第三十二章胰島素及口服降血糖藥(InsulinandOralHypoglycemicDrugs)

糖尿病（Diabetesmellitus）是由于遺傳或環(huán)境等因素引起的胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足或拮抗胰島素的胰高血糖素過(guò)多引起的代謝紊亂性的疾病。Ⅰ型－－胰島素依賴型糖尿?。↖DDM)Ⅱ型－－非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)

治療藥物胰島素口服降血糖藥第一節(jié)胰島素（Insulin;Ins）

人胰島素結(jié)構(gòu)豬胰島素結(jié)構(gòu)【藥理作用】1、脂肪代謝：

促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，從而減少游離脂肪酸和酮體生成。抑制脂肪酶，使脂肪分解減慢，促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞;增加脂肪合成酶活性，促進(jìn)脂肪合成及儲(chǔ)存。

2、糖代謝：降低血糖可促進(jìn)細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)；增加外周組織對(duì)糖的攝取；加速肝臟對(duì)葡萄糖的酵解和氧化；促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生。3、蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。4、促進(jìn)K+內(nèi)流Ins可激活Na+-k+-ATP酶，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低血鉀。5、長(zhǎng)時(shí)間作用：【作用機(jī)制】胰島素與InsR（膜受體）的α亞基結(jié)合后，迅速激活β亞基上的TPK，引起β亞基的自身磷酸化，產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。

使葡萄糖或其他蛋白質(zhì)重新分布到細(xì)胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。從而產(chǎn)生降血糖的作用?！倔w內(nèi)過(guò)程】

1.口服易被消化酶消化。皮下給藥吸收快,作用迅速（0.5-1h）,1-5h達(dá)高峰。為延長(zhǎng)作用時(shí)間，可加入堿性蛋白和鋅制成中效和長(zhǎng)效胰島素制劑。

2.肝腎中滅活，半衰期為5-6分鐘，但生物效應(yīng)可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。

【臨床用途】1、糖尿?。?）IDDM胰島素是唯一的治療藥物須終身服藥。（2）NIDDM經(jīng)飲食控制及口服降血糖藥無(wú)效者。（3）糖尿病急性并發(fā)癥①糖尿病酮癥酸中毒給予足量的胰島素；糾正水電解質(zhì)紊亂；去除誘因。②非酮癥高血糖高滲性昏迷糾正高血糖、高滲狀態(tài)及酸中毒、不宜使用大量胰島素。（4）糖尿病伴有合并癥糖尿病合并重度感染、高熱、妊娠創(chuàng)傷、手術(shù)等。2、高血鉀：GS+Ins3、細(xì)胞內(nèi)缺鉀（GIK）GS+Ins+Kcl可促進(jìn)血液中鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。單組分胰島素(McI)：為高純度胰島素。【不良反應(yīng)】1、低血糖及低血糖休克：口服糖水；重者立即靜注50%GS搶救。2、過(guò)敏反應(yīng)：可用組胺受體阻斷劑處理；嚴(yán)重者用GCS。3、胰島素抵抗（insulinresistant）：急性抵抗性：應(yīng)激原因→血中抗胰島素物質(zhì)增多，或因酮癥酸中毒血中大量游離脂肪酸和酮體存在妨礙葡萄糖的攝取和利用。治療上主要是消除誘因，短期內(nèi)加大Ins的用量。慢性抵抗性指每日應(yīng)用200u以上的胰島素而無(wú)并發(fā)癥。原因有三：①受體前異常：可能與體內(nèi)產(chǎn)生的Ins抗體有關(guān)，用免疫抑制劑控制癥狀；②受體水平變化：胰島素受體數(shù)目減少；③受體后異常：靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常.可換用高純度胰島素。4、局部反應(yīng)：注射部位出現(xiàn)炎癥，皮下硬結(jié)，皮下脂肪萎縮?！斓诙?jié)口服降血糖藥一、磺酰脲類二、促胰島素分泌藥三、雙胍類四、α-葡萄糖苷酶抑制劑五、胰島素增敏藥氯磺丙脲

一：磺酰脲類甲苯磺丁脲格列苯脲（優(yōu)降糖）一代二代三代：格列齊特（達(dá)美康）、格列美脲格列吡嗪【體內(nèi)過(guò)程】胃腸道內(nèi)吸收迅速而完全，血漿蛋白結(jié)合率高（99%）；第二代比第一代作用強(qiáng)100倍，排泄慢，每日給藥一次。肝臟代謝，腎臟排泄。磺酰脲類可通過(guò)胎盤(pán)，刺激胎兒胰島素釋放，引起低血糖?！舅幚碜饔眉皺C(jī)制】1、降血糖作用：特點(diǎn)：可降低正常人的血糖，對(duì)胰島功能尚存的病人有效。（1）刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素；（2）減少胰島素與血漿蛋白結(jié)合；減慢肝對(duì)胰島素的消除；（3）通過(guò)促進(jìn)生長(zhǎng)抑素釋放，抑制胰高血糖素釋放。β細(xì)胞膜磺酰脲類+-ATPCa2+K+膜電位↓胰島素2、對(duì)水排泄的影響：格列本脲、氯磺丙脲能促進(jìn)ADH的分泌。3、對(duì)凝血功能的影響：第三代藥物能降低血小板粘附力，還可刺激纖溶酶原的生成，恢復(fù)纖溶活性。對(duì)預(yù)防或減輕糖尿病人微血管并發(fā)癥有一定作用。【臨床用途】2型糖尿?。河糜谝葝u功能尚存且單用飲食控制無(wú)效的Ⅱ型糖尿?。荒虮腊Y：氯磺丙脲

【不良反應(yīng)】

1、胃腸道反應(yīng)：

2、過(guò)敏反應(yīng)：

3、肝損傷：4、持久的低血糖老人和肝腎功能不良DM者忌用。二、促進(jìn)胰島素分泌藥

瑞格列奈是第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥，能夠促進(jìn)胰島素分泌作用機(jī)制是：藥物與胰島B細(xì)胞上的受體結(jié)合后，抑制鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，促進(jìn)電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，胞外鈣內(nèi)流。促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素釋放。t1/2約為1h，多次餐前給藥用于2型糖尿病。三、雙胍類常用藥物有：甲福明（二甲雙胍）、苯乙福明（苯乙雙胍）【藥理作用】

特點(diǎn)：對(duì)正常人血糖無(wú)影響，而對(duì)胰島功能正?；騿适У奶悄虿』颊呖擅黠@降低血糖。原理：促進(jìn)骨骼肌及周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取利用；降低葡萄糖在腸內(nèi)的吸收，降低糖原的異生；抑制胰高血糖素釋放；阻礙食物的吸收?！居猛尽?/p>

用于輕癥II型糖尿病，尤其是肥胖和單用飲食控制無(wú)效者（雙胍類藥物妨礙營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，病人用后往往體重降低）；

單用磺酰脲類不能控制血糖者，常與本類藥物合用。二甲雙胍還可降低低密度和極低密度脂蛋白水平，用來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)。危及生命的不良反應(yīng)為乳酸血癥。二甲雙胍發(fā)生率低，臨床應(yīng)用較廣。

四、α-葡萄糖苷酶抑制劑