.雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則..1．介紹本指導(dǎo)原則旨在介紹藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量，指導(dǎo)原則建議使用低毒的溶劑，提出了一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平。謝謝閱讀藥物中的殘留溶劑在此定義為在原料藥或賦形劑的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過程中產(chǎn)生或使用的有機揮發(fā)性化合物，它們在工藝中不能完全除盡。在合成原料藥中選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)，如結(jié)晶型。純度和溶解度。因此．有時溶劑是合成中非常關(guān)鍵的因素。本指導(dǎo)原則所指的溶劑不是謹慎地用作賦形劑的溶劑，也不是溶劑化物，然而在這些制劑中的溶劑含量也應(yīng)進行測定，并作出合理的判斷。謝謝閱讀出于殘留溶劑沒有療效，故所有殘留溶劑均應(yīng)盡可能．去，以符合產(chǎn)品規(guī)范、GMP或其他基本的質(zhì)量要求。制劑所含殘留溶劑的水平不能高于安全值，已知一些溶劑可導(dǎo)致不接受的毒性（第一類，表1），除非被證明特別合理，在原藥、賦形劑及制劑生產(chǎn)中應(yīng)避免使用。一些溶劑毒性不太大（第二類，表2）應(yīng)限制使用，以防止病人潛在的不良反應(yīng)。使用低毒溶劑（第三類，表3）較為理想。附錄1中列出了指導(dǎo)原則中的全部溶劑。精品文檔放心下載表中所列溶劑并非詳盡無遺，其他可能使用的溶劑有待日后補充列人。第一、二類溶劑的建議限度或溶劑的分類會隨著。新的安全性資料的獲得而調(diào)整。含有新溶劑的新藥制劑、其上市申請的安全性資料應(yīng)符合本指導(dǎo)原則或原料藥指導(dǎo)原則（Q3A新原料藥中的雜質(zhì)）或新藥制劑（Q3B新藥制劑中的雜質(zhì)）中所述的雜質(zhì)控制原則，或者符合上述三者。精品文檔放心下載指導(dǎo)原則的范圍指導(dǎo)原則范圍包括原料藥、賦形劑或制劑中所含殘留溶劑．因此，當(dāng)生產(chǎn)感謝閱讀或純化過程中會出現(xiàn)這些溶劑時。應(yīng)進行殘留溶劑的檢驗。也只有在上述情況精品文檔放心下載.下，才有必要作溶劑的檢查。雖然生產(chǎn)商可以選擇性地測定制劑，但也可以從謝謝閱讀制劑中各成分的殘留溶液水平來累積計算制劑中的殘留溶劑。如果計算結(jié)果等謝謝閱讀于或低于本原則的建議水平，該制劑可考慮不檢查殘留溶劑，但如果計算結(jié)果謝謝閱讀高于建議水平則應(yīng)進行檢測，以確定制劑制備過程中是否降低了有關(guān)溶劑的量感謝閱讀以達到可接受水平。果制劑生產(chǎn)中用到某種溶劑，也應(yīng)進行測定。謝謝閱讀本指導(dǎo)原則不適用于臨床研究階段的準新原料藥、準賦形劑和準制劑。也感謝閱讀不適用于已上市的藥品。本指導(dǎo)原則適用于所有劑型和給藥途徑。短期（如30天或更短）使用或局謝謝閱讀部使用時，允許存在的殘留溶劑水平可以較高。應(yīng)根據(jù)不同的情況評判這些溶謝謝閱讀劑水平。有關(guān)殘留溶劑的背景附加說明見附錄2。3．通則3.1根據(jù)危害程度對殘留溶劑分類“可耐受的日攝人量”（TDI）是國際化學(xué)品安全綱要（IPCS）用于描述毒性化合物接觸限度的術(shù)語?！翱山邮艿娜諗z人量”（ADI）是WHO及一些國家和國際衛(wèi)生組織所用的術(shù)語。新術(shù)語“允許的日接觸量”（PDE）是本指導(dǎo)原則中用于定義藥物中可接受的有機溶劑攝人量，以避免與同一物質(zhì)的ADI混淆。感謝閱讀本原則中殘留溶劑的評價以通用名和結(jié)構(gòu)列于附錄1，根據(jù)它們對人體可能造成的危害分為以下三類；精品文檔放心下載（1）第一類溶劑：應(yīng)避免的溶劑為人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物。（2）第二類溶劑。應(yīng)限制的溶劑非遺傳毒性動物致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性測神經(jīng)毒性或致畸性）的感謝閱讀試劑。.可能具其他嚴重的但可逆毒性的溶劑。（3）第三類溶劑：低毒性溶劑對人體低毒的溶劑，無須制定接觸限度；第三類溶劑的PDE為每天50mg或50mg以上。謝謝閱讀3.2建立接觸限度的方法用于建立殘留溶劑的PDE方法見附錄3。用于建立限度的毒理數(shù)據(jù)的總結(jié)見Pharmeuropa，Vol.9，No.l，Suplement，April1997.精品文檔放心下載3.3第二類溶劑限度的選擇方法制定第二類溶劑的限度時有兩種選擇。方法1:使用表2中以ppm為單位的濃度限度，假定日給藥量為10g，謝謝閱讀以方程(1)計算。1000XPilE方程(1)C(ppm)=劑量PDE：mg／天 劑量：g／天這些限度對所有原料藥、賦形劑和制劑均適用。因此，這一方法可用于日劑量未知或未定的情況、只要在處方中所有的賦形劑和原料藥都符合方法1給定的限度，就可以以任何比例用于制劑。只要日劑量不超過10g，就無須進一步計算。服用劑量超過10g／天，應(yīng)考慮用方法2。謝謝閱讀方法2：制劑中的每一種成分不必符合方法1的限度。藥物中允許的殘留溶劑限度水平，可根據(jù)表2中PDEmg／天及已知最大日劑量，用方程（1）來計算。只要證明已降低至實際最低水平，便可以認為這種限度是可接受的、該限度能說明分析方法的精度、生產(chǎn)能力和生產(chǎn)工藝的合理變異，并能反映當(dāng)前生產(chǎn)的標準水平。謝謝閱讀應(yīng)用方法2時可將藥物制劑的每種成分中殘留溶劑疊加起來，每天的總?cè)苤x謝閱讀.劑量應(yīng)低于PDE給定的值。下面舉例說明如何用方法l和2來考慮制劑中的乙睛限度。乙睛的允許日接觸量是4.1mg／天，因此由方法1算出限度是410PPm；如現(xiàn)在日最大給藥量是5.0g，制劑中含兩種賦形劑，制劑中的成分和計算得到的最大殘留乙睛量見下精品文檔放心下載表：成分處方量乙睛量日（攝人）量原料藥0.3g800ppm0.24mg輔料一0.9g400ppm0.36mg輔料二3.8g800PPm3.04mg藥物制劑5.09728ppm3.64mg輔料1符合方法1限度，但原料、輔料2和藥物制劑不符合方法1限度，謝謝閱讀而制劑符合方法2規(guī)定的4.1mg／天，故符合本指導(dǎo)原則的建議值。謝謝閱讀乙睛作為殘留溶劑的另一例子，曰最大給藥量5刀g，制劑中含兩種賦形感謝閱讀劑，各組分及計算得到的最大殘留的乙睛最見下表：成分處方量乙睛量日（攝人）量原料藥0.3g800ppm0.24mg輔料10.9g2000ppm1.80mg輔料3.8g800ppm3.04mg藥物制劑5.0g1016ppm5.08mg此例制劑中乙睛限度總量既不符合方法1也不符合方法2。生產(chǎn)廠可先測感謝閱讀.定制劑，以確定在處方工藝中能否降低已睛水平，如果不能將乙腈水平降至允精品文檔放心下載許范圍，生產(chǎn)廠應(yīng)采取措施降低制劑中的乙腈量；若所有措施均不能降低殘留精品文檔放心下載溶劑的水平，廠方應(yīng)提供其嘗試降低殘留溶劑以符合指導(dǎo)原則所做工作的總結(jié)感謝閱讀報告，并以利弊分析報告證明允許該制劑存在的較高水平的殘留溶劑。感謝閱讀3.4分析方法殘留溶劑通常用色譜技術(shù)，如用GC法測定，如可能，對藥典上規(guī)定要檢感謝閱讀測的殘留溶劑，應(yīng)采用統(tǒng)一了的測定方法。生產(chǎn)廠也可選用更合適的、經(jīng)論證謝謝閱讀的方法來測定。若僅存在第三類溶劑；可用非專屬性的方法如干燥失重來檢查。感謝閱讀殘留溶劑的方法論證應(yīng)遵循ICH指導(dǎo)原則：“分析方法論證：定義和術(shù)語”精品文檔放心下載及“分析方法論證：方法學(xué)”。3.5殘留溶劑的報告水平制劑生產(chǎn)商需要了解有關(guān)賦形劑或原料藥中殘留溶劑量的信息，以符合本精品文檔放心下載指導(dǎo)原則的標準。以下闡述了賦形劑或原料藥供應(yīng)商應(yīng)提供給制劑牛產(chǎn)商的信精品文檔放心下載息的～些例子。供應(yīng)商應(yīng)選擇以下一項：·僅可能存在第三類溶劑，干燥失重小于0.5％?！H可能存在第M類溶劑，X、Y……全部應(yīng)低于方法1的限度。（這里供應(yīng)商應(yīng)將第二類溶劑用X、Y……來表精品文檔放心下載示）·僅可能存在第二類溶劑X、Y……和第三類溶劑，殘留的第三類溶劑低于方感謝閱讀1的限度，殘留的第三類溶劑低于0．5％。如果可能存在第一類溶劑，應(yīng)進行鑒定并定量。謝謝閱讀“可能存在”系指用于工藝最后一步的溶劑和用于較前幾步工藝的溶劑經(jīng)論證不能全部除盡。如果第二類溶劑高于方法1的限度或第三類溶劑高于0.5％，感謝閱讀.應(yīng)鑒定并定量。殘留溶劑的限度4.1應(yīng)避免的溶劑因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，第一類溶劑在原料藥、賦形劑及制劑生產(chǎn)中不應(yīng)該使用。但是，為了生產(chǎn)一種有特殊療效的藥品而不得不精品文檔放心下載使用時，除非經(jīng)過其他論證，否則應(yīng)按表1控制，1，1，1－三氯乙烷因會造成環(huán)境公害列人表1，其限度1500ppm是基于安全性數(shù)據(jù)而定的。精品文檔放心下載表1藥物制劑中含第一類溶劑的限度（應(yīng)避免使用）溶劑濃度限度（ppm）備注苯2致癌物四氯化碳4毒性及環(huán)境公害1,2－二氯乙烷5毒性1,1－二氯乙烷8毒性1,1,1－三氯乙烷1500環(huán)境公害4.2應(yīng)限制的溶劑列于表2的溶劑，由于其具毒性，在制劑中應(yīng)予限制，規(guī)定PDE約0.1mg／天，濃度約10ppm。所列值不能反映測定所必需的分析精度，精度應(yīng)為方法論證的一部分。感謝閱讀表2藥品中第二類溶劑溶劑PDE（mg/天）濃度限度（ppm）乙晴4.1410氯苯3.6360氯仿0.660環(huán)氧乙烷38.83880.1,2－二氯乙烯18.71870二氯甲烷6.06001,2－二甲亞砜1.0100N,N－二甲乙酰胺10.91090N,N－二甲基甲酰胺8.88801,4－二惡烷3.83802－乙氧基乙醇1.6160乙二醇6.2620甲酰胺2.2220正己烷2.9290甲醇30.030002－甲氧基乙醇0.550甲基丁酮0.550甲基環(huán)己烷11.81180N-甲基吡咯烷酮48.44840硝基甲烷0.550吡啶2.0200二氧噻吩烷1.6160四氫萘1.0100甲苯8.98901,1,2-三氯乙烯0.880二甲苯*21.72170*通常為60%m-二甲苯，14%p-二甲苯，9%o-二甲苯和17%乙基苯。精品文檔放心下載４.３低毒溶劑第三類溶劑（見表３）可能低毒，對人體危害很小。第三類溶劑包括人們感謝閱讀認為在藥物中以一般量存在時對人體無害的溶劑，但該類溶劑中許多尚未進行精品文檔放心下載.長期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性試驗表明這類溶劑幾乎無毒、無遺傳毒性。每日50mg或更少量無須論證即可接受（用方法１計算。即5000ppm或0.5％）。如果能夠反映生產(chǎn)能力和ＧＭＰ的實際情況，更大的量也可接受。表３在GMP或其他質(zhì)量要求中應(yīng)限制的第三類溶劑謝謝閱讀醋酸乙醇甲乙酮丙酮醋酸乙酯甲基異丁酮苯甲醚乙醚2-甲基-1-丙醇1-丁醇甲酸乙酯戊烷2-丁醇甲酸正丙醇醋酸丁酯正庚烷正戊醇叔丁基甲基醚醋酸異丙酯醋酸異丁酯醋酸甲酯2-丙醇異丙基苯3-甲基-1-丁醇醋酸丙酯二甲亞砜四氫呋喃4.4沒有足夠毒性資料的溶劑以下溶劑（表４）在賦形劑、原料藥和制劑生產(chǎn)中也許會被生產(chǎn)商采用，但尚無足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，故無PDE值，生產(chǎn)廠在使用時應(yīng)提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報告。謝謝閱讀表４無足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑1,1-二乙氧基丙烷 甲基異丙酮1,1-二甲基甲烷 甲基四氫呋喃.2,2-二甲丙烷石油醚異辛烷三氯乙酸異丙醚三氟乙酸.術(shù) 語遺傳毒性致癌指通過影響基因或染色體而致癌。LOEL：lowest-observedeffectlevel的縮寫。感謝閱讀能觀察到反應(yīng)的最低量（lowest-obseruedeffectleuel）是在研究人體或謝謝閱讀動物接觸某種物質(zhì)時產(chǎn)生任何反應(yīng)的頻率或嚴重性在生物學(xué)上顯著增加的最低精品文檔放心下載劑量。修正因子是由毒理學(xué)家評定的、由生物測定的結(jié)果轉(zhuǎn)換成與人體安全性相感謝閱讀關(guān)的系數(shù)。神經(jīng)毒性某種物質(zhì)引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的能力。NOEL：no-observedeffectlevel的縮寫。感謝閱讀不能觀察到反應(yīng)的量（no-obseruedeffectleuel）某種物質(zhì)被人體或動物謝謝閱讀接觸后，任何反應(yīng)頻率或嚴重性在生物學(xué)上無明顯增加的最高劑量。PDE是permitteddailyexposure的縮寫，指每日攝入藥物中殘留溶劑謝謝閱讀的可接受最大攝入量?？赡娑拘灾附佑|某種物質(zhì)時產(chǎn)生毒性反應(yīng)，不接觸時反應(yīng)即消失。精品文檔放心下載深疑為人體致癌物某種物質(zhì)沒有致癌作用的流行病學(xué)表征，但基因毒性數(shù)謝謝閱讀據(jù)陽性，對嚙齒動物具致癌作用表征。致畸作用懷孕期間服用某一物質(zhì)而產(chǎn)生的胎兒發(fā)育畸形。感謝閱讀.附錄1 指導(dǎo)原則中所列的溶劑溶劑英文結(jié)構(gòu)式類別3醋酸AceticacidCHCOOH33丙酮AcetoneCH3COCH32乙晴AcetonitrileCHCN33甲氧基苯AnisoleOCH31苯Benzene33正丁醇1-ButanolCH3(CH2)3OH332-丁醇2-ButanolCH3CH2CH(OH)CH31醋酸丁酯ButylacetateCH3COO(CH2)3CH32叔丁基甲醚tert-Butylmethylether(CH3)3COCH32四氯化碳CarbontetrachlorideCCl43氯苯ChlorobenzeneCl2氯仿ChloroformCHCl31異丙基苯CuneneCH(CH3)212環(huán)己烷Cyclohexane221,2-二氯乙烷1,2-DichloroethaneCH2ClCH2Cl21,1-二氯乙烯1,1-DichloroetheneH2C=CCl2231,2-二氯乙烯1,2-DichloroetheneClHC=CHCl二氯甲烷DichioromethaneCH2Cl2231,2-二甲氧基乙醚1,2-DimethoxyethaneH3COCH2CH2OCH32N,N-二甲基乙酰胺N,N-DimethylacetamideCH3CON(CH3)232N,N-二甲基甲酰胺N,N-DimethylformamideHCON(CH3)23二甲亞砜Dimethylsulfoxide(CH3)2SO331,4二惡烷1,4-DioxaneOO2乙醇EthanolCH3CH2OH322-乙氧基乙醇2-Ethoxyethanol3CH3CH2OCH2CH2OH乙酸乙酯EthylacetateCH3COOCH2CH33乙二醇EthyleneglycolHOCH2CH2OH.乙醚EthyletherCH3CH2OCH2CH3甲酸乙酯EthyltormateHCOOCH2CH3甲酰胺FormamideHCONH2甲酸FormicacidHCOOH正庚烷HeptaneCH3(CH2)5CH3正己烷HexaneCH3(CH2)4CH3異丁基乙酸酯IsobutylacetateCH3COOCH2CH(CH3)2異丙基乙酸酯IsopropylacetateCH3COOCH(CH3)2溶劑英文結(jié)構(gòu)式類別甲醇MethanolCH3OH222-甲氧基乙醇2-MethoxyethanolCH3OCH2CH2OH33乙酸酯MethylacetateCH3COOCH323-甲基丁醇3-Methy-1-butanol(CH)CHCHCHOH322222-己酮MethylbutyketoneCH3(CH2)3COCH323甲基環(huán)己酮MethylcyclohexaneCH332-丁酮MethylethylketoneCH3CH2COCH32甲基異丁基酮MethylisobutylketoneCH3COCH2CH(CH3)22異丁基乙醇2-Methy-1-propanol(CH3)2CHCH2OH333NO3N-甲基吡咯烷酮N-Methylpyrrolidone3CH3硝基甲烷NitromethaneCH3NO22戊烷PentaneCH3(CH2)3CH32戊醇1-PentanolCH3(CH2)3CH2OH31-丙醇1-PropanolCH3CH2CH2OH22-丙醇2-Propanol(CH3)2CHOH乙酸丙酯PropylacetateCH3COOCHCHCH2223122.吡啶PyridineN二氧噻吩烷SulfolaneOSO四氫呋喃TetrahydrofuranO四氫萘Tetralin甲苯TolueneCH3三氯乙烷1,1,1-TrichloroethaneCH3CCl3三氯乙烯1,1,2-TrichloroetheneHClC=CCl2二甲苯*Xylene*CH3CH3*一般為60%m-二甲苯，14%p-二甲苯，9%o-二甲苯和17%乙基苯。感謝閱讀附錄２其他背景A2.1有機揮發(fā)性溶劑的環(huán)境管理幾種藥物生產(chǎn)中常用的殘留溶劑作為有毒謝謝閱讀化合物列于環(huán)境健康標準（EHC）和危險信息系統(tǒng)大全（IRCS）。一些組織如國精品文檔放心下載際化學(xué)品安全性綱要（IPCS）、美國環(huán)境保護機構(gòu)（EPA）和FDＡ的目標包括謝謝閱讀測定可接受的接觸水平。目的是防止長期接觸化學(xué)品后可能對人體健康和對整精品文檔放心下載個環(huán)境造成危害。評估最大接觸安全限度通常應(yīng)進行長期試驗，當(dāng)無長期試驗感謝閱讀數(shù)據(jù)時，可對短期研究結(jié)果進行修正，如對短期研究數(shù)據(jù)用較大的安全因子校謝謝閱讀正后使用，其中主要描述的項目與人群長期或一生接觸的周圍環(huán)境有關(guān)，如：感謝閱讀周圍空氣、食品、飲用水或其他介質(zhì)。A2.2藥物中的殘留溶劑.本指導(dǎo)原則中的接觸限度是參考ＥＨＣ和ＩＲＩＳ中的毒性數(shù)據(jù)和方法學(xué)而建精品文檔放心下載立的。然而，在建立接觸限度時，應(yīng)考慮用于合成和制劑處方中溶劑殘留的一感謝閱讀些特定的假設(shè)。即：⑴病人（不是一般人群）使用藥物是為了治療疾病或預(yù)防疾病，免受感染。謝謝閱讀⑵對大多數(shù)藥物來說不必假設(shè)病人終身服藥的接觸量，但作為一種工作假設(shè)精品文檔放心下載可能有助于減少對人體健康產(chǎn)生危害。⑶殘留溶劑是藥物中不可避免的成分，常常是制劑中的一部分。感謝閱讀⑷除特殊情況外，殘留溶劑不能超過推薦水平。⑸用于確定殘留溶劑可接受水平的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)，應(yīng)該在一些草案中（如精品文檔放心下載DECD、EPA和FDA Red BooK）已有收載。謝謝閱讀.附錄３建立接觸限度的方法Gaylor-Kodell危害評估方法(Gaylor,D,W.AndKodell,R.l.:LinearInterpolationalgoeithmforlowdoseassessmentoftoxicsubstance.JEnviron.Pathology,4,305)適用于第一類致癌溶劑，只有掌握了可信賴的致癌數(shù)據(jù)，才可以用數(shù)學(xué)模型外推來建立接觸限度。第一類溶劑接觸限度應(yīng)根據(jù)不產(chǎn)生反應(yīng)的量（ＮＯＥＬ）、并使用較大的安全系數(shù)（如10000~10000）來確定。這些溶劑的檢測和定量應(yīng)該用現(xiàn)代化分析技術(shù)。感謝閱讀本指導(dǎo)原則中第二類溶劑的可接受接觸限度是根據(jù)藥物中接觸限度的規(guī)定方法（藥典論壇NOV-Dec1989）和IPCS采用的評估化學(xué)品對人體危害的方法（環(huán)境健康標準170，WHO，1994），計算PDE值而得。這些方法與USEPA（IRIS）和USFDA（RedBook）及其他一些方法相似。在此簡述本法有助于更好地了解PDE值的由來，在使用本文件第４節(jié)表中的ＰＤＥ值時不必再進行計算。謝謝閱讀PDE由對大多數(shù)相關(guān)動物研究得到的不產(chǎn)生反應(yīng)量（NOEL），或剛能觀察到的反應(yīng)量（LOEL），按下式推導(dǎo)而得：謝謝閱讀NOELＸ體重調(diào)整F1×F2×F3×F4×F5PDE=

(1)PDE首先由NOEL計算，如果無NOEL值，可用LOEL。此處所用的用于人體的修正系數(shù)與EHC所用的“未定系數(shù)”和“藥典論壇”所用的“校正系數(shù)”及“安全系數(shù)”相似，無論何種給藥途徑均假定為100％的全身接觸來計算。精品文檔放心下載以下是修正系數(shù)：F1為考慮種類之間差異的系數(shù)。.F1＝５從大鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=１２從小鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=２從狗劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=2.5從兔劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=3從猴子劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1=10從其他動物劑量推斷人用劑量的系數(shù)。F1考慮相對體表面積：有關(guān)動物種類與人的體重比。體表面積計算式：S=kM0.67(2)其中Ｍ=體重，常數(shù)ｋ為１０，方程中所用的體重見表A3.1.感謝閱讀F2=10，說明個體間的變異。對有機溶劑F2系數(shù)一般為10，本指導(dǎo)原則一律用10。謝謝閱讀F3為短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)。F3=1研究時間至少為動物壽命一半（鼠、兔１年，貓、狗、猴7年）。精品文檔放心下載F3=1器官形成的整個過程的生殖研究。F3=2對嚙肯動物6個月研究或非嚙齒動物3－5年的研究。感謝閱讀F3=5對嚙肯動物3個月研究或非嚙齒動物2年的研究。謝謝閱讀F3=10更短時間的研究。在所有情況下，對研究時間介于上述時間點之間的研究，應(yīng)用較大的系數(shù)，如對嚙齒類動物９個月毒性研究；其系數(shù)用２。精品文檔放心下載F4為用于產(chǎn)生嚴重毒性情況的系數(shù)，如：非遺傳致癌毒性、神經(jīng)毒性或致畸性，研究生殖毒性時，用以下系數(shù)：謝謝閱讀F4=ｌ與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性。F4=５無母體毒性的胎兒毒性。.F4=５受母體毒性影響的致畸反應(yīng)。F4=１０無母體毒性影響的致畸反應(yīng)。F5=