從羅馬IV原則角度分析腸易激綜合征藥物治療現(xiàn)狀從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療1/57討論問題羅馬IV對IBS診療原則修訂及其意義根據(jù)IBS主要癥狀及其潛在機制治療策略從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療2/57功能性腸?。‵BD）Irritablebowelsyndrome(IBS)Functionalconstipation(FC)Functionaldiarrhea(FDr)Functionalabdominalbloating/distention(FAB/D)Unspecifiedfunctionalboweldisorder(U-FBD)Opioidinducedconstipation(OIC)Lacy,Mearinetal.,Gastroenterology2023從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療3/57腸易激綜合征(IBS)

是臨床常見功能性腸道疾病1.中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸動力學(xué)組。中華消化雜志，2023，28（1）：38-40。2.何宛蓉，等。胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2023，21（1）：83-88。從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療4/57IBS羅馬IV診療原則LacyBEetal.Gastroenterology,2023;150:1393–1407.反復(fù)發(fā)作腹痛，過去3個月內(nèi)每七天發(fā)作至少1天,伴有下列兩項或兩項以上：與排便有關(guān)發(fā)作伴隨排便頻率變化發(fā)作伴隨大便性狀變化在診療之前癥狀出現(xiàn)至少6個月，且近3個月癥狀必須符合診療原則從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療5/57腹痛與腹部不適疼痛不痛不適?從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療6/57腹部不適含義是什么?腹部不適=腹痛?只是性質(zhì)與程度差別?從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療7/57腹部不適

不同文化背景了解不同

輕易造成混亂

非特異性Spiegelet.al.AlPharmTher2023123例IBS患者調(diào)查:腹部不適≠腹痛腹部不適=腹脹/腹部膨隆,飽脹,腸鳴

排便不盡感,排便急切,…腹部不適含義是什么?從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療8/57RomeIII及RomeIV原則診療IBS差別Palssonetal.DDW2023IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療9/57Palssonetal.DDW2023IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)?FCFDrFAB/DUFBDRomeIII及RomeIV原則診療IBS差別從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療10/57IBSRomeIV分型%BMhardorlumpy%BMlooseorwatery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristoltypes1or21and2Bristoltypes6or7Type1Type2Type3Type4Type5Type6Type7plus6and7IBSwithconstipation(IBS-C)IBSwithdiarrhea(IBS-D)IBSwithconstipation/diarrhea(IBS-M)IBSunclassifiable(IBS-U)BasedonlyondayswithabnormalbowelhabitsAtleast4daysofabnormalbowelhabits/monthOffmedicationsusedtotreatbowelhabitabnormalitiesForclinicaltrials,subtypingbasedon≥2weeksdailydiarydataisrecommended從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療11/57RomeIIIRomeIV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U羅馬IV對羅馬IIIIBS分型影響

Palssonetal.DDW2023從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療12/57羅馬III對IBS診療“FewtestsarerequiredforpatientswhohavetypicalIBSsymptomsandnoalarmfeatures”.“IBSisoftenproperlydiagnosedwithouttesting”.從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療13/57“FulfillingdiagnosticcriteriaismandatorytomakethediagnosisofIBSbutitisnotenough.Someorganicdiseasesmayalsomeetthesecriteria.”羅馬IV對IBS診療從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療14/57IBS常與FC及FD重疊Fordetal.AlimentPharmacolTher2023功能性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功能性腹瀉N=615IBS-DN=38021527.6%16521.1%40051.3%從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療15/57FBDs為一組疾病相互重疊腹脹便秘腹瀉腹痛腹部膨脹IBSMCDFCFDrMearin&LacyNeurogastroenterol2023從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療16/57FBD相互轉(zhuǎn)換隨自然病程、治療反應(yīng)或兩者共同作用轉(zhuǎn)換IBSFDrFCFAB/DC?D從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療17/5712monthsfolow-upIBS-C(n=142)FC:39%IBS-C:13%IBS-M:5%Normal:41%FC:26%IBS-C:36%IBS-M:16%Normal:21%Wongetal.AmJGastroenterol2023FC與IBS-C隨病程轉(zhuǎn)換FC(n=195)從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療18/57飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過分增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成變化/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳播-平滑肌痙攣精神原因－緊張、焦急、抑郁神經(jīng)原因－痛覺敏感性增高腦－腸軸排便習(xí)慣變化腹痛腹脹腹部不適MauraCorsettietal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2023,18:1-9.IBS病理生理從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療19/57羅馬IV中IBS診治目和原則從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療20/57羅馬IV中IBS治療策略羅馬IV：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學(xué)出版社，2023IBS癥狀辨認(rèn)主要癥狀建立良好醫(yī)患關(guān)系，調(diào)整飲食和生活方式提議作用于外周藥物作用于全身藥物微生態(tài)/免疫調(diào)整補充和替代治療IBS-C補充膳食纖維非處方緩瀉劑滲透性瀉劑促分泌劑IBS-Dμ-阿片受體拮抗劑膽汁酸結(jié)合樹脂IBS-C5-HT4受體激動劑IBS-D5-HT3受體拮抗劑疼痛解痙劑抗抑郁藥益生菌抗生素可考慮益生元特殊飲食行為療法催眠療法心理動力學(xué)療法放松療法從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療21/57飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過分增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成變化/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳播-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS病理生理與治療策略-飲食治療措施：低碳水化合物低果糖/果聚糖低麩質(zhì)低FODMAP可能機制：結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)物/產(chǎn)氣

腸腔膨脹/腸動力變化變化小腸內(nèi)滲透性(乳糖不耐受)MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2023Mar18:1-9從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療22/57FODMAPs食物作用可發(fā)酵橄欖油、單糖、雙糖、多元醇

果糖含量超出葡萄糖水果蘋果,桃子,西瓜具有果聚糖食物洋蔥,小蔥,蘆筍,洋薊小麥制品面包,面條,麥片,餅,餅干含山梨醇、乳糖食物

含棉籽糖食物豆類,小扁豆,卷心菜,抱子甘藍Eswaran&Chey,GIClNorthAm2023;40:141Shepherd,etal,ClinGastroHepatol2023;6:765Gibson&Shepherd.JGastroHepatol2023;25:252

從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療23/57StaudacherHMetal.JHumNutrDiet.2023;24(5):487-495低FODMAP飲食改善IBS癥狀癥狀改善患者百分比%8649498261855087從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療24/57低FODMAP飲食有效緩解IBS腹脹/腹痛癥狀HalmosetalGastroenterology2023;146:67-75腹脹腹痛從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療25/57飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過分增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成變化/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動/傳送-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS病理生理與治療策略-胃腸動力治療措施：糾正胃腸動力

－解痙劑

－5HT受體拮抗劑

－鳥甘酸環(huán)化酶C激動劑可能機制：胃腸動力變化，蠕動/食物傳送加緊(腹瀉)或減慢(便秘)平滑肌痙攣，腹痛MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2023Mar18:1-9從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療26/57解痙劑類藥物解痙劑涉及抗膽堿能制劑及鈣通道阻斷劑，經(jīng)過松弛腸道平滑肌而改善IBS癥狀2023Cochrane成果表白：相比撫慰劑，解痙劑可明顯改善IBS患者腹痛及總體癥狀某些IBS患者胃腸返流可能由膽堿能介導(dǎo)，所以膽堿能藥物更適合此類餐后腹部痙攣及大便稀軟IBS患者JAMAMarch3,2023Volume313,Number9RuepertL,etal.Bulkingagents,antispasmodicsandantidepressantsforthetreatmentofirritablebowelsyndrome.CochraneDatabaseSystRev.2023;(8):CD003460.)71從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療27/57解痙劑類藥物抗膽堿能制劑/抗毒蕈鹼

雙環(huán)胺

東莨菪堿

西托溴胺

奧替溴銨直接平滑肌松弛劑

美貝維林

薄荷油鈣通道阻斷劑

奧替溴銨

匹維溴銨速激肽拮抗劑

奧替溴銨從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療28/57奧替溴銨：同步具有三重作用機制拮抗NK2受體,降低內(nèi)臟高敏感性阻斷鈣通道，降低鈣內(nèi)流，松弛平滑肌M2/3受體NK2受體T-Type鈣通道L-Type鈣通道克制膽堿能受體，降低胞內(nèi)鈣離子JakubRychter,FranciscoEspín,DianaGallegoetal.Colonicsmoothmusclecellsandcolonicmotilitypatternsasatargetforirritablebowelsyndrometherapy:mechanismsofactionofotiloniumbromide.TherAdvGastroenterol2023,Vol.7(4)156-166從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療29/57奧替溴銨拮抗速激肽與NK2受體，改善腸道動力異常及降低腸道敏感性從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療30/57奧替溴銨可升高IBS患者直腸感覺閾值最大耐受壓力（Hgmm）最大耐受體積（mL）CzimmerJ,etal.JPhysiolParis.2023Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奧替溴銨40mgtid口服7天從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療31/57AlimentPharmacolTher2023;15:355-361FavourplaceboFavourtreatment0.10.25101解痙劑治療IBS薈萃分析從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療32/57治療IBS-C利那洛肽(linaclotide）-腺苷酸環(huán)化酶C激動劑魯比前列酮(lubiprostone）-2型氯離子通道激活劑Plecanatide（研發(fā)中）-腺苷酸環(huán)化酶C激動劑Elobixibat（研發(fā)中）

-回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運克制劑普盧卡必利（Prucalopride）-5TH4受體激動劑治療IBS-D阿洛司瓊（Alosetron）-5TH3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）

-5TH3受體拮抗劑雷莫司瓊（Ramosetron）

-選擇性5TH3受體拮抗洛哌丁胺（Loperamide）

-阿片受體阻滯劑阿片受體藥物用于治療IBS胃腸動力藥從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療33/57利那洛肽（Linaclotide）利那洛肽被FDA及EMA同意用于IBS-C治療利那洛肽是一種鳥甘酸環(huán)化酶C激動劑，可刺激胃腸分泌及傳送在動物試驗中，利那洛肽還具有調(diào)整內(nèi)臟敏感性作用從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療34/57FDA原則IBS-C終點:腹痛下降≥30%，同一周內(nèi)相比基線CSBM1次或1次以上，且12周內(nèi)至少維持6周CSBM:完全自發(fā)排便P<0.0001利那洛肽治療IBS-C療效RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2023Nov;107(11):1714-24利那洛肽組（n＝405）

－290ug，1次/日×12w撫慰劑組n＝395從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療35/57利那洛肽：增長IBS-C排便次數(shù)RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2023Nov;107(11):1714-24排便次數(shù)變化從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療36/57利那洛肽：緩解IBS-C腹痛癥狀RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2023Nov;107(11):1714-24腹痛加重幾率從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療37/57魯比前列酮（Lubiprostone）魯比前列酮是一種2型氯離子通道激活劑，可增進胃腸道氯離子分泌還可經(jīng)過前列腺E1受體增進平滑肌收縮，增進胃腸運動經(jīng)過增進胃腸分泌和平滑肌運動，加緊腸內(nèi)容物傳送，緩解便秘癥狀DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2023Feb1;29(3):329-41從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療38/57魯比前列酮改善IBS-C多種癥狀DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2023Feb1;29(3):329-41相對基線平均變化值從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療39/57阿洛司瓊（Alosetron）體內(nèi)95％5羥色胺(5HT)分布于胃腸道，廣泛參加胃腸運動及內(nèi)臟敏感性調(diào)整；阿洛司瓊是5-HT3受體拮抗劑，2023年獲批用于IBS-D治療（1mg），可緩解腹痛、不適等IBS癥狀；后因缺血性結(jié)腸炎廣受爭議；2002重新獲批用于中重度IBS或其他藥物治療無效IBS患者（劑量0.5mg）上市后評估（28084例患者）：缺血性結(jié)腸炎發(fā)生率為1.03/1000病人.年；無致死病例從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療40/57阿洛司瓊治療IBS-D療效從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療41/57飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道微生態(tài)－過分增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成變化/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳播-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS病理生理與治療策略-腸道微生物治療措施：非吸收抗生素微生態(tài)制劑/益生菌可能機制：腸道微生物及其產(chǎn)物與腸壁中免疫及神經(jīng)末梢有親密聯(lián)絡(luò)經(jīng)過腦腸軸及免疫激活造成滲透性、神經(jīng)敏感性及胃腸動力變化MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2023Mar18:1-9從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療42/57益生菌/抗生素制劑治療IBS療效

益生菌23個隨機對照臨床試驗，2575例病例匯總成果顯示：

益生菌制劑療效明顯優(yōu)于撫慰劑，RR=0.79（95%CI,0.70-0.89）

NNT＝7（95%CI,4-12.5）非吸收抗生素6個RCT試驗，1916例病例匯總分析成果：

利福昔明(n=1805)療效明顯優(yōu)于撫慰劑，RR=0.84(95%CI0.78–0.90)

NNT=9(95%CI6–12.5)FordAC,MoayyediP,LacyBE,etal;TaskForceontheManagementofFunctionalBowelDisorders.AmericanCollegeofGastroenterologymonographonthemanagementofirritablebowelsyndromeandchronicidiopathicconstipation.AmJGastroenterol.2023;109(suppl1):S2-S26.)59從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療43/57Rifaximin治療IBSNEnglJMed2023;364:22-32.從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療44/57Rifaximin治療IBSNEnglJMed2023;364:22-32.從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療45/57利福昔明（Rifaximin）廣譜抗生素，靶向腸道，無系統(tǒng)吸收獲FDA同意（2023），用于治療IBS-D劑量：400mgbid-550mgtid治療2周后，可明顯改善IBS多種癥狀（尤其是腹脹），即便停藥，療效仍可連續(xù)數(shù)周安全性高，不良反應(yīng)與撫慰劑相當(dāng)PimentelMetal.TARGETStudyGroup.Rifaximintherapyforpatientswithirritablebowelsyndromewithoutconstipation.NEnglJMed.2023Jan6;364(1):22-32.從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療46/57飲食習(xí)慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道微生態(tài)－過分增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成變化/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳播-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS病理生理與治療策略-炎癥/免疫治療措施：抗炎治療穩(wěn)定肥大細胞膜細胞因子制劑可能機制：因為腸內(nèi)容物（菌群、感染、食物）等變化及免疫激活，造成腸道炎癥浸潤炎性細胞及釋放介質(zhì)可造成通透性增高及腸道高敏感性MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2023Mar18:1-9從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療47/57有效患者百分比％治療有效；患者腹痛或腹部不適滿意緩解美沙拉嗪療效與撫慰劑相當(dāng)BarbaraG,etal.RandomisedcontrolledtrialofmesalazineinIBS.Gut2023;65:82–90.美沙拉嗪800mgtid×12周n＝185從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療48/57美沙拉嗪降低IBS炎癥級別類胰蛋白酶*Corinaldesietal.,AlimentPharmacolTher2023;30:245-252蛋白水解酶活性Andrewsetal.,Gastroenterology2023(Abstr.)*從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療49/57酮替芬（肥大細胞穩(wěn)定劑）改善內(nèi)臟高敏感性及IBS腹痛直腸不適閾值內(nèi)臟高敏感性IBS患者*P=0.015vsbaselineIBS嚴(yán)重腹痛患者百分比P=0.031vsbaseline*Klookeretal.Gut2023;59:1213-21

相比撫慰劑，酮替芬還可改善生活質(zhì)量

但其作用機制不清楚(中樞鎮(zhèn)定作用?)從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療50/57從羅馬iv標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療51/57

抗抑郁制劑對中重度IBS病人，緩解腹痛、改善胃腸動力及抗抑郁治療已經(jīng)成為