抗癲癇藥和抗驚厥藥本章內(nèi)容癲癇概述癲癇分類癲癇機(jī)制癲癇藥物：作用機(jī)理和不良反應(yīng)癲癇的治療抗驚厥藥癲癇的定義癲癇（epilepsy）：癲癇是一種腦部疾患，特點(diǎn)是持續(xù)存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的易感性，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)以及社會等方面的后果。診斷癲癇至少需要一次的癲癇發(fā)作。（2005年國際抗癲癇聯(lián)盟）癲癇發(fā)作（epilepticseizure）：癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常和過度的超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象概述癲癇的定義新的癲癇定義具有三個要素：至少一次的癲癇發(fā)作反復(fù)癲癇發(fā)作的傾向及易感性有相應(yīng)神經(jīng)生物學(xué)﹑認(rèn)知﹑心理及社會

等方面的影響和障礙概述癲癇的特點(diǎn)和表現(xiàn)

特點(diǎn)發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性

表現(xiàn)感覺、運(yùn)動、意識、精神、行為、自主神經(jīng)功能障礙或兼有之臨床上每次發(fā)作或每種發(fā)作的過程稱為癇性發(fā)作（seizure）由特定癥狀和體征組成的特定癲癇現(xiàn)象稱為癲癇綜合征概述梵高37世界上最著名畫家之一李小龍33武學(xué)家演員導(dǎo)演哲學(xué)家拿破侖52軍事家、政治家、數(shù)學(xué)家愷撒大帝56軍事統(tǒng)帥、政治家、皇帝900萬約30%為難治性癲癇

我國年發(fā)病率現(xiàn)有病人65～70萬流行病學(xué)概述發(fā)病率：約0.5%

影響因素

年齡

睡眠

內(nèi)環(huán)境改變

遺傳因素影響發(fā)病因素

概述【影響發(fā)作的因素】1.年齡特發(fā)性癲癇與年齡密切相關(guān)，如嬰兒痙攣征在1歲內(nèi)起病，兒童失神癲癇發(fā)病高峰在6～7歲，肌陣攣癲癇起病在青春期前后。各年齡段癲癇的常見病因也不同：0～2歲多為圍產(chǎn)期損傷、先天性疾病和代謝障礙等；2～12歲多為急性感染、特發(fā)性癲癇、圍產(chǎn)期損傷和發(fā)熱驚厥等；12～18歲多為特發(fā)性癲癇、顱腦外傷、血管畸形和圍產(chǎn)期損傷等；18～35歲多為顱腦外傷、腦腫瘤和特發(fā)性癲癇等；35～65歲多為腦腫瘤、顱腦外傷、腦血管疾病和代謝障礙等；65歲以后多為腦血管疾病、腦腫瘤等.2.遺傳因素可影響癲癇易患性，如兒童失神發(fā)作患者的兄弟姐妹在5～16歲間有40%以上出現(xiàn)3Hz棘-慢復(fù)合波的異常腦電圖，但僅1/4出現(xiàn)失神發(fā)作

癥狀性癲癇患者的近親患病率為1.5%，高于普通人群

單卵雙胎兒童失神和全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作一致率為100%3.睡眠

癲癇發(fā)作與睡眠-覺醒周期有密切關(guān)系，如全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作常在晨醒后發(fā)生；嬰兒痙攣征多在醒后和睡前發(fā)作；伴中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇多在睡眠中發(fā)作4.內(nèi)環(huán)境改變

內(nèi)分泌失調(diào)電解質(zhì)紊亂和代謝異常均可影響神經(jīng)元放電閾值，導(dǎo)致癲癇發(fā)作

在月經(jīng)期或妊娠早期發(fā)作，為月經(jīng)期癲癇和妊娠性癲癇；

疲勞、睡眠缺乏、饑餓、便秘、飲酒、閃光、感情沖動和一過性代謝紊亂等都可導(dǎo)致癲癇發(fā)作癲癇發(fā)作的分類局限性發(fā)作單純局限性發(fā)作復(fù)雜局限性發(fā)作（精神運(yùn)動型）繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作全身性發(fā)作失神性發(fā)作(小發(fā)作)強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)不典型失神發(fā)作肌陣攣性發(fā)作幼兒肌陣攣性發(fā)作局限性發(fā)作開始限于一側(cè)大腦半球的某個部分受累單純局限性發(fā)作：無意識障礙感覺、運(yùn)動、自主神經(jīng)癥狀精神運(yùn)動型發(fā)作：有意識障礙

自動癥，情感障礙，記憶障礙局限性發(fā)作開始限于一側(cè)大腦半球的某個部分受累單純局限性發(fā)作：無意識障礙感覺、運(yùn)動、自主神經(jīng)癥狀精神運(yùn)動型發(fā)作：有意識障礙

自動癥，情感障礙，記憶障礙全身性發(fā)作兩側(cè)半球從開始即同時受累，有意識障礙1.失神性發(fā)作（癲癇小發(fā)作）突發(fā)性精神活動中斷、意識喪失、伴肌陣攣或自動癥。一次發(fā)作數(shù)秒至十余秒2.強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（癲癇大發(fā)作）突然意識喪失，繼之先強(qiáng)直后陣攣性痙攣陣攣強(qiáng)直全身性發(fā)作兩側(cè)半球從開始即同時受累，有意識障礙1.失神性發(fā)作（癲癇小發(fā)作）突發(fā)性精神活動中斷、意識喪失、伴肌陣攣或自動癥。一次發(fā)作數(shù)秒至十余秒2.強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（癲癇大發(fā)作）突然意識喪失，繼之先強(qiáng)直后陣攣性痙攣癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇連續(xù)發(fā)作之間意識未完全恢復(fù)又頻繁再發(fā)，或發(fā)作持續(xù)30min以上不自行停止若不及時治療，可因高熱、循環(huán)衰竭或神經(jīng)元興奮毒性損傷導(dǎo)致不可逆的腦損傷，致殘率和病死率很高任何類型癲癇均可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇發(fā)病機(jī)制正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶局限性發(fā)作全身性發(fā)作病灶：中央部位的神經(jīng)元壞死，鄰近部位顯示神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)紊亂、膠質(zhì)增生和血供障礙；受損神經(jīng)元的樹突分支和棘突減少；病灶處血腦屏障的破壞也可使局部神經(jīng)元易受血液內(nèi)興奮性物質(zhì)的影響電鏡：來自GABA能亦即抑制性細(xì)胞的突觸小結(jié)減少結(jié)構(gòu)改變海馬硬化，其病變主要為神經(jīng)細(xì)胞的消失及膠質(zhì)細(xì)胞的增生

硬化病變常不限于海馬，也波及旁海馬回、杏仁核、海馬溝和顳葉髓質(zhì)

顳葉癲癇有海馬病變的占50％～83％病理改變病理改變

海馬硬化既可以是癲癇反復(fù)發(fā)作的結(jié)果，又可能是導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作的病因，與癲癇治療成敗密切相關(guān)病理改變

苔蘚纖維出芽反復(fù)癲癇發(fā)作觸發(fā)海馬苔蘚纖維芽生，進(jìn)入齒狀回的內(nèi)分子層（主要是顆粒細(xì)胞的樹突）和CA1區(qū)，形成局部異常神經(jīng)環(huán)路神經(jīng)遞質(zhì):單胺類（多巴胺、去甲腎上腺素、卜羥色胺）和氨基酸類（GABA、甘氨酸），均對癲癇發(fā)作起抑制作用；對癲癇發(fā)作起促發(fā)作用的神經(jīng)遞質(zhì)是乙酸膽堿和氨基酸類（谷氨酸、天冬氨酸、?；撬幔┥窠?jīng)肽:抑制發(fā)作的有甲狀腺素釋放素，促進(jìn)發(fā)作的有生長抑素、蛙皮素、和腦啡肽等

生化改變病灶細(xì)胞群的高頻重復(fù)放電，使其軸突所直接聯(lián)系的神經(jīng)元產(chǎn)生較大的興奮性突觸后電位（強(qiáng)直后易化作用），從而連續(xù)傳播癇性活動的傳播癲癇發(fā)病機(jī)制離子通道功能和結(jié)構(gòu)異常病因基因神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)元異常放電癲癇發(fā)作癲癇發(fā)病機(jī)制離子通道－“離子通道病”1、電壓依賴的鈉離子通道－產(chǎn)生動作電位的基本離子通道2、電壓依賴的鈣離子通道－不僅調(diào)節(jié)興奮性細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，還參與了一系列鈣離子依賴的生理過程(包括肌肉收縮、激素和神經(jīng)遞質(zhì)釋放及基因表達(dá))3、配體門控氯通道γ－氨基丁酸的受體－調(diào)節(jié)突觸抑制動作電位的概念動作電位（AP）：是指細(xì)胞在靜息電位基礎(chǔ)上接受有效刺激后產(chǎn)生一個迅速的可向遠(yuǎn)處傳播的電位波動突觸前軸突末梢的AP突觸小泡中興奮性遞質(zhì)釋放遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合突觸后膜離子通道開放Na+(主)

K+通透性↑EPSPNa+內(nèi)流、

K+外流興奮性突觸后電位(EPSP)Ca2+內(nèi)流：降低軸漿粘度和消除突觸前膜內(nèi)的負(fù)電位去極化36強(qiáng)直后增強(qiáng)

(posttetanicpotentiation，PTP)PTP:指突觸前末梢在接受一短串高頻刺激后，突觸后電位發(fā)生明顯增強(qiáng)的現(xiàn)象

強(qiáng)直后增強(qiáng)的持續(xù)時間持續(xù)數(shù)分到數(shù)十分鐘機(jī)制:強(qiáng)直性刺激使Ca2+在突觸前神經(jīng)元內(nèi)積累，以至于胞漿內(nèi)游離的Ca2+的濃度持續(xù)升高，使突觸前末梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致突觸后電位增強(qiáng)異常放電局限于大腦皮質(zhì)的某一區(qū)域時若異常放電在局部反饋回路中長期傳導(dǎo)向同側(cè)其他區(qū)域甚至一側(cè)半球擴(kuò)散

同時擴(kuò)散到對側(cè)大腦半球起始部分在丘腦和上腦干，并僅擴(kuò)及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)時廣泛投射至兩側(cè)大腦皮質(zhì)并網(wǎng)狀脊髓束受到抑制部分性發(fā)作部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)Jackson發(fā)作全身性發(fā)作失神發(fā)作全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作異常高頻放電反復(fù)通過突觸聯(lián)系和強(qiáng)直后增強(qiáng)作用誘發(fā)周邊及遠(yuǎn)處的神經(jīng)元同步放電，從而引起異常電位的連續(xù)傳播主要由于各梯層的抑制作用，包括癇灶周圍抑制性神經(jīng)細(xì)胞的活動，膠質(zhì)細(xì)胞對興奮性物質(zhì)的回收，以及皮質(zhì)外抑制機(jī)構(gòu)的參與皮質(zhì)外抑制機(jī)構(gòu)包括:尾狀核和小腦，刺激這些部位可以制止癇灶的放電腦部釋放內(nèi)啡肽、腺苷、肌苷、次黃嘌呤、縮膽囊素等抑制癲癇

癇性發(fā)作的停止抗癲癇藥物策略正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶降低神經(jīng)元興奮性——1.抑制癲癇病灶神經(jīng)元的過度放電難2.作用于病灶周圍正常神經(jīng)元，抑制放電擴(kuò)布抗癲癇藥物機(jī)制--抑制放電擴(kuò)布1.穩(wěn)定細(xì)胞膜：阻斷Na+通道阻斷Ca2+通道2.增加抑制性遞質(zhì)GABA功能3.降低興奮性遞質(zhì)功能苯妥英鈉卡馬西平拉莫三嗪×抗癲癇藥物作用機(jī)制1.穩(wěn)定細(xì)胞膜：阻斷Na+通道

阻斷Ca2+通道2.增加抑制性遞質(zhì)GABA功能3.降低興奮性遞質(zhì)功能

L-typeCa2+channelN、P/Q、RtypeT-type失神性發(fā)作乙琥胺苯妥英鈉丙戊酸電壓依賴性鈣通道（1）L型鈣通道（long-lastingcalciumchannel）其激活電位為-10mV，激活需要較強(qiáng)的除極；通道被激活后，開放時間長，失活慢，是細(xì)胞興奮過程中外鈣離子內(nèi)流的主要途徑。（2）T型鈣通道（transientcalciumchannel)激活電位為-70mV，激活不需要較強(qiáng)的除極；激活后開放持續(xù)時間短，失活快。（3）N型鈣通道（neuronalcalciumchannel)強(qiáng)除極時可激活，失活速度中等。目前僅發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)組織中，主要觸發(fā)遞質(zhì)的釋放。失神性發(fā)作與Ca2+通道下丘腦T型鈣通道產(chǎn)生3HZ的異常放電丘腦皮層環(huán)路產(chǎn)生異常振蕩節(jié)律，這種異常振蕩直接導(dǎo)致雙側(cè)同步的棘慢波發(fā)放和失神發(fā)作抗癲癇藥物作用機(jī)制1.穩(wěn)定細(xì)胞膜：阻斷Na+通道阻斷Ca2+通道2.增加抑制性遞質(zhì)GABA功能3.降低興奮性遞質(zhì)NMDA功能γ-氨基丁酸（GABA）腦內(nèi)廣泛存在GABA能神經(jīng)元，主要分布在大腦皮層、海馬和小腦GABA廣泛而非均勻地分布在哺乳動物腦內(nèi)，在大腦皮層的淺層和小腦皮層的浦肯野細(xì)胞層含量較高，腦內(nèi)約有30%左右的突觸以GABA為神經(jīng)遞質(zhì)，外周組織僅含微量GABAGABA功能氨基丁酸系統(tǒng)廣泛分布在大腦內(nèi)，降低興奮度，調(diào)節(jié)人的情緒反應(yīng)①抗焦慮作用：苯二氮卓類的濃度越高，結(jié)合到神經(jīng)元受體上的氨基丁酸就越多，獲得某種程度的鎮(zhèn)靜②具有抗驚厥作用：少量的GABA有抗驚厥的效果，放松可能會痙攣的肌肉，還可以降低憤怒、敵視、侵略以及如熱情和愉悅等正性情感的程度GABA功能③調(diào)節(jié)腺垂體和神經(jīng)垂體的分泌④鎮(zhèn)痛作用

⑤抑制動物攝食⑥參與視覺通路信息的傳遞和調(diào)控這一系統(tǒng)與情緒和軀體狀態(tài)相聯(lián)系，對喚醒有關(guān)系統(tǒng)的信息處理過程起作用，癲癇發(fā)作的原因之一GABA分泌神經(jīng)元或GABA受體功能失常用電生理微電泳法將γ-氨基丁酸作用于大腦皮層神經(jīng)元和前庭外側(cè)核神經(jīng)元，可引起突觸后膜超極化，起抑制作用，γ-氨基丁酸是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加GABA中樞抑制功能1.激動GABAA受體、促進(jìn)GABA介導(dǎo)的氯通道開放——苯二氮卓類和苯巴比妥2.抑制GABA的攝取、增加突觸后膜GABA濃度——噻加賓3.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性、減少GABA滅活——氨己烯酸

抗癲癇藥物治療目標(biāo)1.穩(wěn)定細(xì)胞膜2.增加抑制性遞質(zhì)GABA功能3.降低興奮性遞質(zhì)功能降低細(xì)胞膜興奮性預(yù)防癲癇發(fā)作，控制癲癇持續(xù)狀態(tài)抗癲癇藥自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥1938年發(fā)現(xiàn)苯妥英(兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今)

1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉

近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平抗癲癇藥物簡史抗癲癇藥物治療的發(fā)展1、1912年至20世紀(jì)70年代

多種一線抗癲癇藥陸續(xù)上市苯巴比妥最早，以后逐漸出現(xiàn)苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等藥物經(jīng)驗(yàn)性用藥，多藥聯(lián)用常見，療效不高，不良反應(yīng)發(fā)生率高2、20世紀(jì)70年代中期至80年代末期

開展血藥濃度監(jiān)測,藥物劑量個體化，強(qiáng)調(diào)單藥治療3、20世紀(jì)90年代以后抗癇新藥

藥代動力學(xué)過程比較簡單與傳統(tǒng)抗癲癇藥的相互作

用較少更適合于聯(lián)合用藥但價格昂貴常用的抗癲癇藥物

苯妥英鈉苯巴比妥卡馬西平(酰胺咪嗪)

丙戊酸鈉乙琥胺地西泮大侖丁苯妥英鈉(phenytoinsodium)二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽苯妥英鈉-臨床用途抗癲癇：

單純局限性發(fā)作強(qiáng)直陣攣性發(fā)作精神運(yùn)動型發(fā)作失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作無效首選苯妥英鈉-臨床用途治療神經(jīng)痛：三叉神經(jīng)痛舌咽神經(jīng)痛坐骨神經(jīng)痛3抗心律失常:室性

（現(xiàn)已少用）用于強(qiáng)心苷過量中毒所致心律失常（首選藥）機(jī)制：從強(qiáng)心苷與受體結(jié)合的復(fù)合物中將強(qiáng)心苷離解出來降低心肌細(xì)胞自律性，抑制異位節(jié)律性對房室傳導(dǎo)并無影響苯妥英鈉-臨床用途苯妥英鈉——藥理作用1.穩(wěn)定細(xì)胞膜：阻斷電壓依賴性Na+通道2.穩(wěn)定細(xì)胞膜：阻斷L型Ca2+通道，對T型無效作用機(jī)制:抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)(PTP)苯妥英鈉-作用機(jī)制3.高濃度抑制神經(jīng)末梢對GABA的再攝取——防止病灶發(fā)作性放電向皮層的擴(kuò)散4.對鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響抑制鈣調(diào)素激酶的活性，影響突觸傳遞功能1.強(qiáng)堿性(pH=10.4)，刺激性大，不宜肌注2.口服吸收慢而不規(guī)則，血藥濃度差異大

5-7日才達(dá)穩(wěn)態(tài)苯妥英鈉-體內(nèi)過程先用苯巴比妥7-10days苯巴比妥苯妥英鈉苯巴比妥苯妥英鈉的劑量mg/day400800血漿藥物濃度

g/ml1020治療范圍血藥濃度差異大，個體化用藥3.血漿蛋白結(jié)合率約為90％4.肝臟代謝，少量以原型經(jīng)腎排出苯妥英鈉-體內(nèi)過程誘導(dǎo)肝藥酶→肝藥酶活性↑→影響其它藥物5.清除速率：與血藥濃度有關(guān)<10

g/ml一級動力學(xué)，t?:-20h>10

g/ml零級動力學(xué)，t?:-40h苯妥英鈉-體內(nèi)過程苯妥英鈉-不良反應(yīng)1.局部刺激：胃腸道反應(yīng)，靜脈炎2.齒齦增生：藥物從唾液排出，刺激牙齦增生苯妥英鈉-不良反應(yīng)3.神經(jīng)系統(tǒng)：與劑量有關(guān)，小腦綜合征

>20

g/ml,出現(xiàn)眼球震顫

>30

g/ml,出現(xiàn)復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)

>40

g/ml,出現(xiàn)昏睡，惡心嘔吐4.內(nèi)分泌系統(tǒng)：干擾胰島素、催乳素及性激素,出現(xiàn)高血糖、男性乳腺發(fā)育、痤瘡、多毛苯妥英鈉-不良反應(yīng)5.誘導(dǎo)肝藥酶干擾維生素代謝加快VitD代謝—低鈣血癥加快葉酸VitK代謝—巨幼紅細(xì)胞貧血6.過敏反應(yīng)：皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥

苯妥英鈉-不良反應(yīng)7.致畸：妊娠早期偶致畸胎(胎兒妥因綜合征)苯妥英鈉-藥物相互作用競爭血漿蛋白結(jié)合→游離型血藥濃度↑肝藥酶誘導(dǎo)藥→皮質(zhì)激素、性激素、避孕藥、強(qiáng)心苷藥效↓苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥均為肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，合用時各藥的代謝增快苯巴比妥(Phenobarbital)魯米那藥理作用及機(jī)制：1.激動GABA受體2.阻斷Ca2+攝取L-Type苯巴比妥-臨床應(yīng)用強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)局限性發(fā)作失神性發(fā)作，幼兒肌陣攣發(fā)作無效預(yù)防熱性驚厥發(fā)作首選苯巴比妥-不良反應(yīng)1.神經(jīng)系統(tǒng)：鎮(zhèn)靜;情感，行為及認(rèn)知障礙2.誘導(dǎo)肝藥酶干擾維生素代謝加快葉酸VitK代謝—巨幼紅細(xì)胞貧血加快VitD代謝—低鈣血癥3.依賴性：耐受性和依賴性4.藥物過量卡馬西平（carbamazepine）

酰胺咪嗪安全、有效、廣譜的抗癲癇藥尤其是伴有精神癥狀的癲癇卡馬西平（carbamazepine）藥理作用及機(jī)制：1.阻斷電壓依賴性Na+通道

Ca2+通道L-Type2.激動GABA受體卡馬西平-臨床應(yīng)用抗癲癇：廣譜局限性發(fā)作和全身性發(fā)作一線藥物精神運(yùn)動型發(fā)作首選失神性發(fā)作，幼兒肌陣攣發(fā)作無效2.外周神經(jīng)痛，優(yōu)于苯妥英鈉3.抗躁狂—預(yù)防治療躁狂抑郁癥(鋰鹽無效）4.抗利尿—中樞性尿崩癥(促抗利尿激素釋放)卡馬西平-不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：皮疹神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈嗜睡，視力模糊，眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)血液系統(tǒng)：再障貧血，粒細(xì)胞缺乏消化道反應(yīng)：惡心嘔吐，肝損害乙琥胺(Ethosuximide)藥理作用：阻斷丘腦T-型Ca2+通道臨床應(yīng)用：1.失神性發(fā)作-首選2.肌陣攣性發(fā)作2.對其他類型發(fā)作無效柴浪丁乙琥胺-不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng):惡心，嘔吐2.中樞神經(jīng)系統(tǒng):頭痛、頭暈、困倦、

嗜睡、欣快等3.血液系統(tǒng)：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、粒細(xì)胞缺乏、再障——定期查血象丙戊酸(valproicacid,VPA)藥理作用：1.抑制GABA降解——增強(qiáng)GABA作用2.抑制Na+通道丙戊酸丙戊酸-臨床應(yīng)用對各類癲癇均有一定療效失神發(fā)作肌陣攣發(fā)作局限性發(fā)作和全身性發(fā)作治療混合型癲癇-首選丙戊酸-不良反應(yīng)胃腸道：惡心嘔吐等肝毒性：常見，6歲以下兒童禁用神經(jīng)精神反應(yīng)：較少致畸：孕婦禁用其他：生化紊亂苯二氮卓(benzodiazepines,BZDs)藥理作用：增強(qiáng)GABA作用臨床應(yīng)用：1.癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮勞拉西泮咪達(dá)唑侖2.熱性驚厥：地西泮咪達(dá)唑侖其它抗癲癇藥物拉莫三嗪奧卡西平托吡酯氨已烯酸加巴噴丁非爾氨脂左乙拉西坦拉莫三嗪藥理作用：抑制谷氨酸、天門冬氨酸釋放阻斷Na+通道臨床應(yīng)用：廣譜抗癲癇藥與其他藥物聯(lián)合用于難治性癲癇的治療兒童癲癇的一線治療藥物穩(wěn)定細(xì)胞膜加強(qiáng)GABA抑制作用Na+:Benzodiazepines苯二氮卓Barbiturates苯巴比妥Valproicacid丙戊酸Phenytoin苯妥英鈉Phenytoin苯妥英鈉Carbamazepine卡馬西平Lamotrigine

拉莫三嗪Valproicacid丙戊酸Ca2+Ethosuximide乙琥胺

(T)Phenytoin苯妥英鈉1.局限性發(fā)作苯妥英鈉卡馬西平拉莫三嗪2.全身性發(fā)作——強(qiáng)直陣攣性發(fā)作苯妥英鈉苯巴比妥卡馬西平癲癇用藥選擇3.全身性發(fā)作——失神發(fā)作乙琥胺丙戊酸鈉硝西泮4.全身性發(fā)作——肌陣攣性發(fā)作丙戊酸鈉癲癇用藥選擇癲癇持續(xù)狀態(tài)原則：首次給藥足量，使其快速到腦部，靜脈滴注1.苯二氮卓：勞拉西泮，地西泮2.苯妥英鈉3.苯巴比妥4.全麻藥抗癲癇藥物使用原則1.早期治療，治療原發(fā)病2.藥物選擇單一類型發(fā)作，單一藥物；

單一藥難控制，聯(lián)合用藥3.劑量個體化，監(jiān)測血藥濃度4.藥物更換——過渡用藥：新藥+原藥，逐漸停原藥5.停藥：完全控制發(fā)作后3-6月逐漸減量，2-3年停藥

如何治療癲癇？

1.控制發(fā)作或最大限度地減少發(fā)作次數(shù)

2.長期治療無明顯不良反應(yīng)

3.使患者保持或恢復(fù)其原有的生理、心理和社會功能狀態(tài)

癲癇的治療

目的

癲癇的治療

藥物治療

一般原則一般原則確定是否用藥

正確選擇藥物

注意藥物用法嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)

盡可能單藥治療

合理的聯(lián)合治療個體化長期規(guī)律治療及監(jiān)控掌握停藥時機(jī)和方法

半年內(nèi)發(fā)作兩次以上者，一經(jīng)診斷明確，就應(yīng)用藥首次發(fā)作或半年以上發(fā)作1次者，可在告之抗癲癇藥可能副作用和不治療可能后果的情況下，根據(jù)患者及家屬的意愿，酌情選擇用或不用抗癲癇藥癲癇的治療

1.確定是否用藥

藥物治療

2.正確選擇藥物癲癇初始治療的選藥原則（根據(jù)發(fā)作類型）發(fā)作類型癲癇綜合征效能/作用證據(jù)水平(按英文字母順序)成人部分性發(fā)作A級：卡馬西平，苯妥英鈉B級：丙戊酸鈉C級：加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、苯巴比妥、托吡酯、氨己烯酸兒童部分性發(fā)作A級：奧卡西平B級：無C級：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯、丙戊酸鈉老年人部分性發(fā)作A級：加巴噴丁、拉莫三嗪B級：無C級：卡馬西平癲癇的治療

藥物治療

成人全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作A級：無B級：無C級：卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯、丙戊酸鈉兒童全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作A級：無B級：無C級：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯、丙戊酸鈉兒童失神發(fā)作A級：無B級：無C級：乙琥胺、拉莫三嗪、丙戊酸鈉伴中央-顳部棘波的良性兒童癲癇A級：無B級：無C級：卡馬西平、丙戊酸鈉癲癇的治療

藥物治療

3.注意藥物用法用藥方法取決于藥物代謝特點(diǎn)、作用原理及副作用出現(xiàn)規(guī)律等，因而差異很大隨著用藥劑量增加，血藥濃度逐漸上升，到一定階段，血藥濃度隨著藥量增加陡然上升，易出現(xiàn)藥物中毒，說明此種藥物治療劑量和中毒劑量接近。代表性藥物苯妥英鈉

隨著用藥劑量增加，血藥濃度以相同比例增加，安全血藥濃度范圍較大。代表性藥物丙戊酸鈉隨著用藥劑量增加，血藥濃度逐漸上升，到一定階段，血藥濃度上升緩慢，需逐漸加量達(dá)到有效治療濃度。代表性藥物卡馬西平

劑量與血藥濃度關(guān)系癲癇的治療

藥物治療

4.嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)

大多數(shù)抗癲癇藥物都有不同程度的不良反應(yīng)用藥前應(yīng)檢查肝腎功能和血尿常規(guī)用藥后還需每月監(jiān)測血尿常規(guī)，每季度監(jiān)測肝腎功能，至少持續(xù)半年不良反應(yīng)包括特異性、劑量相關(guān)性、慢性及致畸性以劑量相關(guān)性不良反應(yīng)最常見，通常發(fā)生于用藥初始或增量時，與血藥濃度有關(guān)多數(shù)常見的不良反應(yīng)為短暫性的，緩慢減量即可減少癲癇的治療

藥物治療

5.盡可能單藥治療

70%～80%左右的癲癇患者可以通過單藥治療癲控制發(fā)作單藥治療應(yīng)從小劑量開始，緩慢增量至能最大程度地控制癇發(fā)作而無不良反應(yīng)或不良反應(yīng)很輕，即為最低有效劑量如不能有效控制癲癇發(fā)作，則滿足部分控制，也不能出現(xiàn)副作用監(jiān)測血藥濃度以指導(dǎo)用藥，減少盲目性癲癇的治療

藥物治療

6.合理的聯(lián)合治療

下列情況可考慮合理的聯(lián)合治療：

有多種類型的發(fā)作針對藥物的副作用，如苯妥英鈉治療部分性發(fā)作時出現(xiàn)失神發(fā)作，除選用廣譜抗癲癇藥外，也可合用氯硝西泮治療苯妥英鈉引起的失神發(fā)作針對患者的特殊情況，如月經(jīng)性癲癇患者可在月經(jīng)前后加用乙酰唑胺，以提高臨床療效對部分單藥治療無效的患者可以聯(lián)合用藥癲癇的治療

藥物治療

聯(lián)合用藥應(yīng)注意

1.不宜合用化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，如苯巴比妥與撲癇酮，氯硝西泮和地西泮2.盡量避開副作用相同的藥物合用，如苯妥英鈉可引起肝腎損傷，丙戊酸可引起特異過敏性肝壞死，因而在對肝功有損害的患者聯(lián)合用藥時要注意這兩種藥的副作用3.合并用藥時要注意藥物的相互作用，如一種藥物的肝酶誘導(dǎo)作用可加速另一種藥物的代謝，藥物與蛋白的競爭性結(jié)合也會改變另一種藥物起主要藥理作用的血中游離濃度癲癇的治療

藥物治療

7.增減藥物、停藥及換藥原則

①增減藥物：增藥可適當(dāng)?shù)目?，減藥一定要慢，必須逐一增減，以利于確切評估療效和毒副作用②抗癲癇藥控制發(fā)作后必須堅(jiān)持長期服用，除非出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不宜隨意減量或停藥，以免誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇的治療

藥物治療

④停藥：應(yīng)遵循緩慢和逐漸減量的原則，一般說來，全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、陣攣性發(fā)作完全控制4～5年后，失神發(fā)作停止半年后可考慮停藥，但停藥前應(yīng)有緩慢減量的過程，一般不少于1～1.5年無發(fā)作者方可停藥。有自動癥者可能需要長期服藥③換藥：如果一種一線藥物已達(dá)到最大可耐受劑量仍然不能控制發(fā)作，可加用另一種一線或二線藥物，至發(fā)作控制或達(dá)到最大可耐受劑量后逐漸減掉原有的藥物，轉(zhuǎn)換為單藥，換藥期間應(yīng)用5～7天的過渡期7.增減藥物、停藥及換藥原則

癲癇的治療

藥物治療

頻繁的癲癇發(fā)作至少每月4次以上，適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療且藥物濃度在有效范圍以內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制并且影響日常生活，無進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者顱內(nèi)占位性病變者

癲癇的治療

藥物難治性癲癇

手術(shù)治療適應(yīng)癥

術(shù)式①前顳葉切除術(shù)②顳葉以外的腦皮質(zhì)切除術(shù)③癲癇病灶切除術(shù)④大腦半球切除術(shù)⑤胼胝體部分切除術(shù)⑥多處軟腦膜下橫切術(shù)

①長時間正規(guī)單藥治療無效先后用兩種AEDs達(dá)最大耐受劑量無效一次正規(guī)的、聯(lián)合治療仍不見效癲癇的治療

手術(shù)治療

癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇持續(xù)狀態(tài)或稱癲癇狀態(tài)，是癲癇連續(xù)發(fā)作之間意識尚未完全恢復(fù)又頻繁再發(fā)，或癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上未自行停止癲癇狀態(tài)是內(nèi)科常見急癥，若不及時治療可因高熱、循環(huán)衰竭、電解質(zhì)紊亂或神經(jīng)元興奮毒性損傷導(dǎo)致永久性腦損害，致殘率和死亡率均很高任何類型的癲癇均可出現(xiàn)癲癇狀態(tài)，其中全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作最常見，危害性也最大

癲癇持續(xù)狀態(tài)

概述

全面性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)強(qiáng)直性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)陣攣性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)肌陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài)

單純部分性運(yùn)動發(fā)作持續(xù)狀態(tài)邊緣葉性癲癇持續(xù)狀態(tài)偏側(cè)抽搐狀態(tài)伴偏側(cè)輕癱癲癇持續(xù)狀態(tài)

分類與臨床表現(xiàn)

目的

保持穩(wěn)定的生命體征和進(jìn)行心肺功能支持終止呈持續(xù)狀態(tài)的癲癇發(fā)作，減少癲癇發(fā)作對腦部神經(jīng)元的損害尋找并盡可能根除病因及誘因處理并發(fā)癥處理并發(fā)癥癲癇持續(xù)狀態(tài)

治療

對癥處理1.保持呼吸道通暢，吸氧，必要時作氣管插管或切開2.對患者進(jìn)行心電、血壓、呼吸、腦電的監(jiān)測3.定時進(jìn)行血?dú)夥治?、生化全?xiàng)4.查找誘發(fā)癲癇狀態(tài)的原因并治療5.有牙關(guān)緊閉者應(yīng)放置牙套癲癇持續(xù)狀態(tài)

治療

1.腦水腫可用20%甘露醇125~250ml快速靜滴2.預(yù)防性應(yīng)用抗生素，控制感染3.高熱可給予物理降溫4.糾正代謝紊亂、糾正酸中毒，并給予營養(yǎng)支持治療建立靜脈通道并用生理鹽水維持，值得注意的是葡萄糖溶液能使某些抗癲癇藥沉淀，尤其是苯妥英鈉防治并發(fā)癥癲癇持續(xù)狀態(tài)

治療

藥物選