苯磺酸左旋氨氯地平手性拆分工藝研究

苯磺酸雷康寧是新一代二羥吡啶鈣抗劑。在臨床上主要用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛,其特點是療效顯著,起效平緩,藥效時間長,副作用小。研究證明,消旋氨氯地平中具有藥理活性的成分主要是左旋氨氯地平,其鈣離子拮抗活性大約是右旋氨氯地平的1000倍、外消旋體的2倍。1993年美國Sepracor公司發(fā)表的專利文獻聲明:左旋氨氯地平可以避免氨氯地平引起的頭痛、頭暈、肢體水腫、面部潮紅等副作用,從而證明了氨氯地平的副作用來自右旋體左旋氨氯地平是我國首例手性拆分的光學純藥物,也是世界首例手性拆分的抗高血壓藥物。1999年由吉林省天風制藥有限責任公司在中國首次上市。工藝研究中左旋體的制備是關鍵一步。制備氨氯地平左旋體從總體講有兩種方式:手性拆分和不對稱合成。但不對稱合成方法至今未見有工業(yè)化生產(chǎn)的公開報道。手性拆分是目前工業(yè)化生產(chǎn)中應用較普遍的方法。當前氨氯地平的拆分方法主要有以下幾種:(1)以D-酒石酸為拆分劑,以二甲基甲酰胺(DMAC)為溶劑目前工業(yè)化生產(chǎn)左旋氨氯地平的手性拆分方法主要以消旋氨氯地平和手性酒石酸為基礎進行拆分。本文就以D-酒石酸為拆分劑,以二甲基亞砜(DMSO)為溶劑,對消旋氨氯地平進行拆分,并研究拆分過程中各影響因素對拆分反應的影響。1實驗部分1.1“u3000”保護方式高效液相色譜儀(Agilent1100Series);高靈敏水分測定儀(MettlerToledoDeltaDL38),手性柱(UltronES-OVM)。1.2化學試劑:石酸、二甲基亞消旋氨氯地平(工業(yè)品,浙江宏元藥業(yè)有限公司);D-酒石酸(化學純,國藥集團化學試劑有限公司);二甲基亞砜(分析純,汕頭市西隴化工);氫氧化鈉(分析純,汕頭市西隴化工);二氯甲烷(分析純,汕頭市西隴化工)。1.3實驗方法1.3.1黨建氨氯地平酒石酸鹽的合成向反應瓶中加入消旋氨氯地平(20.0g,0.048mol),二甲基亞砜(DMSO)70mL,攪拌溶解,加入溶有D-酒石酸(1.8g,0.012mol)的70mL二甲基亞砜溶液,室溫下攪拌反應24h,反應結束后抽濾,濾餅用DMSO50mL洗滌,再用丙酮30mL洗滌。將濾餅放入真空干燥箱干燥6h,溫度控制在45~50℃,真空度不小于-0.08MPa。干燥后得白色或類白色固體,即為氨氯地平酒石酸鹽10.30g。向反應瓶中加入上步反應所得的氨氯地平酒石酸鹽(10.30g,0.021mol)、2mol·L將上述干燥過的有機相抽濾,并用少量二氯甲烷洗滌濾餅,將濾液在45℃以下濃縮,得油狀物,加入正己烷30mL,攪拌溶解冷卻析晶2h。抽濾,真空干燥2h,得白色固體即為左旋氨氯地平6.42g,總收率64.2%。將上述固體進行光學純度測定。1.3.2酶活指數(shù)法按照《中國藥典》2010年版有關該藥物的質(zhì)量標準,應用高效液相色譜法進行測定。所用手性柱為UltronES-OVM手性柱(φ2.0mm,L150mm),乙腈-0.02mol·L測定時,取本品細粉適量,加50%乙腈溶液制成每1mL中含有0.2mg的溶液,精密量取10μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按面積歸一法計算。國家標準要求左旋氨氯地平峰面積不得少于98.5%。2結果與討論2.1甲基亞的含水量根據(jù)文獻從圖3可以看出,隨著二甲基亞砜含水量的增加,產(chǎn)物的收率和光學純度都呈下降趨勢,特別是當含水量大于0.3%之后收率下降趨勢明顯加大,雖然由圖可知二甲基亞砜含水量越低,產(chǎn)物的收率和光學純度就越高,但是同時二甲基亞砜含水量越低,其原料成本也會明顯升高,所以二甲基亞砜含水量≤0.3%時,反應產(chǎn)物的收率和光學純度都較高,最終產(chǎn)品的質(zhì)量也符合相關質(zhì)量規(guī)定。同時,二甲基亞砜具有較強的吸濕性,應保證使用環(huán)境的干燥。2.2甲基亞用量的影響溶劑的用量對拆分效果有較大影響,我們考察了二甲基亞砜的用量對產(chǎn)物收率和光學純度的影響,結果見圖4。從圖4可以看出,隨著二甲基亞砜用量的增加收率呈下降趨勢,而光學純度卻隨著二甲基亞砜用量的增加而上升。當DMSO(mL)/消旋氨氯地平(g)用量比為5∶1時,收率沒有明顯提高,但光學純度降至98.23%,低于國家質(zhì)量標準;當用量比為9∶1時,光學純度較高,但收率下降明顯。因此我們選擇當DMSO(mL)/消旋氨氯地平(g)用量比為7∶1時,收率較高且光學純度符合國家質(zhì)量標準。2.3溫度對產(chǎn)物粒徑及光學純度的影響由于大部分手性拆分受反應溫度影響較大,而且室溫反應溫度范圍較大,不利于生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定,所以我們對反應溫度范圍擴大并進行了平行實驗,我們將溫度設定20、25、30、35、40℃分別按步驟1.3.1進行實驗,對所得產(chǎn)物進行稱重計算收率及光學純度測定,結果如表5所示。由圖5可以看出,隨著反應溫度的增加產(chǎn)物的收率是先升高后降低,而光學純度隨反應溫度變化的幅度不大。所以反應溫度在20~30℃時,反應的收率和光學純度都較高。2.4增加而降低，降低幅度不由圖6可以看出,隨著D-酒石酸用量的增加產(chǎn)物的收率有所提高,而光學純度隨D-酒石酸用量的增加而降低,但是降低幅度不大。當拆分劑的用量與消旋氨氯地平的比例為0.25∶1時,反應的收率和光學純度都較高,且符合國家質(zhì)量標準,綜合考慮收率及光學純度因素,保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量,最佳的反應條件為:D-酒石酸(mol)/消旋氨氯地平(mol)=0.25∶1。3酒石酸用量對反應的影響本文以D-酒石酸為拆分劑,以二甲基亞砜(DMSO)為溶劑,對消旋氨氯地平進行拆分,并研究拆分過程中各影響因素對拆分反應的影響。結果表明:當工藝條件為:二甲基亞砜水分≤0.3%,二甲基亞砜的用量為:二甲基亞砜(mL)/消旋氨氯地平(g)=7∶1,反應溫度20~30℃,D-酒石酸用量為:D-酒石酸(mol)/消旋氨氯地平(m