抗生素的臨床應用1臨床感染是常見病癥，也是危重病人死亡的主要原因之一其誘發(fā)的Sepsis,SepticShock,MODS是臨床一個棘手的難題23Sepsis發(fā)生率—

從每年3‰的發(fā)病率起，以1.5%的比率增加。Sepsis病死率—

地球上每天約1400人死于該癥4Sepsis的治療1.抗生素控制感染避免SevereSepsis的發(fā)生

經驗性→目標性2.目標指導下的血流動力學監(jiān)測3.控制血糖4.適當的營養(yǎng)5.支持治療：呼吸機，腎替代，免疫調理5抗生素治療

1、起始經驗性治療？根據病人的具體感染情況，參考以前的治療經驗以及本區(qū)域的細菌耐藥監(jiān)測數據，推斷可能的致病菌，然后再選用合適的抗生素。6抗感染的經驗性治療方案

（1）開始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋所有可能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選擇——降階梯治療。（2）隨后根據微生物學檢查結果改用針對性強，相對窄譜抗生素。72、優(yōu)化抗菌治療是近年國際抗菌治療的新趨勢強調：

A據感染類型和個體化給藥

B在了解流行病學和病原菌分布基礎上用藥

C據藥物特點和PK/PD-MIC選藥

D減少定植菌，減少對醫(yī)療環(huán)境的影響8抗生素藥物分類（按功能）繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑

青霉素類，頭孢氨基糖四環(huán)素類，如磺胺藥菌素類，-內酰甙類，氯霉素，類，環(huán)絲胺酶抑制劑，單多粘菌大環(huán)內酯氨酸等環(huán)類，頭霉素類素類類，林可衍生物，青酶烯霉素類等類，頭孢烯類，磷霉素，多肽類9口服制劑吸收率>80%的藥：

阿莫西林，頭孢拉定，氯霉素，克林霉素，青霉素V

氟喹諾酮，甲硝唑，復方四環(huán)素，復方新諾明易通過血腦屏障的藥：

磺胺類，青霉素，頭孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，萬古霉素，甲硝唑，氟喹諾酮類易穿透細胞膜的藥：氟喹諾酮，異煙肼，吡嗪酰胺10胃腸濃度高的藥—萘啶青霉素，氨基糖甙類骨組織濃度高的藥—氯霉素，林可霉素，頭孢孟多肝膽汁中濃度高的藥—菌必治，哌拉西林，頭孢派酮，蓋保世靈尿液濃度高的藥—哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢西丁，頭孢美唑，菌必治，頭孢噻肟，氟喹諾酮類，氨基甙類萬古霉素，氟康唑等

11抗生素后效應

Post-antibioticeffect,PAE

指體內藥濃度雖已<MIC,

仍在一定時間內發(fā)揮持續(xù)抑菌作用

氨基甙類：體內4-8h對金葡，肺炎克雷伯銅綠假單胞仍有作用

大環(huán)內酯類：體內3-3.5h，對流感桿菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌仍有作用12當前感染性疾病診治中的主要難點病原學檢測、變遷、診斷細菌耐藥治療手段（抗微生物藥物）跟不上13面對多重耐藥菌

我們該怎么辦？

14什麼是ESBLs？ESBLs

是“Extended

SpectrumBeta-

Lactamases”的縮寫革蘭陰性需氧菌產生的多為質粒介導

滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán)

B-內酰胺類一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類在同一菌株中可產不同型質粒酶和AmpC酶15

易感ESBL陽性菌的危險因素ICU兒科血液科使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素侵入性操作長期或預防性使用抗生素史長期住院16

ESBL(＋)菌株的治療建議加酶抑制劑的復合藥：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、安奇

頭霉素類：頭孢美唑，頭孢米諾嚴重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南

頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國外證明頭孢吡肟臨床療效和細菌清除率>80%。喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，拜復樂聯合氨基糖苷類：阿米卡星

17銅綠假單胞菌經驗治療建議

敗血癥肺炎腹腔感染

尿道感染

頭孢吡肟 或頭孢哌酮-舒巴坦

或哌拉西林－他唑巴坦 或頭孢他啶，頭孢哌酮 或哌拉西林或亞胺培南，美羅培南 或氨曲南

環(huán)丙沙星，左氧氟沙星18

對腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸菌屬治療建議產誘導型AmpC酶：頭孢吡肟,頭孢哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,頭孢他啶,碳青酶烯類.氟喹諾酮類產結構型AmpC酶：頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產ESBL：碳青霉烯類，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,

頭孢吡肟（CTX-M），氟喹諾酮產SSBL：碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類或聯合阿米卡星19近年來出現多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林腸球菌（MRSE）耐萬古腸球菌（VRE）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）20治療G+菌感染可選用的藥物1）主要抗G+陽性菌的抗菌藥

青霉素類：青霉素G，青霉素V氨基糖甙：慶大霉素，阿米卡星，阿貝卡星耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，鄰氯西林，

?內酰胺酶抑制劑合劑：阿莫西林/克拉維酸，氟喹喏酮：環(huán)丙沙星，氧氟沙星，氨芐西林/舒巴坦，莫西沙星，加替沙星大環(huán)內酯類：一代：紅霉素，柱晶白霉素，磺胺類：磺胺甲惡唑/甲氧芐啶（SMZ/TMP）

二代：羅紅霉素，克拉霉素，阿齊霉素，林可霉素類：林可霉素，克林霉素3）抗G+陽性厭氧菌的藥物糖肽類：萬古霉素，去甲基萬古霉素，替考拉寧青霉素，大環(huán)內酯，克林霉素，2）廣譜具有良好抗G+陽性菌作用抗菌藥甲硝唑，替硝唑廣譜青霉素：氨芐西林，阿莫西林難辨梭菌：甲硝唑（口服），萬古霉素（口頭孢菌素：第一，二，四代頭孢菌素服），桿菌肽（口服）碳青霉烯類：亞胺培南，培尼培南，美落培南4）抗放線菌藥物惡唑烷酮類：利奈唑胺青霉素，大環(huán)內酯，克林霉素，21G-菌耐藥現狀及抗生素選用221.大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌

是產ESRLs的主要菌株，產酶率在逐漸增加對青霉素類，頭孢，單環(huán)抗生素治療效果均差

泰能敏感率在96-99%

頭孢他啶居二位

特治星比單哌拉西林要好232.陰溝腸桿菌高產頭孢菌素酶，亦可產生質粒介導的ESBLs酶

泰能對其最敏感

頭孢吡肟（馬斯平）居二，頭孢他啶

特治星敏感率51%

舒普深為62%243.非發(fā)酵G-桿菌包括：綠膿假單胞不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌

近年這些菌感染在上升，耐藥率也在上升25綠膿假單胞菌敏感藥物敏感率泰能頭孢他啶阿卡米星特治星舒普深頭孢吡肟75%79%83%81%73%71%26不動桿菌

耐藥率居高不下，敏感率>70%的只有

泰能（85%），舒普深（69%）27嗜麥芽窄食單胞菌具有多種耐藥機制，產生L1金屬β-內酰胺酶,對泰能天然耐藥敏感性高的藥物—替卡西林（10%），舒普深（87%）頭孢他啶（85.7%），環(huán)丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4%）

28當前面對耐藥的對策

1嚴格掌握適應癥病毒感染不用預防用藥不常規(guī)用2

抗生素的聯合應用3輪換用藥4掌握本病區(qū)細菌耐藥情況29抗菌藥物的聯合應用1病原菌未明的重癥感染

2混合感染：如腹膜炎

3單一抗菌藥不能控制的重癥感染：如敗血癥

4為減少毒性30三代或四代頭孢菌素

2個月

Β內酰胺/酶抑制劑復合藥

2個月+/-氨基糖甙類2個月碳青霉烯類2個月抗生素的循環(huán)使用

經驗治療嚴重的全身感染31與人類有關的幾種真菌條件致病性:念珠菌屬,曲霉菌屬,放線菌屬隱球菌屬,毛霉(接合)菌屬奴卡菌屬致病性:莢膜組織胞漿菌,皮炎芽生菌粒球孢子菌(副球孢子,暗色真菌,

孢子絲菌)32條件致病性真菌導致系統性感染增多高齡；惡性腫瘤、糖尿病、尿毒癥廣譜抗菌藥物、腎上腺皮質激素、細胞毒藥、免疫抑制劑，放射治療留置靜脈導管、導尿管、腦室引流管、心血管手術操作吸毒和長期酗酒者中性粒細胞缺乏或減少癥艾滋?。还撬枰浦?、器官移植醫(yī)學和相關科學的進步33深部真菌感染的特點“兩高、兩低、一快”臨床診斷率低、實驗室診斷率低院內感染率增高、死亡率高病情惡化快34Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244NosocomialbloodstreaminfectionsinhospitalsintheUSA

重要致病菌流行病學監(jiān)測和控制（SCOPE）計劃1995-1998排名病原數量分離率死亡率1凝固酶陰性葡萄球菌390831.9%21%2金黃色葡萄球菌192815.7%25%3腸球菌屬135411.1%32%4念珠菌屬9347.6%40%5大腸埃希菌7005.7%24%6克雷伯菌屬6625.4%27%7腸桿菌屬5574.5%28%8銅綠假單胞菌5424.4%33%9鋸桿菌屬1771.4%26%10鏈球菌屬1731.4%23%發(fā)病率和死亡率高35臨床和實驗室診斷率低約有高達85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時和正確的診斷，并給予適當的抗真菌藥物治療。約有高達50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)呈陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來。CarlsonR.OncologyTimesJan,1992;16,17,45HolmbergK.MeyerRDeds.DiagnosisandTherapyofSystemicFungalInfections.RavenPress1989:36-4636深部真菌病臨床診斷困難臨床表現缺乏特征性原發(fā)病重，感染易被掩蓋大多數深部真菌是人體正常寄植菌與細菌性感染同時存在醫(yī)生忽視早期和反復做真菌學調查實驗室方法學和環(huán)境限制37病情惡化快念珠菌血癥患者在做出診斷后48小時內死亡率40%患念珠菌血癥兩天以上患者死亡率78%Nolla-SalasJ,Sitges-SerraA,Leon-GilC,etal.IntensiveCareMed1997;23:23-3038院內常見真菌感染的特點

念珠菌：占真菌感染 80%

白色念珠菌 46%

光滑念珠菌 19%

熱帶念珠菌 13%

近平滑念珠菌 11%

其它 11%

克柔念珠菌 葡萄芽念珠菌

39深部真菌感染的菌群變化及死亡率念珠菌--白色念珠菌:85%=<50%

熱帶和光滑增加霉菌增加--曲霉,毛霉…>=20%總體死亡率:25%~70%念珠菌感染:40%(38%~58%)霉菌:更高(60%~95%)住院天數增加(40~70d,$34,000)40侵襲性深部真菌的易感人群

念珠菌屬曲霉菌屬毛霉菌屬

SICU器官移植DM

中性粒細胞中性粒細胞中性粒細胞

TPN皮質激素毒品燒傷燒傷燒傷新生兒COPD

皮質激素毒品41不同種類真菌的感染侵襲特點念珠菌--皮膚,黏膜(口腔),血行(>5%)隱球菌--嗜神經性:肺--腦曲霉菌--空氣中:血液腫瘤毛霉菌--嚴重免疫系統損傷:DM,燒傷42困難和困惑醫(yī)生已經明確關鍵點：早期診斷，早期正確治療。但是：手邊有什么幫助我們早診斷？定植和感染果真能界定清楚嗎？你怎么知道是真菌而不是細菌引起current感染？混合感染如何？忙了半天花費無數死亡率怎么樣了？為何居高不下？43困擾我們的問題何時干預真菌才叫做“早”？！如何解讀標本培養(yǎng)和藥敏結果？分不清預防和治療？！預防的利與弊，獲益或代價？何種藥物干預？如何定位分層？44有關診斷的概念高危宿主臨床表現普通真菌學證據組織學證據確診

＋

＋

＋

＋可能

＋

＋

＋

－可疑

＋

＋

－

－45可能疑及念珠菌感染的臨床跡象對可疑細菌感染抗菌治療無效的發(fā)熱病原菌未能證實的長期發(fā)熱粒細胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡不典型的肺部浸潤持續(xù)嚴重腹脹伴難以控制發(fā)熱原因不明的肝功能衰竭膿毒血癥或菌血癥不典型的癥狀干咳或哮喘發(fā)熱皮疹肌肉酸痛不能解釋的長時間低血壓（收縮壓<80mmH2g且2>h）并且對擴容復蘇無反應。46

臨床開始早期經驗性治療的提示廣譜抗生素應用過程中新的發(fā)熱（體溫正常或已下降）或持續(xù)性發(fā)熱伴白細胞↑更換抗生素，療效不佳（抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)現真菌的菌絲及孢子高危病人同時在兩個部位，兩次以上找到真菌

47真菌定植與感染的關系對于有高度真菌感染危險的患者，真菌寄植常常預示其即將發(fā)生深部真菌感染在沒有真菌寄植的病人中，則很少發(fā)生真菌感染如果患者免疫功能低下，分離出酵母菌更可能發(fā)展為侵襲性真菌感染長時間抗細菌治療會促進念珠菌的生長48如何選用抗真菌藥

49抗真菌藥物的化學分類分類代表藥物中文名外文名多烯類兩性霉素BAmphotericinB唑類（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第一代伊曲康唑氟康唑ItraconazoleFluconazole第二代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑VoriconazolePosaconazoleRavuconazole嘧啶類氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈FK436Cancidas(Caspofungin)MicafunginAmidulafungin50細胞膜功能多烯類:

AmphotericinBAmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)制霉菌素Liposomalnystatin麥角固醇合成唑類:

FluconazoleItraconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole

細胞壁合成Echinocandins:Caspofungin（卡泊芬凈

）MicafunginAnidulafungin核酸合成5-fluorocytosineReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌藥物的作用部位51氟康唑（大扶康）對白念、熱帶、近平滑敏感；對光滑敏感性低(部分為SDD)；對克柔無作用；曲霉屬多耐藥念珠菌、新型隱球菌病，球孢子菌病首選；芽生菌病和組織胞漿菌病推薦使用口服生物利用度高，方便序貫臨床使用經驗豐富，療效和安全性好，相對價廉52氟康唑無中性粒細胞減少或缺乏，非過多唑類暴露區(qū)域，保持對最常見真菌感染的首選干預地位權威機構推薦治療劑量≥400mg對于處于SDD的光滑或近平滑，應根據MIC值調整用量或重新選擇藥物，審慎對待800mg以上。53氟康唑治療臨床無效SDD：400mg加量至800mg已經耐藥天然耐藥：克柔念，霉菌高危因素或免疫低下未解除混合細菌感染不是真菌感染54兩性霉素B金標準，廣譜，高度敏感，價廉不良反應：寒戰(zhàn)、高熱、全身不適、嚴重頭痛、腹痛、肝衰竭、呼吸困難、室顫……腎臟，常見而嚴重，累計量>4g，不可逆損害55兩性霉素B脂質復合體抗菌譜基本等同不良反應較前減輕，尤其腎毒性價格差異毛霉菌56氟胞嘧啶5-FC進入真菌細胞核轉化為5-FU透過血腦屏障最好，但單獨用藥很容易產生耐藥抗菌譜相對窄定位：聯合用藥，最優(yōu)聯合2-AmB治療新型隱球菌腦膜炎57伊曲康唑對常見曲霉、新型隱球菌、敏感念珠菌具有抗菌活性對耐氟康唑的念珠菌抗菌效果差異較大，作用不能肯定組織結合率高99.8%，甲癬；真菌血癥腦脊液、尿路濃度低膠囊口服吸收差，口服液生物利用度55％；口服制劑不推薦用于深部感染充血性心力衰竭，肝毒性，神經病變58伊曲康唑中性粒細胞減少或缺乏群體，高度懷疑曲霉菌感染的預防上述人群中，非危重患者曲霉菌感染的治療，必須強調靜脈用藥明確免疫低下人群中，需要同時cover曲霉和敏感念珠菌的目標預防和非危重患者