乳腺癌新輔助化療的臨床選擇

近年來，新輔助化療（nac）已成為早期乳腺癌治療的主要選擇之一。然而，關(guān)于新藥物的臨床選擇仍有爭議和困惑。2018年12月21—12月22日，“廣東省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會年會暨圣安東尼奧乳腺癌大會精辟-南方乳腺癌論壇”在廣州召開。大會針對目前乳腺癌新輔助化療存在的諸多爭議組織了國內(nèi)多位著名專家進(jìn)行了精彩而激烈的討論。盡管新輔助治療仍然存在諸多疑點，但經(jīng)過熱烈討論，與會的各位專家針對相關(guān)議題達(dá)成了初步的共識，會議記錄總結(jié)如下，以更好地指導(dǎo)廣大乳腺科醫(yī)生對于新輔助治療的臨床實踐。1新輔助化療改變了乳腺癌手術(shù)的適應(yīng)證乳腺癌的全身治療日益受到重視，新輔助化療的研究亦日漸深入。一般認(rèn)為，新輔助化療具有縮小腫瘤大小、降低臨床分期、了解腫瘤對化療藥物的敏感度、遏制腫瘤細(xì)胞的增殖的作用。新輔助化療的出現(xiàn)拓展了乳腺癌手術(shù)的適應(yīng)證，改變了乳腺癌臨床診療模式。與此同時，新輔助化療的適應(yīng)證亦在不斷演變。1.1方案是否有效?1990年，由Bonadonna等新輔助化療的一大特點在于，由于靶病灶的存在，可通過觀察化療后腫瘤和/或腋窩淋巴結(jié)的變化（大小、病理學(xué)改變等）來判斷相應(yīng)化療方案是否有效。對于那些對化療藥物不敏感的患者，醫(yī)生能及時調(diào)整有效化療方案，從而避免延誤治療及術(shù)后化療的盲目用藥，術(shù)前新輔助化療的療效評價可為臨床選擇化療方案提供可靠的依據(jù)。新輔助化療為乳腺癌患者提供了盡早的系統(tǒng)性治療。術(shù)前患者血管完整，化療藥物可到達(dá)腫瘤內(nèi)部，從而避免了患者由于術(shù)后腫瘤血管床的改變而降低腫瘤組織中藥物濃度，因此術(shù)前的新輔助化療可以提高化療的效果；術(shù)前化療藥物的積累，可抑制手術(shù)中腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及術(shù)后微轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞的快速生長，使得潛在微小病灶得到有效控制1.2新輔助化療的適應(yīng)證據(jù)美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP)歷年NCCN指南指出，新輔助化療的適應(yīng)證為：IIA期（T2N0M0）、IIB期（T2N1M0、T3N0M0）、IIIA期（T3N1M0）患者，和除了腫瘤大小之外皆符合保乳手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者。中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）2018年中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌診療指南（CSCO-BC指南）綜上所述，每個指南關(guān)于新輔助化療的適應(yīng)證都有所差別。而目前的國際共識認(rèn)為所有需要進(jìn)行輔助化療的乳腺癌都可以給予新輔助化療。2019年St.Gallen專家投票，對于可以保乳的II～I(xiàn)II期三陰性和HER-2陽性乳腺癌，98%的專家推薦優(yōu)選新輔助化療。新輔助化療的目的可以歸納為兩方面：⑴以手術(shù)為目的：讓不可手術(shù)乳腺癌可以手術(shù)、不可保乳乳腺癌可以保乳、不可保腋窩乳腺癌可以保腋窩；⑵以療效為目的：治療效果的早期評估、根據(jù)病理完全緩解（pathologiccompleteresponse,pCR）制定預(yù)后較差患者的后續(xù)強(qiáng)化方案、連續(xù)的組織活檢以進(jìn)行分子分型和生物學(xué)監(jiān)測、加快新藥的研發(fā)。因此，新輔助治療的適應(yīng)證不再僅僅依據(jù)臨床分期，而應(yīng)結(jié)合腫瘤分子分型、臨床分期及患者意愿來個體化確定。1.3新輔助化療的療效前文可以看出，新輔助化療適應(yīng)證在逐漸演變，從單純的臨床分期評估到結(jié)合免疫組化檢測，將HER-2陽性及三陰性兩種分子亞型納入新輔助化療適應(yīng)證中。國內(nèi)外研究的數(shù)據(jù)顯示，這兩個亞型的乳腺癌新輔助化療可獲得較高的pCR率，可高達(dá)40%～60%。TRAIN-2研究中，如果使用雙靶治療，其pCR率甚至可達(dá)到89%。CTNeoBCMeta分析同時新輔助化療療效還能指導(dǎo)后續(xù)強(qiáng)化。目前對于新輔助化療后沒有獲得pCR的這部分相對耐藥患者，可以進(jìn)行后續(xù)強(qiáng)化治療。CREATE-X研究綜上所述，新輔助化療的目的不再局限于手術(shù)層面的應(yīng)用，更多的是需要納入分子分型指標(biāo)的綜合考慮，為病人制定量體裁衣的治療方案，并通過新輔助化療療效進(jìn)行更為精準(zhǔn)的預(yù)后分析，從而進(jìn)一步指導(dǎo)不同風(fēng)險患者是否需要后續(xù)強(qiáng)化治療。新輔助化療既是一種治療手段，也是預(yù)后指標(biāo)。2新藥物組的選擇2.1輔助化療方案的選擇關(guān)于新輔助化療方案的設(shè)計，2012年德國Biedenkopf發(fā)布的《國際乳腺癌新輔助化療專家共識》新輔助化療本質(zhì)上也是系統(tǒng)治療，而系統(tǒng)治療最重要的目的是改善患者生存。Biedenkopf專家共識指出，新輔助化療首先要改善DFS和OS，其次才是服務(wù)于手術(shù)，縮小手術(shù)范圍和創(chuàng)傷?？偹苤?，輔助化療方案研究的主要研究終點是生存指標(biāo)（DFS或OS），而新輔助化療方案的研究幾乎都是以治療反應(yīng)率（如pCR）或保乳率作為主要研究終點。顯然，只有輔助化療方案才有充分證據(jù)證明其改善患者生存。因此，在臨床實踐中，新輔助化療方案設(shè)計應(yīng)基于“輔助方案”設(shè)計。2.2新輔助化療人群的選擇“非輔助化療方案”是否可以用于新輔助化療方案設(shè)計？臨床實踐中應(yīng)根據(jù)新輔助化療的目的有條件決定。NCCN指南指出，新輔助化療的目的主要是服務(wù)于手術(shù)，其新輔助化療的指征是：⑴不可手術(shù)乳腺癌降期手術(shù)；⑵腫瘤較大但有保乳需求的乳腺癌降期保乳；⑶希望通過新輔助化療可以使淋巴結(jié)陽性降期為淋巴結(jié)陰性，使不可進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢（sentinellymphnodebiopsy,SLNB）的乳腺癌降期進(jìn)行SLNB?？偟膩碚f，NCCN指南希望通過新輔助化療解決3個問題：降期手術(shù)、降期保乳、降期前哨淋巴結(jié)活檢。而2017年St.Gallen共識首先，對于信息判斷為導(dǎo)向的新輔助化療人群，務(wù)必要基于輔助方案設(shè)計。這類人群進(jìn)行新輔助化療的目的是判斷標(biāo)準(zhǔn)治療（輔助化療）的敏感性信息，如果使用非標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案，所得到的敏感性信息（如pCR）價值不明。對于不需要新輔助化療幫助手術(shù)的乳腺癌患者，如果不是基于輔助方案設(shè)計，那么會得出一個有問題的結(jié)論：“手術(shù)時點”改變系統(tǒng)治療方案。其次，以手術(shù)需求為導(dǎo)向的新輔助化療人群，因其目的主要是服務(wù)手術(shù)，因此可以有條件地接受“非輔助方案”設(shè)計，其務(wù)必要完全滿足以下條件：⑴不能有損生存；⑵與標(biāo)準(zhǔn)方案比，有更高的治療反應(yīng)率；⑶毒副反應(yīng)可以接受。2.3是否適合臨床HER-2陽性乳腺癌約占乳腺癌的15%～20%，新輔助化療是其重要治療方法之一。關(guān)于HER-2陽性乳腺癌新輔助化療的方案設(shè)計，在發(fā)達(dá)國家，以曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶化療方案是主要標(biāo)準(zhǔn)，尤其是高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者在臨床實踐中，含單靶的方案主要有兩個設(shè)計，一個是NCCN指南優(yōu)先推薦的AC-TH或TCH方案但是，對于TH-AC方案是否適合臨床一直存有爭議。TH-AC方案雖然只是將輔助方案AC-TH方案的順序調(diào)整了一下，但調(diào)整后，其變成了“非輔助”化療方案。目前沒有任何大型輔助臨床研究證實TH-AC方案的有效性或優(yōu)效性。而AC-TH方案已有NSABPB31、N9831、BCIRG006等大型輔助臨床研究證實其有效性。既然TH-AC方案是非輔助方案，則需要分析其是否符合上述3個條件。第一，TH-AC方案有無可能有損生存？因為曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物不宜同時聯(lián)合使用，因此，關(guān)鍵藥物曲妥珠單抗的用法從標(biāo)準(zhǔn)的“連續(xù)”變成了“間斷”使用。這樣的“間斷”使用沒有證據(jù)證明其與標(biāo)準(zhǔn)的“連續(xù)”使用是否會影響生存。第二，與AC-TH比，TH-AC方案的治療反應(yīng)率提高了嗎？Z1041研究基于上述分析，不管是服務(wù)于信息判斷的新輔助化療人群，還是服務(wù)于手術(shù)的新輔助化療人群，TH-AC方案均可能不是優(yōu)選。為什么TH要提前到AC前面呢？2018年CSCO-BC指南上述的間接證據(jù)顯示，TH在前面并不比AC在前面“無反應(yīng)率”低，甚至可能還要高。因此，將TH提前似乎并不能達(dá)到獲得更高更快的治療反應(yīng)率這個目的。2.4輔助化療方案的選擇和優(yōu)化選擇依據(jù)新輔助化療和輔助化療都是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，二者實施的時機(jī)不同，輔助化療是在根治性手術(shù)后進(jìn)行，而新輔助化療是在根治性手術(shù)前進(jìn)行。輔助化療的目的是通過清除體內(nèi)可能存在的微轉(zhuǎn)移灶來提高治愈率，新輔助化療的目的則是通過消滅或縮減乳腺原發(fā)灶或區(qū)域轉(zhuǎn)移灶以及通過清除體內(nèi)可能存在的微轉(zhuǎn)移灶來提高治愈率，當(dāng)然通過新輔助化療還可實現(xiàn)提高手術(shù)率、保乳率、保腋窩率等目標(biāo)。相比于輔助化療，新輔助化療有其特有的一些評價指標(biāo)，如pCR率、保乳率等。無論是輔助化療還是新輔助化療，面對的都是存在治愈可能的患者，因此提高治愈率是評價方案優(yōu)劣的最高標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)然方案的優(yōu)劣還需考慮方案的耐受性（如毒副反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)性等）。輔助化療的優(yōu)化選擇是以提高DFS或不損害DFS為前提的。在輔助化療方案的發(fā)展歷程中，蒽環(huán)的加入提高了輔助化療的療效，而紫杉的出現(xiàn)進(jìn)一步改善了乳腺癌的輔助治療效果。新輔助化療方案沒有輔助化療方案那么長的探索歷史，也不如輔助化療有那么多的關(guān)于方案比較的隨機(jī)對照研究，但NSABPB18相比于輔助化療，新輔助化療有其特殊的探索指標(biāo)，如pCR。新輔助化療pCR率高的方案用于輔助治療其DFS一定高嗎？GeparQuinto關(guān)于AT方案在乳腺癌新輔助化療中的地位，vonMinckwitz等的研究GeparSixto-GBG66研究基于CREATE-X研究3化療效果監(jiān)測盡管大部分乳腺癌患者可受益于新輔助治療，但是在新輔助治療期間仍然有不到5%的患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，甚至錯失手術(shù)機(jī)會。因此，在新輔助化療中，不僅要用對方案，而且要在治療期間密切監(jiān)測化療效果，以及時調(diào)整治療方案。新輔助化療療效評估的基線數(shù)據(jù)應(yīng)包括乳房及腋窩的體查、乳腺B超、鉬靶，最少2～3條的穿刺活檢標(biāo)本，標(biāo)本應(yīng)行免疫組化進(jìn)行分子分型，如有條件，最好有MRI基線資料。每次化療開始前均應(yīng)對乳腺進(jìn)行體查，影像檢查的時間和頻率有爭議；每兩個療程最好有B超檢查，最好有危機(jī)值報告機(jī)制，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤增大能夠及時干預(yù)；化療期間MRI檢查可以在B超結(jié)果有疑問時進(jìn)行；術(shù)前最好進(jìn)行MRI檢查，以助于精準(zhǔn)評估療效及是否適合保乳?；熐皯?yīng)放置標(biāo)記物，以免腫瘤pCR后無跡可尋。Edeiken等4巴結(jié)轉(zhuǎn)移后手術(shù)方式的選擇乳腺癌新輔助化療后的外科治療最大的益處在于：腫塊太大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者降期后手術(shù)范圍可以縮小，從不可手術(shù)根治變成可以進(jìn)行外科治療甚至保乳手術(shù)；其次可保乳的患者，新輔助化療后縮小病灶，保乳手術(shù)切除腺體更少，外觀更對稱，成功率更高4.1新輔助化療后反應(yīng)情況新輔助化療能夠使不可手術(shù)乳腺癌患者的臨床分期降低，其臨床總有效率達(dá)到60%～85%，僅有不到5%的患者在治療期間發(fā)生進(jìn)展。不同的乳腺癌分子亞型新輔助化療后反應(yīng)率各不相同，luminalA型或luminalB型pCR率為7%，三陰性和HER-2陽性乳腺癌的pCR率可高達(dá)45%新輔助化療后全乳切除與初始治療無差別，但是新輔助化療中進(jìn)展的患者，在手術(shù)時機(jī)掌握上需要個體化分析，否則均應(yīng)在完成所有化療后再行手術(shù)。Gepartrio研究4.2新輔助化療后的保母手術(shù)4.2.1浸潤性治療海乳癌的臨床特點相比初始保乳的5%～22%的局部復(fù)發(fā)率、乳房全切的4%～14%的局部復(fù)發(fā)率，新輔助化療后的局部復(fù)發(fā)率并沒有明顯的增加（6%～22.5%）（表1）。NSABPB17浸潤性小葉癌通常呈多中心生長,與浸潤性導(dǎo)管癌相比臨床緩解率較低。浸潤性小葉癌是新輔助化療后不適合行保乳手術(shù)的獨立預(yù)測因子。M.D.Anderson預(yù)后指數(shù)（M.D.Andersonprognosticindex,MDAPI)多中心以及多病灶既往是初始保乳的禁忌證，但是由于腫瘤整形手術(shù)的出現(xiàn)，可以切除20%以上的腺體達(dá)到陰性切緣，同時利用體積易位技術(shù)和體積置換技術(shù)達(dá)到保乳術(shù)后雙側(cè)更好的對稱性和患者的美容效果新輔助化療后保乳的禁忌證為：廣泛的導(dǎo)管內(nèi)癌成分、廣泛的皮膚受累、臨床診斷炎性乳腺癌、伴有真皮淋巴管受侵等。4.2.2新輔助化療后放療局部復(fù)克氏原螯蝦的臨床效果NSABPB18研究Cochrane的一項Meta分析因此，從目前文獻(xiàn)結(jié)果顯示，新輔助化療后達(dá)到臨床完全緩解后單純放療局部復(fù)發(fā)較高；通過新輔助化療降期才能保乳的患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險也較高。4.2.3新輔助化療后腫瘤的局限性乳腺癌保乳手術(shù)切緣陰性是降低局部復(fù)發(fā)率的最重要的一個環(huán)節(jié)。2014年，美國外科腫瘤協(xié)會、放射腫瘤學(xué)會、臨床腫瘤協(xié)會共同制定了乳腺癌保乳切緣陰性的定義：墨染組織無腫瘤（noinkontumor），之后再定義>1mm切緣無腫瘤即為切緣陰性新輔助化療后腫塊縮小或達(dá)到pCR后保乳手術(shù)切緣是否可以按照初始保乳的標(biāo)準(zhǔn)？對于新輔助化療后腫瘤的退縮模式主要有兩種，一種是同心圓似的向心性退縮，另一種是蜂窩狀離散性退縮。如果屬于后一種，按照縮小腫塊范圍進(jìn)行手術(shù)，即使切緣陰性，遠(yuǎn)離腫瘤中心區(qū)仍有殘余癌灶可能，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)，這是新輔助化療后接受保乳手術(shù)的患者局部復(fù)發(fā)率增加的潛在原因。新輔助化療后按照初始腫塊大小切除病灶局部復(fù)發(fā)更少嗎？2017年St.Gallen早期乳腺癌國際共識新輔助化療后如何評價病灶范圍成為手術(shù)的關(guān)鍵。未接受新輔助化療的患者，普遍認(rèn)為鉬靶和超聲可以準(zhǔn)確預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的腫瘤大小。但新輔助化療患者鉬靶和超聲的假陽性率會增高，會把很多新輔助化療后引起的炎癥和增生誤認(rèn)為是腫瘤。近年來，MRI逐漸成為新輔助化療后評估殘余腫瘤的主要方法。Bhattacharyya等4.3乳腺癌患者腋窩的標(biāo)準(zhǔn)處理方式目前SLNB已經(jīng)成為臨床淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者腋窩的標(biāo)準(zhǔn)處理方式，準(zhǔn)確性可達(dá)96%，假陰性在6%以下。新輔助化療患者SLNB的時間選擇及安全性仍有較多爭論。4.3.1新輔助化療前rlnb的臨床意義新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)臨床陰性，SLNB在新輔助化療前還是后進(jìn)行有較多爭論。在之前SLNB能取得前哨淋巴結(jié)狀態(tài)的原始信息，避免被新輔助治療所干擾。同時有利于下一步的治療方案的制定，比如是否需要腋窩手術(shù)處理及局部區(qū)域放療。新輔助化療前SLNB提供初始腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)信息，這種狀態(tài)更為準(zhǔn)確，很多醫(yī)師對新輔助化療前SLNB經(jīng)驗豐富，不需要新的學(xué)習(xí)曲線。但是這樣做也有缺點，經(jīng)歷兩次手術(shù)步驟，沒有得到新輔助對淋巴結(jié)潛在降期作用的好處，新輔助化療可使25%～30%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性，可能單純SLNB即可，避免不必要的30%～50%腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND)新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)陽性的，穿刺也證實為癌轉(zhuǎn)移者，不適合新輔助化療前行SLNB。4.3.2分子亞型與假陰性的關(guān)系新輔助化療后行SLNB，可避免新輔助化療后前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者行ALND。乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移95%是逐級轉(zhuǎn)移，僅有5%是跳躍轉(zhuǎn)移。新輔助化療后淋巴結(jié)降期是否會是一個逆向的過程，否則SLNB可能并不能代表腋窩狀態(tài)，存在假陰性問題。目前關(guān)于新輔助化療后SLNB的大型臨床研究有3個，均把可接受的假陰性設(shè)定為10%。ACOSOGZ1071研究新輔助化療后SLN的成功率均在90%以上，假陰性高于10%是臨床使用的一個障礙。