療等效性評價批準的藥品》〔橙皮書〕和〔橙皮書〕參比制劑收載狀況美國橙皮書注明參比制劑為賽諾菲公司。國內使用狀況〔包括臨床使用狀況與銷售狀況〕1825.2%，每年增患病人數(shù)1000360036%，32%10億元。國內上市狀況國內該品種批準規(guī)格、文號狀況品名規(guī)格文號公司備注厄貝沙坦氫氯噻嗪片含厄貝沙坦150mg,氫氯12.5mgH20237227南京正大天晴制藥2023-07-22厄貝沙坦氫氯噻嗪片厄貝沙坦150mg/氫氯噻12.5mg--浙江華海藥業(yè)股份已過全都性評價厄貝沙坦氫氯噻嗪片每片含厄貝沙坦150mg12.5mgH20233185浙江愛諾藥業(yè)股份2023-06-26厄貝沙坦氫氯噻嗪片每片含厄貝沙坦150mg12.5mgH20233240常山生化藥業(yè)(江蘇)2023-05-05原研產(chǎn)品進口狀況賽諾菲進口：進口批準片劑：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg。原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市狀況賽諾菲地產(chǎn)。國際公認的同種藥物進口狀況賽諾菲公司生產(chǎn)進口。國際公認的同種藥物地產(chǎn)化產(chǎn)品上市狀況在歐美日上市品種較多。參比制劑選擇結論參比制劑選擇進口品種為主。其他需要說明的問題標準收載在英國、美國、歐洲等藥典。國內已申報狀況48家。學問產(chǎn)權分析工程技術評估原料來源的牢靠性與合法性品名文號廠商價格備注厄貝沙坦H20233681H20230505浙江天宇藥業(yè)股份浙江華海藥業(yè)股份750元/kg11家氫氯噻嗪H20233391浙江華海藥業(yè)股份800元/kg8家H32023088蘇州立制藥片劑：略質量標準來源BP、EPUSP標準。市場前景抗血壓總體市場品名國際銷售額〔億美元〕原料銷量〔噸〕國內銷售〔億元〕纈沙坦64.911193.5515厄貝沙坦17.06840.0148氯沙坦鉀29.18791.2820坎地沙坦酯24.2564.78不詳奧美沙坦酯48.12119.76不詳替米沙坦27.11356.6210合計210.633366.01--市場狀態(tài)目前目標市場為10億元。經(jīng)濟效益分析藥學爭論本錢原輔料本錢品名品名規(guī)格用量價格備注〔元〕萬厄貝沙坦1 99.0%120kg9150mg六批〔80萬片〕氫氯噻嗪1 99.0%10kg0.812.5mg六批〔80萬片〕厄貝沙坦2 99.0%240kg18300mg六批〔80萬片〕氫氯噻嗪2 99.0%10kg0.812.5mg六批〔80萬片〕一水乳糖、 99.0%10kg38.5mg微晶纖維素二氧化硅 99.5%羥丙甲纖維素交聯(lián)羧甲基纖99.0%維素鈉硬脂酸鎂 99.0%10.1.1.1 比照品品名規(guī)格用量價格〔元〕備注厄貝沙坦比照品99%10支5萬厄貝沙坦雜質A98%5支1.5萬厄貝沙坦雜質B98%5支1.5萬氫氯噻嗪98%10支2.5萬氫氯噻嗪雜質A98%5支1.5萬氫氯噻嗪雜質B98%5支1.5萬10.1.1.2參比制劑品名 規(guī)格用量價格〔元〕備注厄貝沙坦氫氯 150/12.5mg1500片150mg*7片：40元進口噻嗪片厄貝沙坦氫氯300/12.5mg2100片300/12.5mg*100片：50進口噻嗪片美元厄貝沙坦氫氯 75/6.25mg200片75/6.25mg*20片：42元比照爭論，華海噻嗪片10.1.1.3 試劑耗材耗材規(guī)格用量 價格 備注OD手性OD手性分別色2根色譜柱譜柱甲醇色譜純50L依地酸鈉分析純500g鹽酸分析純5L氫氧化鈉分析純2kg氨水分析純5L氯化鋅分析純500g硫酸鈣分析純500g醋酸分析純500ml氯化銨分析純500g磷酸氫鈣分析純500g硫酸分析純500g檸檬酸分析純500g乙醇分析純500ml乙腈色譜純50L正己烷分析純500ml磷酸二氫鉀分析純500ml磷酸二氫鈉分析純500ml10.1.1.4 試驗儀器及設備儀器型號數(shù)量用途 備注紅外高效液相色譜分光光度計氣相色譜儀126078201臺1臺1臺1臺1臺過濾紅外分析液相氣相溶出儀安捷倫臨床試驗本錢BE有，參見FDA指導原則BE有，參見FDA指導原則預算表1〕片劑費用條目爭論預算費用工廠費用說明114.5萬元9萬元厄貝沙坦120kg以上〔150mg,80萬片〕，750元/kg計算120.8萬元0.8萬元氫氯噻嗪10kg以上〔12.5mg,80萬片〕，219萬元18萬元厄貝沙坦240kg以上〔300mg,80萬片〕，750元/kg計算220.4萬元0.8萬元氫氯噻嗪10kg以上〔12.5mg,80萬片〕，輔料2萬元5萬元雜質比照品2萬元5萬元比照品0萬元0.86萬元150/12.5mg*7片：40元比照品0萬元0.86萬元300/12.5mg*7片：？元參比制劑1萬元2萬元1500片：150/12.5mg*7片：40元參比制劑1萬元2萬元2100片：300/12.5mg*100片：？美元上市比照0.5萬元0.5萬元500片〔兩家或多家公司〕耗材20萬元工藝爭論150萬元配伍試驗、處方爭論參比制劑爭論20萬元質量爭論100萬元中試和生產(chǎn)，兩規(guī)格穩(wěn)定性爭論80萬元中試和生產(chǎn)，兩規(guī)格中試放大10萬元20萬元10萬片批次，兩規(guī)格驗證批次20萬元兩規(guī)格注冊費用50萬元兩規(guī)格BE24萬元12例〔可能兩次〕BE試驗240萬元只做一個規(guī)格48例，另外豁免資料整理10萬元合計435.2萬元374.82萬元810.02萬元150/12.5mg75/6.25mg兩種規(guī)格。10.4 年毛利潤估算劑型規(guī)格價格/本錢銷售額備注厄貝沙坦氫150/12.5mg150/12.5mg元，價格每盒6元氯噻嗪片元/3.3元1200萬元利潤厄貝沙坦氫75/6.25mg片：45元2009000萬元，價格每盒7元氯噻嗪片/5.2元1400萬元利潤11.爭論打算工程時間節(jié)點說明資料調研20230801-20231030各國標準、工藝資料、輔料、說明書、專利、橙皮書等原料中間體選購20231101-20231201供給商選擇原料工藝爭論20231101-20230501工藝參數(shù)爭論和小試原料雜質爭論20230501-20230801雜質ABCDEF選購和合成原料中試生產(chǎn)20230501-2023083025kg50kg6批原料質量爭論20230501-20230930晶型、粒度、有關物質、有機殘留、光學純度、含量等原料穩(wěn)定性爭論20230701-20231230612個月參比制劑備案20230801-20231001假設進口需辦理進口申請參比制劑、比照20231001-20231201選購量確認，也包括其他上市產(chǎn)品品選購藥劑學爭論20231201-20230325劑量、藥動學反向爭論20231201-20230301原料、輔料1234、成品、體外溶出評價原輔料選購20230301-20230501選購小試原輔料等輔料質量爭論20230401-20230501全部輔料，檢測參比制劑20230301-20230601確認參比制劑：溶區(qū)曲線，物化性質：尺寸、刻度、片重、體積、硬度、包衣、比外表積、崩解時間、性狀、含量、有關物質、豁免生物等效等制劑生產(chǎn)工藝20230301-20230601〔參比制劑處方工藝〕半片爭論20230301-20230601含量均勻度、質量損失不超過3%，脆碎度小于1%，溶出滿足，穩(wěn)定性90天60%濕度穩(wěn)定〔30,60,90天〕測定含量、溶出、有關物質溶出方法建立20230301-20230601參照標準處方爭論20230301-20230601配伍試驗、正交試驗小試爭論20230501-202307015萬片小試試驗初步質量標準20230501-20230801API1234、半成品、產(chǎn)品標準、依據(jù)分析方法轉移20231001-20231201比照爭論或者全部再驗證中試批次原輔20230701-20230801中試原輔料、包材選購與檢驗料、包材選購中試試驗20230901-2023110110萬片以上中試試驗〔3批次〕參數(shù)把握20230901-20231101粉碎、混合、制粒、枯燥、壓片、包衣等雜質爭論20230701-20230901有機雜質、殘留雜質、未知雜質、無機雜質、依據(jù)分析方法驗證方案和承受限度20230701-20230901含量方法〔API、輔料、成品〕、雜質方法〔原料、輔料〕、雜質降解物〔成品〕、殘留溶劑〔API、輔料、成品〕、溶出方法〔成品〕、無機雜質方法〔成品〕驗證/確認參數(shù)20230801-20231001專屬性〔無干擾、分別度大于1.5、降解5-20%、強力試驗〕、線性范圍〔580-120%，均勻度70-130%,溶出±20%〕、準確度、周密度、中間周密〔20,36,48h〕、耐用性、色譜圖〔清楚、標記、時間、簽字及可追蹤〕初步穩(wěn)定性考察20231201-20232301中試樣品的穩(wěn)定性考察工藝驗證20232301-202323013批次選購穩(wěn)定性比照參比制劑20232301-20232301穩(wěn)定性比照爭論穩(wěn)定性爭論20232301-20230401與參比制劑比照BE備案20232301-20232330BE，可能豁免BE試驗20232301-20232330BE，可能豁免申報資料整理20230101-20230501注冊申報批準上市20230801-20231201發(fā)補或上市附件：1、全都性評價工作節(jié)點安排序號工程內容負責部門負人責時間1原輔料選購選購部202311012原料工藝爭論報告合成室202308013原料、中間體質量標準分析室202306014原料及中間體含量、有關物質、殘留溶劑方法轉移方案分析室202307015〔試驗〕分析室202307016成品含量、有關物質、殘留溶劑方法轉移方案分析室202307017成品含量、有關物質、殘留溶劑方法轉移〔試驗〕分析室202307018原料、輔料、成品分析方法分析室202307019/批量核算合成室2023080110設備預備狀況合成室/生產(chǎn)部2023080111包材、標簽、箱子生產(chǎn)部2023080112檢測所需要的試劑、儀器確認分析室2023080113放行全部的物料分析室2023080114批生產(chǎn)記錄確認生產(chǎn)部2023080115工藝驗證方案確認生產(chǎn)部2023080116清潔分析方法驗證生產(chǎn)部2023080117清潔驗證方案確認生產(chǎn)部2023080118穩(wěn)定性方案分析室2023080119原輔料比照品選購制劑室2023080120處方爭論報告制劑室2023030121參比制劑反相爭論報告制