糖尿病腎病合并心血管疾病的治療關(guān)廣聚山東大學(xué)第二醫(yī)院

全球有1.7億糖尿病患者，2030年患者總數(shù)將翻倍。在糖尿病患者中腎臟病的發(fā)病率為30%~40%。我國大約有1個億的糖尿病患者，其中1/3患有糖尿病腎?。?千多萬人）。流行病學(xué)透析患者的病因糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者數(shù)預(yù)計95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者數(shù)(千)糖尿病是終末期腎病的主要原因我國糖尿病腎病合并心血管疾病

的流行病學(xué)情況糖尿病腎病合并高血壓：

糖尿病腎病伴有高血壓的發(fā)生率是44%糖尿病腎病合并冠心?。?/p>

糖尿病腎病伴有冠心病的發(fā)病率是55%

糖尿病腎病合并心力衰竭：

糖尿病腎病伴有心力衰竭的發(fā)病率是11.8%

糖尿病腎病合并高血壓（一）糖尿病腎病患者高血壓發(fā)病率高

腎病臨床特征高血壓患病率(%)1型糖尿病，微量白蛋白尿30-501型糖尿病，大量蛋白尿65-882型糖尿病，微量白蛋白尿40-832型糖尿病，大量蛋白尿78-96高血壓合并糖代謝異常使CVD危險增加的程度高于其他兩種CV危險因素的組合

中國11省市心血管病危險因素隊列研究（CMCS）：30378例受試者，隨訪10年LiuJ,etal.AmHeartJ2007;153:552-8.None：無心血管危險因素；BP：收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmHg或降壓治療；GLU：空腹血糖≥5.6mmol/L或既往診斷糖尿??；TG：≥150mg/dl；Waist：腰圍男性≥90cm，女性≥80cm；HDL：男性<40mg/dl，女性<50mg/dl43210危險比BP+TGGLU+WaistGLU+HDLBP+WaistGLU+TGNoneGLU+BP1.01.851.992.152.823.443.83P值0.0730.100.0090.001<0.001<0.001MAU中國流行病學(xué)現(xiàn)狀中國高血壓患者M(jìn)AU檢出分析研究*

5021例不合并糖尿病的高血壓患者，MAU發(fā)生率為18.6%

臨床蛋白尿發(fā)生率為10.2%DEMAND研究*全球32,208例(中國5143例),2型糖尿病患者M(jìn)AU的發(fā)生率全球和中國分別為39%和41%，臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為10%和12.4%

MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia*中國2466名2型糖尿病合并高血壓患者,MAU發(fā)生率為43%ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063DEMAND研究中國數(shù)據(jù)糖尿病患者伴高血壓的MAU發(fā)生率為44%微量蛋白尿發(fā)生率(%)高血壓非高血壓ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR<60GFR60-89GFR≥90GFR≥90GFR<60GFR60-89GFR≥90MacroMicroNormoHazardratio3)Hazardratio3)a)Adjustedforagesex.durationofdiabetesSBPcurrentlytreatedhypertension.HRofmacrovasculardiseaseHcAtc.LCL-cholesterolHCL-cholesteroltriglycerides,BMI,ECGabrogatescurrentsmokingandcurrentdrinking.NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)

1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8**1.01.2*2.0***3.2***2.92.0*1.0*1.22.5**3.6**3.4**1.9*5.9**ADVANCE研究:MAU與高血壓伴糖尿病患者

大血管事件/心血管死亡顯著相關(guān)2009美國糖尿病協(xié)會糖尿病診治指南2007美國腎臟基金會糖尿病腎病診治指南2008美國高血壓學(xué)會高血壓伴糖尿病最新聲明NKF-KDOQIADAASH三大學(xué)科相繼推出高血壓伴糖尿病/腎病診治指南指南推薦合并高血壓的CKD患者三大治療目標(biāo)JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎病高血壓和降壓藥物指南JournalofHypertension2007,25:1105-1187.JAMA.2003May21;289(19):2560-72.AmJKidneyDis.2004May;43(5Suppl1):S1-290.

.嚴(yán)格控制血壓目標(biāo)血壓:≤130/80mmHg

如果蛋白尿≥1g/天:

目標(biāo)血壓則更低保護腎臟，延緩腎病進(jìn)展降低心血管事件風(fēng)險ASH/ADA/NKF三大指南的側(cè)重點-12008年美國高血壓學(xué)會(ASH)指南

基于自JNC-7以來最新臨床研究證據(jù)更新高血壓伴糖尿病降壓藥物治療流程

首次提出治療目標(biāo)是最大程度降低心腎終點事件首次強調(diào)治療重點同時包括降壓達(dá)標(biāo)和蛋白尿達(dá)標(biāo)

首次提出應(yīng)選擇最大程度降低蛋白尿的抗高血壓藥物

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH/ADA/NKF三大指南的側(cè)重點-22009年美國糖尿病協(xié)會(ADA)指南

分別闡述糖尿病伴高血壓和糖尿病腎病的治療建議2007年美國腎臟基金會NKF

第一個針對糖尿病腎病的診治指南修改糖尿病腎病英文名稱

(DiabeticNephropathyDiabeticKidneyDisease)

糖尿病腎病的篩查建議比ADA指南更詳盡而全面新增血壓正常的糖尿病腎病治療建議AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61ASH/ADA/NKF三大指南的共同點強調(diào)多因素綜合防治治療目標(biāo)一致

生活方式改變血壓<130/80mmHg

血糖HbA1c<7%LDL水平<70mg/dl

抗血小板治療飲食蛋白攝入量<1g/kg/d

生活方式改變血壓<130/80mmHg

血糖HbA1c<7%LDL水平

無CVD<100mg/dl

有CVD<70mg/dl

抗血小板治療飲食蛋白攝入量早期0.8-1g/kg/d

晚期0.8g/kg/d

ASHADANKF生活方式改變血壓<130/80mmHg血糖HbA1c<7%LDL水平<100mg/dl

最佳

<70mg/dl

抗血小板治療飲食蛋白攝入量為

0.8g/kg/d降低血壓可有效延緩糖尿病腎病進(jìn)展02550751000102030405060708090100110**********************GFRmL/min月抗高血壓藥物治療前()抗高血壓藥物治療后()開始治療MogensenCE.PractCardiol.1983;9(4):156-179.進(jìn)展速度:-24ml/min/yr進(jìn)展速度:-1.3ml/min/yr抗高血壓藥物治療前后GFR的變化高血壓伴糖尿病腎病的血壓控制目標(biāo)NKFADA<130/80mmHg

ASHGeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S612007ESC/ESH推薦的降壓藥物聯(lián)合ESC/ESH2003GUIDELINEESC/ESH2007GUIDELINE實線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥;方框表示經(jīng)對照干預(yù)試驗證明此類藥物有益噻嗪類利尿劑ARB鈣拮抗劑ACEIα-阻滯劑β-阻滯劑噻嗪類利尿劑ARBCCBACEIα-阻滯劑β-阻滯劑JournalofHypertension2007,25:1105-1187理想降壓藥應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)最好的臨床療效良好的降壓療效最大限度地減少蛋白尿最少的不良反應(yīng)最低的治療成本GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH高血壓伴糖尿病藥物選擇建議-1首次強調(diào)應(yīng)選擇有效減少蛋白尿的降壓藥所有高血壓合并糖尿病患者均應(yīng)給予ARB或ACEI起始治療ARB或ACEI應(yīng)在治療一個月內(nèi)加至達(dá)標(biāo)所需最大劑量若ACEI類藥物用后出現(xiàn)咳嗽等不良反應(yīng)，應(yīng)換用合適劑量的ARB類藥物GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13ASH高血壓伴糖尿病治療建議-2

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13應(yīng)在起始治療6-12個月內(nèi)，蛋白尿水平下降30%以上從而有效－減少心血管事件－延緩心衰進(jìn)展－減少腎臟終點事件ASH高血壓伴糖尿病治療建議-3首次強調(diào)治療重點應(yīng)包括蛋白尿達(dá)標(biāo)第一步首選ARB/ACEI＋利尿劑＋CCB＋β阻滯劑第二步第三步第四步降壓達(dá)標(biāo)糖尿病伴高血壓

血壓達(dá)標(biāo)降壓藥物聯(lián)合用藥流程2008ASH指南除妊娠期間，存在微量或大量蛋白尿患者應(yīng)使用ARB或ACEI(A)其他藥物如利尿劑、CCB和β阻滯劑應(yīng)作為已應(yīng)用ACEI或ARB治療患者的附加藥物以進(jìn)一步降壓，或在患者不能耐受ACEI或ARB時作為替代治療。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測尿白蛋白排泌率以確定對治療的反應(yīng)和疾病進(jìn)展情況。ADA糖尿病腎病伴高血壓治療建議DiabetesCare.2009,32;Supp1:S1-S61應(yīng)使用ACEI或ARB治療，常與利尿劑合用

(A)

高血壓伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，ARB或

ACEI可有效延緩腎臟病進(jìn)展(中)高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ARB可有效延緩腎病進(jìn)展，優(yōu)于其他降壓藥物(強)高血壓伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，ACEI可有效延緩腎病進(jìn)展，優(yōu)于其他降壓藥物(強)為達(dá)到血壓目標(biāo)，常需多個降壓藥物聯(lián)合治療NKF糖尿病腎病伴高血壓治療建議AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S154起始治療后6個月內(nèi)蛋白尿的下降程度

與腎臟終點事件危險高度相關(guān)治療最初6個月蛋白尿每下降50%，腎臟終點事件危險下降45%ZeeuwDD,etal.KidneyInt.2004;65:2309-2320<-404.03.53.02.52.01.51.00.5.0≥-40≥-10≥10≥40≥60腎臟終點事件HR蛋白尿下降程度%校正后HRP危險減少0-30%vs<00.62<0.000338%>30vs<00.37<0.000163%>30vs0-30%0.600.00140%蛋白尿下降程度(%)起始治療后6個月內(nèi)蛋白尿下降程度

與心血管預(yù)后高度相關(guān)蛋白尿每減少50%,心血管復(fù)合終點和心力衰竭危險減少18%和27%2.01.51.00.50.0-90-2502550722.01.51.00.50.0-90-250255072心力衰竭心力衰竭風(fēng)險比蛋白尿下降程度(%)心血管復(fù)合終點心血管事件風(fēng)險比蛋白尿下降程度(%)ZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927ACEI治療糖尿病腎病臨床研究：研究患者(N)治療藥物蛋白尿(24小時尿白蛋白mg/24h)GFR結(jié)果CGS研究Lewis,19931型糖尿病,409卡托普利vs.安慰劑250084延緩CKD進(jìn)展，獨立于降壓作用Trevisan,19952型糖尿病,152雷米普利vs.安慰劑89SCr1.0減少蛋白尿，獨立于降壓作用Ruggenenti,20042型糖尿病,1204群多普利vs.安慰劑7.2SCr0.9減少蛋白尿，獨立于降壓作用Schnack,19962型糖尿病,105雷米普利vs.阿替洛爾白蛋白尿/肌酐比：127mg/g82減少蛋白尿，獨立于降壓作用Agardh,19962型糖尿病,335賴諾普利vs.硝苯地平94102減少蛋白尿，獨立于降壓作用DeCesaris,19962型糖尿病46貝那普利vs.尼卡地平148151減少蛋白尿，獨立于降壓作用Chan,19922型糖尿病,102依那普利vs.硝苯地平6666減少蛋白尿，獨立于降壓作用Chan,20002型糖尿病,102依那普利vs.硝苯地平7374減少蛋白尿，獨立于降壓作用摘自2007糖尿病和慢性腎病臨床實踐指南和臨床推薦

ARB治療糖尿病腎病臨床研究：研究患者人群(N)活性藥物終點隨訪時間IRMA-22001年合并2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血壓患者(N=590)厄貝沙坦vs.安慰劑主要終點：發(fā)展為糖尿病腎病的時間2年IDNT2001年高血壓伴2型糖尿病腎病患者(N=1715)厄貝沙坦vs.氨氯地平vs.安慰劑主要終點：基線血肌酐水平倍增/終末期腎病/全因死亡2.6年RENAAL2001年2型糖尿病腎病患者：尿白蛋白與肌酐比值>300，且血清肌酐1.3-3.0mg/dl(N=1513)氯沙坦vs.安慰劑主要終點：首次血清肌酐水平升高一倍的時間、終末期腎病、死亡3.4年DETAIL2004輕－中度高血壓伴2型糖尿病和早期腎病患者(N=250)替米沙坦vs.依那普利主要終點：5年時GFR變化5年MARVAL2002年有微量蛋白尿的2型糖尿病患者(N=332)纈沙坦vs.氨氯地平尿白蛋白排泄率的變化24周DROP2007年高血壓伴2型糖尿病白蛋白尿患者(N=391)纈沙坦160mg、320mg及640mg/天尿白蛋白排泄率的變化30周VIVALDI2008高血壓伴2型糖尿病腎病患者(N=885)替米沙坦vs.纈沙坦12個月后24h蛋白尿的變化12月AMADEO2008年高血壓伴2型糖尿病腎病患者(N=860)替米沙坦vs.氯沙坦晨尿白蛋白/肌酐比較基線的變化324天CCB治療慢性腎病高血壓獨具優(yōu)勢,中國專家共識的剖析長效二氫吡啶類CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識長效二氫吡啶類CCB的優(yōu)勢降壓效果明確、迅速，個體差異較小適用于腎動脈狹窄患者、老年人等高危人群耐受性好,對鉀、尿酸、糖、脂代謝沒有不良影響在腎功能受損時,長效CCB無需減低劑量具有抗動脈粥樣硬化作用,減少心腦血管并發(fā)癥β受體阻滯劑在糖尿病腎病中的作用

由于β受體阻滯劑對糖、脂肪代謝有一定的影響,可降低胰島素敏感性,掩蓋低血糖癥狀,升高甘油三脂等,故在糖尿病腎病中的應(yīng)用研究較少。在UKPDS研究中,用選擇性受體阻滯劑阿替洛爾和卡托普利治療Ⅱ型糖尿病病人可同樣有效地降低微量白蛋白尿和白蛋白尿的發(fā)生。在一項對Ⅱ型糖尿病合并高血壓及蛋白尿病人的研究發(fā)現(xiàn),阿替洛爾在抑制腎小球濾過率下降方面和賴諾普利作用相似,而降低蛋白尿的作用卻比賴諾普利差。利尿劑在糖尿病腎病中的作用由于其對糖、脂肪及電解質(zhì)代謝有潛在的不良作用,如降低糖耐量,增高甘油三脂及膽固醇,降低血鉀,增加血尿酸,

故被列入糖尿病高血壓病人慎用藥物。但一些研究表明,小劑量的噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪＜25mg/d）比較適合用于糖尿病伴高血壓病人中,可減少心血管事件并延緩腎病進(jìn)展。在這一劑量下對糖、脂代謝及電解質(zhì)紊亂的不良作用較小。對腎功能不全的病人,則可選用拌利尿劑。吲噠帕胺為一種非噻嗪類利尿劑,還有鈣離子拮抗作用,降壓溫和且療效確切,具有心臟和腎臟的保護作用。利尿劑對早期或晚期糖尿病腎病的防治作用尚需大規(guī)模隨機化的臨床試驗進(jìn)一步觀察證實。糖尿病腎病合并冠心病的治療

（二）冠心病的治療概況實際上冠心病的治療除了血管介入和糾正心律失常外，常用的治療藥物與降壓藥物基本相同。

故RAAS系統(tǒng)藥物、β受體阻滯劑、CCB不再重復(fù)。他汀調(diào)脂治療阿司匹林等抗血小板凝集治療JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項研究，39,704名受試者薈萃分析：他汀類治療