替米沙坦氨氯地平微丸的制備及穩(wěn)定性考察

氨基丙烯酸苯乙烯醚提取物是一種結合了抗高血壓藥物arb和ccb的聯(lián)合用藥材料。替米沙坦與氨氯地平兩種藥物聯(lián)合用藥替米沙坦難溶于水,為BCSⅡ類,為了提高替米沙坦的生物利用度,將替米沙坦制備成鈉鹽后1材料表面1.1zp-5加強型旋轉式壓片機WBF-5G多功能制粒包衣機(重慶英格造粒包衣技術有限公司);SYH-25三維運動混合機(南京華星制藥設備有限公司);ZP-5沖加強型旋轉式壓片機(上海天九機械制造廠);YK160搖擺顆粒機(寶雞制藥機械廠);ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);日立U-3900分光光度計(株式會社日立制作所);Watersalliancee2695高效液相色譜儀/Waters2489紫外檢測器/Empower色譜工作站(美國沃特世公司)。1.2藥品、試劑與儀器原研品(Twynsta)(批號:903138,勃林格殷格翰制藥公司),替米沙坦(江蘇中邦制藥有限公司),苯磺酸氨氯地平(浙江新賽科藥業(yè)有限公司),苯磺酸氨氯地平對照品(批號:100374-200903)、替米沙坦對照品(批號:100629-200401)(中國食品藥品檢定研究院,均供含量測定用),氫氧化鈉(湖南爾康制藥有限公司),葡甲胺(西安力邦制藥有限公司),預膠化淀粉(湖州展望藥業(yè)有限公司),山梨醇(廣西南寧化學制藥有限公司),微晶纖維素空白丸芯CP-102/CP-203/CP-305(日本旭化成株式會社),磷酸氫鈣(湖州展望藥業(yè)有限公司),聚維酮K30(巴斯夫公司),歐巴代包衣預混劑17K680000(上?？房蛋录夹g有限公司),交聯(lián)聚維酮(ISPTechnologies,美國),硬脂酸鎂(陜西奧克化工有限公司),二氧化硅(湖州展望藥業(yè)有限公司),羥丙甲基纖維素E5(美國陶氏化學)。2方法和結果2.1樣品制備2.1.1采用納米沙坦顆粒制備為了增加替米沙坦的溶解性,文獻中有將氫氧化鈉及替米沙坦溶于乙醇,通過減壓干燥的方式除去乙醇至干按照上述方法同法制備5份顆粒。2.1.2隔離層微丸制備上藥包衣:取微晶纖維素空白丸芯(150~300μm)100g置流化床中,取苯磺酸氨氯地平6.9g,分散到50mL3%的羥丙甲纖維素E5水溶液中,待丸芯預熱后,將進風溫度設定為45~55℃,使物料溫度維持在35~45℃,霧化壓力為0.1~0.15MPa,以1~4mL·min隔離層包衣:取歐巴代包衣預混劑17K680000適量,配制成8%的水溶液,在流化床內(nèi)對含藥微丸進行隔離層包衣,包衣結束后,繼續(xù)干燥1h。按照上述方法,分別制備增重為0%、3%、6%、10%、15%包被隔離層的5份微丸,備用。按1000片量制備。2.1.3微丸片制備分別將所制得的5份替米沙坦顆粒與不同包衣增重的氨氯地平微丸全部混合,每份混合物料中,另加入交聯(lián)聚維酮10g,混合均勻后,再加入硬脂酸鎂4.5g,混合均勻,采用17mm×6.8mm異型淺凹沖頭進行壓片,分別制備了1#、2#、3#、4#、5#微丸片劑,其規(guī)格均為替米沙坦/氨氯地平40mg/5mg。2.1.5混合多樣性研究為了確保載藥微丸在整個物料體系中分布均勻,對加入硬脂酸鎂后物料的混合時間進行了考察,采用三維運動混合機,以8r·min2.1.6操作要點(1)按處方量,將氫氧化鈉溶于水中,再加入替米沙坦溶解,最后加入葡甲胺,制備成溶液Ⅰ。將山梨醇及聚維酮K30分別過60目篩,作為底料置流化床中,進行一步制粒。預熱后,逐漸噴入溶液Ⅰ,將物料溫度維持在45~55℃,霧化壓力0.18~0.20MPa,以物料在鍋體里的沸騰狀態(tài),調(diào)整供液泵轉速,風量。待藥液噴完后,使物料溫度保持50℃,繼續(xù)干燥15~30min。干顆粒經(jīng)過18目篩整粒后,備用。(2)按處方量,取微晶纖維素丸芯(150~300μm)置流化床中,取苯磺酸氨氯地平,分散到3%的羥丙甲纖維素E5水溶液中,待丸芯預熱后,將進風溫度設定為45~55℃,使物料溫度維持在35~45℃,霧化壓力為0.1~0.15MPa,以1~4mL·min(3)將所制得的替米沙坦顆粒與氨氯地平微丸全部混合,另加入交聯(lián)聚維酮,混合均勻后,再加入硬脂酸鎂4.5g,混合30min,采用17mm×6.8mm異型淺凹沖頭進行壓片,制備成微丸片劑。2.2溶解度測定2.2.1溶出度測定方法(1)氨氯地平測定方法:取本品,照溶出度測定法(色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,色譜柱:XtimateC(2)替米沙坦測定方法:取適量本品,照溶出度測定法(2.2.2累積溶出度的測定不同樣品在相同溶出介質中的累積溶出度見表3~4,對優(yōu)選樣品在不同溶出介質中的累積溶出度見表5~6。結果表明:2#樣品和3#樣品(氨氯地平微丸隔離層增重3%和增重6%),在0.01mol·L表5~6顯示2#和3#樣品在3種不同溶出介質中的溶出行為與原研產(chǎn)品一致,F2.3關于均勻度的研究分別取樣品10片,按中國藥典2015年版0941項下規(guī)定的方法2.4加速條件穩(wěn)定性考察為了確認該工藝是否能夠有效阻止堿性穩(wěn)定劑對氨氯地平的破壞,因此考察了自制樣品和原研產(chǎn)品在加速條件下[(40±2)℃,(70±5)%RH]放置6個月的穩(wěn)定性,對3種樣品有關物質、含量、溶出度進行了測定,檢測結果見表8。加速6個月有關物質略有增長,增長趨勢與原研產(chǎn)品一致,溶出度及含量測定結果均符合規(guī)定,本方法制備的樣品質量穩(wěn)定可控。3緩控釋制劑微丸壓片技術雖說是一項比較難的工藝課題,但在歐美發(fā)達國家,已有成功上市的案例,大多為緩控釋制劑。其中某些品種利用了其多單元給藥系統(tǒng),以降低臨床用藥的個體差異化。本研究利用微丸壓片技術,給復方制劑研究提供了另一種思路,尤其是針對兩種或兩種以上活性成分之間會產(chǎn)生相互影響的處方,使一種有效成分得到隔離保護,再與其他成分一起制備成復方制劑。3.1血壓控制及護理本研究所制備的替米沙坦氨氯地平微丸片在療效上具有協(xié)同降壓,可降低單一用藥的不良反應,有效控制血壓24h,且方便患者服用等優(yōu)點。在制劑工藝中,由于兩個活性成分會互相影響,因此選擇將氨氯地平包被在丸芯上,并包被一層隔離衣,使其隔離堿性的替米沙坦鈉,以保證其質量,由于該微丸的特性要求略比緩控釋制劑微丸低些,因此制備工藝容易實現(xiàn)。3.2不同粒徑下氨氯地平微丸與替米沙坦顆粒混合比例微晶纖維素丸芯具有優(yōu)良的彈性和粘性,在抗壓性上優(yōu)于常用的蔗糖丸芯。而丸芯的大小是影響微丸壓片的關鍵因素,粒徑過小載藥微丸制備過程不容易控制,收率低,粒徑偏大則會給壓片帶來巨大挑戰(zhàn),當選擇粒徑為150~300μm的微晶纖維素丸芯,制備成的氨氯地平微丸與替米沙坦顆?；旌虾?混合均一性滿足要求,制備的片劑含量均勻度符合規(guī)定。3.3增重過大的情況在制備氨氯地平微丸時,對隔離層厚度進行了重點考察,一般來講,隔離層增重過大,會使溶出行為變慢;增重過小,起不到很好的隔離效果,產(chǎn)品穩(wěn)定性不符合要求。通過研究,最終將隔離層增重至載藥微丸的3%~6%,所制備的微丸片劑,溶出行為與原研產(chǎn)品一致,且通過初步穩(wěn)定驗證,穩(wěn)定性良好。3.4試驗結果分析在制備替米沙坦顆粒時,替米沙坦難溶于水,制備成鈉鹽后,可改善主藥水溶性,從而增加替米沙坦的溶出度。從溶出度比對試驗結果來看,與原研產(chǎn)品溶出行為一致。采用流化床進行一步制粒,能縮短工藝步驟,且能避免有機試劑的使用。3.5采用顆粒及加材混合兩種不同形態(tài)物料混合時,雖有一定的密度差,但替米沙坦顆粒較結實,表面粗糙,采用18目過篩的顆粒,與氨氯地平微丸及外加物料混合后,混合均一性符合要求,這使兩者同時混合并進行常規(guī)壓片成為可能,此外該方法也規(guī)避了雙層壓片機的缺陷,可提高商業(yè)化生產(chǎn)的效率,降低商業(yè)化生產(chǎn)成本,具有先進性。2.1.4密度及粒徑小的丸芯在微丸粒徑選擇上主要結合了兩個方面的因素,首先要求微丸制備過程中參數(shù)容易控制,微丸收率高,其次為了使后期壓片