肝性腦?。╤epaticencephalopathy,HE）包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科郭元虎

概述

實(shí)驗(yàn)室和其他檢查病因

診斷和鑒別診斷發(fā)病機(jī)制

治療病理

預(yù)后臨床表現(xiàn)預(yù)防肝性腦病(hepaticencephalopathy，HE)過去稱肝性昏迷(hepaticcoma)，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦病(porto－systemm

encephalopathy，PSE）強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。概述亞臨床或隱性肝性腦病(subclinicalorlatentSHE）指無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精細(xì)的心理智能試驗(yàn)和(或)電生理檢測才可能作出診斷的肝性腦病或隱性肝性腦病，主張用輕微肝性腦病(MHE)。病因1.各型肝硬化(尤其病毒性肝硬化)：大部分肝性腦病由此引起2.改善門靜脈高壓的門體分流手術(shù)，包括（TIPS）。3.重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發(fā)性肝功能衰竭階段。少見。4.原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝，嚴(yán)重膽道感染等：更少見。常見誘因：1.上消化道出血6.麻醉藥2.大量排鉀利尿7.便秘3.放腹水8.尿毒癥4.高蛋白飲食9.外科手術(shù)5.催眠鎮(zhèn)靜藥10.感染等

發(fā)病機(jī)制肝性腦病的發(fā)病機(jī)制迄今未完全明了。一般認(rèn)為產(chǎn)生肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)是肝細(xì)胞功能衰竭和門腔靜脈之間有手術(shù)造成的或自然形成的側(cè)支分流。主要是來自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未被肝解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。血吸蟲病性肝纖維化雖有側(cè)支循環(huán)，但由于能肝功能較好，很少發(fā)生肝性腦病。一、氨中毒學(xué)說二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說三、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)復(fù)合體學(xué)說四、色氨酸五、錳的毒性關(guān)于發(fā)病機(jī)制的學(xué)說一、氨中毒學(xué)說

氨代謝紊亂引起的胺中毒是肝性腦病，特別是門體分流性腦病的重要發(fā)病機(jī)制。（一）氨的形成和代謝（二）肝性腦病時(shí)血氨增高的原因（三）氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用血氨主要來自腸道、腎和骨骼肌生成的氨，但胃腸道是氨進(jìn)人身體的主要門戶。正常人胃腸道每日可產(chǎn)氨4g，大部分是由尿素經(jīng)腸菌的尿素酶分解產(chǎn)生，小部分是食物中的蛋白質(zhì)被腸菌的氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生。氨在腸道的吸收主要是以非離子型氨(NH３)彌散進(jìn)入腸粘膜，其吸收率比離子型氨(NH4）高得多。(一)氨的形成和代謝游離的NH3有毒性且能透過血腦屏障；NH+４呈鹽類形式存在，相對無毒．不能透過血腦屏障NH3與NH+4的互相轉(zhuǎn)化受pH梯度改變的影響。當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH>6時(shí)，NH3大量彌散入血；pH<6時(shí)，則NH３從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。腎產(chǎn)氨是通過谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺為氨，亦受腎小管液pH的影響。此外，骨骼肌和心肌在運(yùn)動(dòng)時(shí)也能產(chǎn)氨。機(jī)體清除血氨的主要途徑①尿素合成，絕大部分來自腸道的氨在肝中經(jīng)鳥氨酸代謝環(huán)轉(zhuǎn)為尿素；②腦肝腎等組織在三磷腺苷(ATP)的供能條件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺(—酮戊二酸+NH3--谷氨酸，谷氨酸+NH3--谷氨酰胺）；③腎是排泄氨的主要場所，除排出大量尿素外，在排酸的同時(shí)，也以NH4+的形式排除大量的氨；④血氨過高時(shí)可從肺部呼出少量。（二）肝性腦病時(shí)血氨增高的原因1.生成過多：門體分流→腸道未經(jīng)肝解毒的氨→體循環(huán)→血氨↑2.代謝清除過少：肝功能衰竭時(shí)，肝將氨合成為尿素的能力減退→代謝清除過少A:原因B:誘因1、攝入過多的含氮食物(高蛋白飲食)或藥物，或上消化道出血(每100ml血液約含20g蛋白質(zhì))時(shí)腸內(nèi)產(chǎn)氨增多。2、低鉀性堿中毒：進(jìn)食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等均可導(dǎo)致低鉀血癥。低鉀血癥時(shí)，尿排鉀量減少而氫離子排出量增多，導(dǎo)致代謝性堿中毒，因而促使NH3透過血腦屏障，進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)生毒害。3、低血容量與缺氧：見于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情況。休克與缺氧可導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨增高。腦細(xì)胞缺氧可降低腦對氨毒的耐受性。4、便秘：使含氨、胺類和其他有毒衍生物與結(jié)腸粘膜接觸的時(shí)間延長，有利于毒物吸收。5、感染：增加組織分解代謝從而增加產(chǎn)氨，失水可加重腎前性氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。此外，肝病患者腸道細(xì)菌生長活躍，使腸道產(chǎn)氨增多。6，低血糖：葡萄糖是大腦產(chǎn)生能量的重要燃料，低血糖時(shí)能量減少，腦內(nèi)去氨活動(dòng)停滯，氨的毒性增加。7，其他：鎮(zhèn)靜、催眠藥可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的功能負(fù)擔(dān)。(三)氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)毒性作用腦細(xì)胞對氨極敏感。一般認(rèn)為氨對大腦的毒性作用是干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。1.血氨過高→丙酮酸脫氫酶活性受抑制→乙酰輔酶A的生成受影響→腦中三羧酸循環(huán)受干擾。2.氨在大腦的去毒過程中，氨與-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，后者通過星形細(xì)胞中的谷氨酰胺合成酶的作用與氨結(jié)合成谷氨酰胺，這些反應(yīng)需消耗大量的輔酶、ATP、-酮戊二酸和谷胺酸，并生成大量的谷胺酰胺。星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酰胺受體有調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性的作用，在HE形成過程中也起重要作用。谷胺酰胺是一種有機(jī)滲透質(zhì)，合成過多可導(dǎo)致星形細(xì)胞腫脹，造成腦水腫。-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少時(shí)則使大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足，致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，缺少則人腦抑制增加。氨可直接干擾神經(jīng)傳導(dǎo)而影響大腦的功能。二、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常時(shí)兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素，乙酰膽堿，谷氨酸和門冬氨酸等。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦內(nèi)形成正常時(shí)食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，經(jīng)腸菌脫羥酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野?。兩種胺在肝內(nèi)被單胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭時(shí)，清除發(fā)生障礙，此二種胺可進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)羥化酶的作用分別形成－羥酪胺和苯乙醇胺，結(jié)構(gòu)與去甲腎上腺素相似，但無其功能。后二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，興奮沖動(dòng)不能正常地傳至大腦皮質(zhì)而產(chǎn)生異常抑制，出現(xiàn)意識(shí)障礙與昏迷。三、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)復(fù)合體學(xué)說GABA是哺乳動(dòng)物大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，在門體分流和肝功能衰竭時(shí)，可繞過肝進(jìn)人體循環(huán)。近年在暴發(fā)性肝功能衰竭和肝性腦病的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)GABA血濃度增高，血腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元的GABA受體顯著增多。這種受體不僅能與GABA結(jié)合．在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和苯二氮草類(BZ)藥物結(jié)合，故稱為GABA／BZ復(fù)合體。上述三者的任何一種與受體結(jié)合，都能促進(jìn)氯離子進(jìn)入突觸后神經(jīng)元，并引起神經(jīng)傳導(dǎo)抑制。肝硬化患體內(nèi)存在內(nèi)源性或天然的BZ樣物質(zhì)。肝性腦病患者的血漿GABA濃度與腦病程度平行。部分患者經(jīng)BZ受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕，視覺誘發(fā)電位恢復(fù)正常，證明肝性腦是由于抑制性GABA／BZ受體增多所致四、色氨酸正常情況下，色氨酸與白蛋白結(jié)合不易通過血腦屏障，肝病時(shí)游離色氨酸增多，進(jìn)入腦中代謝生成5-羥色胺（5-HT)5-羥吲哚乙酸（5-HITT)，二者均是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。五、錳的毒性肝硬化患者M(jìn)RI顯像顯示T1加權(quán)像在雙側(cè)蒼白球有增加的信號(hào)，表明錳在局部沉著，錳具有神經(jīng)毒性。肝病時(shí)，錳不能正常排除。病理1.急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但大多有水腫，可能是本癥的繼發(fā)性改變。2.慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，形成Alzheimer‖型星形細(xì)胞，3.病程較長者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。臨床表現(xiàn)肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝功能衰竭，誘因不明顯，患者在起病數(shù)周內(nèi)即進(jìn)入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅(qū)癥狀。1.慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側(cè)支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和(或)門腔分流手術(shù)后．2.以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。3.在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。分期依據(jù)：1.意識(shí)障礙程度2.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)3.腦電圖改變分為四期。分期一期(前驅(qū)期)

1.輕度性格改變和行為失常，如欣快激動(dòng)或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺。應(yīng)答尚準(zhǔn)確，但吐詞不清且較緩慢。2.可有撲翼(擊)樣震顫，亦稱肝震顫（即囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開時(shí)，可見到手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)急促而不規(guī)則地?fù)鋼魳佣秳?dòng)。矚患者手緊提醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動(dòng)）。3.腦電圖多數(shù)正常。此期歷時(shí)數(shù)日或數(shù)周，癥狀不明顯，易被忽視。二期(昏迷前期)

1.以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重。定向力和理解力均減退，對時(shí)、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計(jì)算和智力構(gòu)圖(如搭積木、用火柴桿擺五角星等)，言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時(shí)間倒錯(cuò)，晝睡夜醒，甚至有幻覺、恐懼、狂躁而被看成一般精神病。2.有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣攣及Babinski征陽性等。撲翼樣震顫存在，3.腦電圖有特征性異常?；颊呖沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)失調(diào)。三期(昏睡期)

1.以昏睡和精神錯(cuò)亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時(shí)間患者呈昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。醒時(shí)尚可應(yīng)答問話，但常有神志不清和幻覺。2.撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增加，四肢被動(dòng)運(yùn)動(dòng)常有抵抗力。錐體束征常呈陽性。3.腦電圖有異常波形。四期(昏迷期)

1.神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時(shí)，對痛刺激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力仍亢進(jìn)。2.由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。3.腦電圖明顯異常。1.以上各期的分界不很清楚，前后期臨床表現(xiàn)可有重疊，病情發(fā)展或經(jīng)治療好轉(zhuǎn)時(shí)，程度可進(jìn)級(jí)或退級(jí)。2.少數(shù)慢性肝性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質(zhì)性損害而出現(xiàn)智能減退、共濟(jì)失調(diào)、錐體束征陽性或截癱，這些表現(xiàn)可能暫時(shí)存在，也有成為永久性的。注意點(diǎn)：3.亞臨床或隱性肝性腦病患者，由于沒有任何臨床表現(xiàn)而被視為健康人從事社會(huì)活動(dòng)，但操作能力和反應(yīng)能力下降，容易發(fā)生危險(xiǎn)，注意篩查。4.肝功能損害嚴(yán)重的肝性腦病有明顯黃疸、出血傾向和肝臭，易并發(fā)各種感染、肝腎綜合征和腦水腫等情況，使臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜。實(shí)驗(yàn)室和其他檢查一、血氨

正常人空腹靜脈血氨為40～70g／dl，動(dòng)脈血氨含量為靜脈血氨的0.5-2倍?？崭箘?dòng)脈血氨比較穩(wěn)定可靠。慢性肝性腦病（尤其是門體分流性腦?。貉倍唷毙愿喂δ芩ソ咚履X?。貉倍嗾?。二、腦電圖檢查

典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，Ⅱ、Ⅲ期主要出現(xiàn)普遍性每秒4-7次的波或三相波，昏迷時(shí)有的也出現(xiàn)每秒1-3次的波。特異性不強(qiáng)，尿毒癥、低血糖可有類似表現(xiàn)。對亞臨床肝性腦病和一期肝性腦病診斷價(jià)值較小。三、誘發(fā)電位

是體外可記錄的電位，由各種外部刺激經(jīng)感覺傳入大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)后產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)。根據(jù)刺激的不同，可分為視覺誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)和軀體感覺誘發(fā)電位(SEP)。誘發(fā)電位檢查可用于亞臨床或臨床肝腦病的診斷。目前研究指出VEP、AEP檢查在不同人、不同時(shí)期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理智能測驗(yàn)，但SEP診斷亞臨床肝性腦病價(jià)值較大四、其他對癥治療1．糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)：每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的人液量應(yīng)加控制(一般約為尿量加1000ml)，以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。及時(shí)糾正缺鉀和堿中毒，缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注2．保護(hù)腦細(xì)