肝癌肝移植的進(jìn)展和展望1肝癌肝移植的進(jìn)展和展望1中國肝移植現(xiàn)狀技術(shù)已日臻成熟：1977至2000年肝移植400余例，至2010年5月：17,687例(CLTR資料)親體肝移植顯著增加：1404例（至2010年5月，CLTR資料）

肝移植總體生存率：1年-78.5％，5年-62.5％肝移植逐漸規(guī)范化

《肝臟移植技術(shù)管理規(guī)范》2006年4月

《人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用管理暫行規(guī)定》2006年7月

《人體器官移植條例》

2007年5月

《中國肝移植手冊》2007年8月2中國肝移植現(xiàn)狀技術(shù)已日臻成熟：1977至2000年肝移植40中國肝移植世界第二大國3中國肝移植世界第二大國3中國大陸良、惡性疾病肝移植生存率比較Benign(51.8%)

76.7%83.8%78.8%76.1%71.6%55.8%49.2%Malignant(48.2%)Cumulativesurvival(%)Survivaltime(month)BenigndiseasesvsMalignantdiseases:PLogrank<0.001(1993–2009.3)HCCaccountfor50%5-ySurvival50%BeyondMilan50%歐美僅5-10％為肝癌(1993–2009)4中國大陸良、惡性疾病肝移植生存率比較Benign(51.8

我所肝癌肝移植的結(jié)果

Cumulativeanddisease-freesurvival(2001~2009)Cumulativesurvival

1-year:84.2%3-year:68.3%5-year:65.5%Disease-freesurvival

1-year:79.8%3-year:72.9%5-year:65.4%n=586n=5865

我所肝癌肝移植的結(jié)果

Cumulativeanddis

我所符合Milan標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植的結(jié)果

Cumulativeanddisease-freesurvival(2001~2009)Cumulativesurvival

1-year:89.0%3-year:80.2%5-year:80.2%Disease-freesurvival

1-year:91.6%3-year:88.5%5-year:84.5%n=257n=2576

我所符合Milan標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植的結(jié)果

Cumulativ肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)活體肝移植－可供選擇轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測－有待突破個(gè)體化免疫抑制－發(fā)展方向轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)治療－聯(lián)合應(yīng)用7肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)7肝癌肝移植適應(yīng)證的選擇Authorsn篩選標(biāo)準(zhǔn)5y-OSMazzaferro,NEJM1996Milan標(biāo)準(zhǔn)

48Single＜5cm,3nodles＜3cm74%(4y)Bismuth,SeminLiverDis,199945Single＜3cm,3nodles＜3cm74%Llovet,Hepatology199979Single＜5cm75%Yao,Hepatology2001UCSF64Single＜6.5cm,3nodles＜4.5cm73%Mazzaferro,LancetOncol20091556Up-to-seven,withoutmicrovascularinvasion71.2%適合中國國情？8肝癌肝移植適應(yīng)證的選擇Authorsn篩選標(biāo)準(zhǔn)5y-OSMa“杭州標(biāo)準(zhǔn)”無門靜脈癌栓腫瘤累計(jì)直徑≤8cm,

術(shù)前AFP<400ng／ml

組織學(xué)分級為高／中分化n=195

5-yOS:70.7%5-yDFS:62.4%Transplantation,2008,85:1726-329“杭州標(biāo)準(zhǔn)”Transplantation,2008,“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”（SHFD）單發(fā)腫瘤直徑≤9cm多發(fā)腫瘤≤3個(gè)且每個(gè)≤5cm、所有腫瘤直徑總和≤9cm無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移JCancerResClinOncol.2009N=107810“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”（SHFD）單發(fā)腫瘤直徑≤9cmJCa隨著標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)展（腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑的擴(kuò)大）生存率必然會相應(yīng)的下降From.11隨著標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)展（腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑的擴(kuò)大）Fromhttp討論Milan標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大的前提

明確移植界所能接受的肝癌肝移植術(shù)后最低的5年生存率50%、60%、70%?12討論Milan標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大的前提明確移植界所能接受的肝癌肝移肝癌肝移植適應(yīng)證的擴(kuò)大需謹(jǐn)慎

預(yù)測模型的建立，多方面因素綜合局部情況患者等待時(shí)間腫瘤的情況降期治療的結(jié)果供肝的質(zhì)量及受著的一般情況退出的風(fēng)險(xiǎn)腫瘤的侵襲特性輔助治療的效果

AFP等腫瘤標(biāo)志物情況最重要的判斷標(biāo)準(zhǔn)

移植與其它治療相比所獲得的生存獲益13肝癌肝移植適應(yīng)證的擴(kuò)大需謹(jǐn)慎預(yù)測模型的建立，多方面因素綜肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)活體肝移植－可供選擇轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測－有待突破個(gè)體化免疫抑制－發(fā)展方向轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)治療－聯(lián)合應(yīng)用14肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)14上海第1例成人-成人活體肝移植,2002已無瘤生存8年15上海第1例成人-成人活體肝移植,200215活體肝移植治療肝癌能夠使患者及時(shí)得到供肝活體供肝由于是私人的饋贈，不涉及公共的供肝分配活體肝移植治療肝癌適應(yīng)證可適當(dāng)擴(kuò)大16活體肝移植治療肝癌能夠使患者及時(shí)得到供肝16活體肝移植治療肝癌供體與手術(shù)相關(guān)的死亡率約為0.15%活體肝移植治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率可能升高、 生存率可能下降LiverTranspl2006;12:1485.LiverTranspl2004;10:534AmJTransplant2007;7:1601

Roayaieetal(平均復(fù)發(fā)時(shí)間,8.7mvs.19.6m)Fisheretal(3年復(fù)發(fā)率,29%vs.0%)17活體肝移植治療肝癌供體與手術(shù)相關(guān)的死亡率約為0.15%LiLDLT治療肝癌預(yù)后不佳的可能原因腫瘤生物學(xué)特性不一致，引起的選擇偏移由于等待時(shí)間的縮短，腫瘤惡性程度高而本 應(yīng)退出的病例實(shí)施了手術(shù)由于供肝的增生促進(jìn)了殘余腫瘤的生長侵襲需要更多的病例及長時(shí)間的隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)

18LDLT治療肝癌預(yù)后不佳的可能原因腫瘤生物學(xué)特性不一致，引起肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)活體肝移植－可供選擇轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測－有待突破個(gè)體化免疫抑制－發(fā)展方向轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)治療－聯(lián)合應(yīng)用19肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)19術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的研究－復(fù)發(fā)率與復(fù)發(fā)來源－臨床－預(yù)測治療預(yù)防 －從病理因素到分子生物學(xué)標(biāo)記物 －合理分配供肝 －術(shù)后個(gè)體化治療措施20術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的研究－復(fù)發(fā)率與復(fù)發(fā)來源20與移植術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)相關(guān)的因素Authorsn相關(guān)因素Iwatsuki(1991)105淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、雙葉腫瘤Bismuth(1993)60腫瘤大小、數(shù)目、門靜脈侵犯Roayaie(2000)119腫瘤大小、血管侵犯Jonas(2001)120腫瘤分期、血管侵犯Llovet(2003)172血管侵犯Shetty(2004)109AFP、大血管侵犯Todo(2004)316腫瘤大小、雙葉侵犯、AFP、血管侵犯Fan(2006)198血管侵犯常見的病理因素：腫瘤大小、數(shù)目、血管侵犯21與移植術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)相關(guān)的因素Authorsn相關(guān)因素IwSchwartzetal.JournalofHepatology,2008,49:581-588腫瘤的生物學(xué)特性決定了肝癌肝移植的預(yù)后FAI：等位基因丟失的比例22Schwartzetal.JournalofHep有潛在價(jià)值的預(yù)測指標(biāo)復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所

影響無瘤生存-CD34-PD-ECGF

CK19

影響生存-OPN-PD-ECGF

192例肝癌肝移植組織芯片免疫組化染色（15種指標(biāo)）23有潛在價(jià)值的預(yù)測指標(biāo)影響無瘤生存192例肝癌肝移植2B我所發(fā)現(xiàn)Capn4蛋白是肝癌肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素BaiDS,etal.Hepatology,2009,IF=11.324B我所發(fā)現(xiàn)Capn4蛋白是肝癌肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因B血清學(xué)標(biāo)記物可預(yù)測肝癌肝移植預(yù)后CancerCell,2008CD45-CD90+標(biāo)記的肝癌干細(xì)胞Transplantation,2008血漿白蛋白mRNA定量水平25B血清學(xué)標(biāo)記物可預(yù)測肝癌肝移植預(yù)后CancerCell,肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)活體肝移植－可供選擇轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測－有待突破個(gè)體化免疫抑制－發(fā)展方向轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)治療－聯(lián)合應(yīng)用26肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)26FK506/CsA促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤生長(SchumacherG,2002；

HojoM,1999

）增加了移植術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的幾率 (VivarelliM,2005，2008

） 類固醇類激素術(shù)后長期使用HCC復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性增加4倍（MazzaferroV,1994） 免疫抑制劑與肝癌肝移植術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移抑制腫瘤生長

預(yù)防移植術(shù)后排異27FK506/CsA免疫抑制劑與肝癌肝移植術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)具有抗腫瘤特性新型免疫抑制劑雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步應(yīng)用我所的數(shù)據(jù)GroupRecurrencetime(days)PSRL258.7±93.60.036FK506144.0±118.2延緩腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者生存P＜0.05

TransplantProc,200828具有抗腫瘤特性新型免疫抑制劑GroupRecurrence雷帕霉素不增加術(shù)后肝動(dòng)脈栓塞發(fā)生率利于肝癌肝移植病人的長期存活美國SRTR的數(shù)據(jù)Sirolimus5y-OSPOn(n=109)83.1%＜0.05Off(n=2382)68.7%TosoC,etal.Hepatology,2010,51:123729雷帕霉素不增加術(shù)后肝動(dòng)脈栓塞發(fā)生率Sirolimus5y-O雷帕霉素在肝癌肝移植中的應(yīng)用RCT研究正在我所及國外多家中心開展30雷帕霉素在肝癌肝移植中的應(yīng)用30機(jī)體免疫功能監(jiān)測的新方法——Cylex?免疫細(xì)胞功能監(jiān)測LuminometerATPATPATP細(xì)胞溶解，釋放出ATPATP反應(yīng)物探測測量光強(qiáng)度淋巴細(xì)胞刺激w/PHA洗液孵化15-18小時(shí)磁性分離出CD4細(xì)胞“InVitroCMI:RapidAssayforMeasuringCell-MediatedImmunity”,CRCPress,200231機(jī)體免疫功能監(jiān)測的新方法——Cylex?免疫細(xì)胞功能監(jiān)測LCylex?免疫細(xì)胞功能監(jiān)測可用于肝癌肝移植術(shù)后排異、感染的監(jiān)測P＜0.05

209±59594±11060±25stablerejectioninfection32Cylex?免疫細(xì)胞功能監(jiān)測可用于肝癌肝移植術(shù)后排異、感染的Cylex?免疫細(xì)胞功能監(jiān)測可用于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測及藥物的調(diào)整P＜0.05

33Cylex?免疫細(xì)胞功能監(jiān)測可用于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測及Cylex?免疫細(xì)胞功能監(jiān)測在肝癌肝移植中的應(yīng)用

評估肝癌肝移植術(shù)后病人免疫功能狀況有效手段預(yù)測肝癌肝移植術(shù)后排斥、感染及腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與藥物濃度監(jiān)測結(jié)合可指導(dǎo)合理用藥、優(yōu)化治療 方案到達(dá)最低用藥量34Cylex?免疫細(xì)胞功能監(jiān)測在肝癌肝移植中的應(yīng)用評估肝癌肝肝移植治療肝癌-適應(yīng)證的選擇－面臨挑戰(zhàn)活體肝移植－可供選擇