新生兒和兒童出凝血血液中心吳潤暉出凝血生理初級止血-血管壁,血小板,粘附蛋白的相互作用

血小板血栓凝血-不可溶性纖維蛋白網(wǎng)加固血小板血栓(凝血因子和抑制因子)纖維蛋白溶解-凝血塊溶解(纖溶激活和抑制因子)初級止血

血管損傷：暴露皮下組織血小板的粘附（vWF)血小板的激活形態(tài)的改變激活前凝血（需要PF3存在）顆粒的分泌合成血栓烷A2(血小板膜）致密顆粒：ADP-ATP-5-HT-Ca++A顆粒：BTG,PF4,vWF,Thrombospondin,PDGF…聚集白色血栓

初級止血血小板血漿內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIaF.VIIIVWFGPIb/IXVVIIIaXIIXIIaXIaXIIXCa++PLIXaIntrinsicpathway--凝血瀑布XIIIIaFibrinogenFibrinPLVaCa++XaCommonpathwayTFCa++PLPLVIIaExtrinsicpathwayVII抑凝系統(tǒng)PSATIIIPCaATIIITFPIVIIIaXIIXIIaXIaXICa++IIaFibrinogenFibrinTFCa++PLPLPLPLCa++IXaVIIaIXIIXVIIIntrinsicpathwayExtrinsicpathwayCommonpathwayXaVaXaPAI-1PAI-1APt-PAXIIPKKallikreinProUrokinaseUrokinasePlasminogenPlasmin1stStep2ndStep纖維蛋白溶解系統(tǒng)

t-PA:tissue-typeplasminogenactivator/PAI-1:Plasminogenactivatorinhibitor1/PK:Prekallikrein

FDP:Fibrinogendegradationproducts/TAFIa:activatedThrombinActivableFibrinolysisInhibitorAdaptedfromPhysiologiedelaFibrinolyse,Alessietal.,Manueld'Hémostase,OptionBio,pp57,1996Extrinsicpathway(endothelialcells)Intrinsicpathway(plasma)FibrinclotD-DimerFibrindegradationproductsFibrinTAFIa三對平衡出血凝血促凝抑凝纖溶抑溶兒童和新生兒出凝血的發(fā)育成熟正如所有生理系統(tǒng)一樣，出凝血系統(tǒng)經(jīng)歷了一個發(fā)育成熟的過程凝血因子在胎兒時期出現(xiàn)并隨年齡增長，并在生后繼續(xù)增長因此新生兒和兒科的正常范圍與年齡有關(guān)血小板的成熟血小板抗原在12-14孕周出現(xiàn)出生時血小板功能

,但出血時間正常或縮短聚集功能

激活功能

andthenIntra-plateletCamobilization

粘附功能?complexes GPIIbIIIa? GPIbIXV:internalization

完全成熟:age?10d-childhoodVIT.KDEPFACTORS(II,VII,X),I,FACT.VReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906ANTI-HEMOPHILICFACTORS:VIIIANDIX

Reverdiau-Moalic,Blood,1996CONTACTFACTORS:HMWK,PK,XIIReverdiau-Moalic,Blood,1996MAINCOAGULATIONINHIBITORS:PROT.C,S,ATReverdiau-Moalic,Blood,1996GLOBALTESTS:PT,APTT,TTReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906生后的凝血系統(tǒng)Plasminogen

t-PA

AT,HCIIPC,PSTFPIa2M

PLASMINGeneration

Inhibition

THROMBINGeneration

InhibitiondelayedXIIIFIBRINa2APNa2MPAI-1PAI-2presentIX,X,VII,II

ContactF.

V,fibrinogenNVIII

Andrew,1987,1988,1995Fetalvariants凝血因子生后的成熟凝血

促凝因子: fullmaturationat6months

抑凝因子:

fullmaturationat6months

exceptProteinC:3yearsorlater

在兒童期

Thrombingeneration(20%)Plasmingeneration

血栓危險減少纖溶

Plasminogen:fullmaturationat6months

t-PA

,PAI-1:allalongchildhoodAndrew1995兒童出凝血的特點兒童和新生兒出凝血的病理概述出血先天性切斷臍帶時出血

-無纖維蛋白原血癥

-缺乏F.XIII,F.X

頭顱出血(新生兒)

缺乏F.VII有誘因后出血 -血友病甲和乙 -假性血友病獲得性

-血小板減少

-低vitaminK血癥-DIC-肝功不全血栓栓塞兒童少見兩個高峰:新生兒和青少年誘因:導(dǎo)管放置,感染...先天因素:

FVLeiden突變,FII

G20210A突變,先天性混合性缺乏先天性出凝血疾病發(fā)病率缺乏因子-vWF-VIII-IX-IAfibrinogenemiaDysfibrinogenemia-VIIXIII-XII-V-II,X-復(fù)雜缺乏發(fā)病率1/5,000

1.6/1000.8/10,0000.2/10,000

150cases/world

100cases/world

100cases/world90cases(+vWF

)80cases50casesveryrare

先天性出凝血疾病手術(shù)前問診

年齡

性別

臨床表現(xiàn)

家族史

地區(qū)

發(fā)病率凝血因子缺乏程度與出血程度的

相關(guān)性相關(guān)是否變化無出血缺乏的因子VIII,IX,II,XXI,V,VII,I,XIIIvWFXII因子缺乏與手術(shù)出血

因子vWFVIIIandIXXIXIII(afibrinogenemia)VIIXIIIVIIandX復(fù)雜缺陷術(shù)中出血++++++/--++++++++and+++術(shù)后出血+++++++++++-++++++/-++++依缺乏因子而定血友病甲和乙(1)嚴(yán)重的先天性出血性疾病血友病甲缺乏

factorVIII,很常見(1/5,000boys)血友病乙缺乏

factorIX(1/30,000boys)性聯(lián)隱性遺傳

-1/3女性攜帶者有出血危險

(factorVIIIorIX15-50%)家族史

1/3重度血友病是陰性新突變血友病甲和乙(2)臨床表現(xiàn)重度<1%,發(fā)作性出血,早年出現(xiàn) 中度2-5%,發(fā)作性出血,于創(chuàng)傷和外科手術(shù)后 輕度>5%,創(chuàng)傷和外科手術(shù)后出血實驗室診斷APTT,factorVIIIorIX,vWFnormal治療按照分型(甲或乙),程度,是否存在抗-FVIIIorIX(inhibitors)

輕度彌凝(DDAVP)中,重度血漿濃縮劑,重組F.VIII,activatedplasmaticfractions,rFVIIa血管性血友病(1)最常見先天出凝血異常(1%ofthepopulation)良性和無癥狀在大多數(shù)病理vWF的質(zhì)量和數(shù)量的異常,也可有factorVIII缺乏遺傳方式

=常染色體顯性+++(隱性=somecases)血管性血友病(2)vWF的功能-初級止血:血小板粘附的基本角色(由GPIb) -凝血:FVIII攜帶和穩(wěn)定診斷-臨床表現(xiàn)各異(程度,類型).-基本診斷:platelet-/

bleedingtime-/

,APTT-/

,RIPA

-類型的診斷治療DDAVPand/or血漿濃縮vWF診斷特點兒童期有表現(xiàn)，但診斷有困難最常見:vWD和血友病甲和乙由于：缺乏病理誘因，特別是創(chuàng)傷、生理性的vW因子升高生后幾周內(nèi)很少診斷常規(guī)初篩實驗:PT、APTT、TT確診仍需特殊因子的濃度測定，而這些值正常與否又與年齡有關(guān)。不典型的缺乏很困難，應(yīng)于以后再復(fù)查或查其父母值以助診。預(yù)防出血的最小濃度-1缺乏因子VIIIIXvWFXIXII遺傳方式XL,RXL,RADAR?AR非手術(shù)3010-255010-15<10手術(shù)6060>60+BTnormalized20-40<10最小濃度(%)預(yù)防出血的最小濃度-2缺乏因子IIVIIXVIXIII遺傳方式ARARARARARAR非手術(shù)40-502010250.5-1g/L<10手術(shù)40-502040-50250.5-1g/L<10最小濃度(%)獲得性出凝血異常最常見的是：血小板減少VitK缺乏彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）肝功能不全血小板減少男,10歲,關(guān)節(jié)痛及雙下肢出血點,不發(fā)熱,無家族史腹痛,無肝/脾/淋巴結(jié)腫大WBC:8G/lPMN=70%Lympho=12%Mono=8%Hb:11g/dlPlatelets:350G/l血清學(xué)

:

2=10g/lhyper=16g/l蛋白尿

=0過敏性紫癜男,4歲,虛弱,發(fā)熱,淋巴結(jié)炎WBC:41G/l

Hb:10g/dlVGM80flPlq:80G/l85%lymphohyperbaso.病毒性血小板減少短暫自身抗體Infectionorvaccination

by:rubella,varicella,measles,mumps,EBV,CMV,hepatitisBorC,HIV…

女,3歲.,散發(fā)紫癜,鼻出血,無出血史,部分淋巴結(jié)炎,不發(fā)熱,無特殊臨床表現(xiàn)GB:8G/l,Hb:11g/dl,Plq:<10G/l

BoneMarrowAutoImmuneThrombocytopenicPurpura:AITP

AITP:plateletdestructionbymacrophagesviaFcRFrequency++:2–5y.Risk:intra-cranialhemorrhage:1%Megacaryocytes+++Nootherabnormality男,3歲,血便,腹痛,醬油尿,發(fā)熱(38°)蒼白,散在出血點.GB:12G/L,Hb:6,0g/dL,VGM80flPlq:31G/L網(wǎng)織:120G/l,變形紅細(xì)胞:5%

溶血性貧血,變形紅細(xì)胞增多,血小板減少

+腎功能不全HemolyticUremicSyndrome(HUS)=ThromboticMicroAngiopathia(TMA)先天性血小板減少

BSS:

GPIbIXV

renalabnormalities:

Fechtner,SebastianX-linkedT.

Wiskott-AldrichGrayP.S.Paris-TrousseauS.T.+syndromesmalformatifstrisomie13,trisomie18…+MalformationsTrisomy13,trisomy18…兩類紫癜血管性紫癜:PlateletN/Bleedingtime:N皮膚紫癜,局限,突起,出血的危險:無機制:血管炎(免疫異常)

毛細(xì)血管通透性增加原因:獲得性,先天性?血小板性紫癜

:血小板減少+/-血小板功能異常:TS

皮膚粘膜紫癜,散在,牙齦出血,鼻出血出血危險:++,+++機制:血小板數(shù)量and/or功能,原因:獲得性or先天性ClottedsampleSatellitism除外

<假>血小板減少

EDTAControlbloodcellcountoncitratedorACDblood

Clotted

sample

EDTAagglutination

PMNsatellitism血小板減少診斷步驟-1血小板減少診斷步驟-2

中心性

外周性:ITP?評價血小板減少血小板的形態(tài)和體積可提供的臨床情況?無上述臨床情況:骨髓檢查感染藥物DIC,消耗自身免疫性疾病新生兒期…VitaminK缺乏VitaminK-依賴因子

II,VII,IX,X,如減少出血!VitaminK依賴的凝血抑制因子ProteinC,ProteinS主要原因-供給減少-吸收不良-利用不良治療vitaminK在6-8小時內(nèi)糾正彌散性血管內(nèi)凝血誘發(fā)因素促凝因子廣泛血管內(nèi)凝血纖維索狀物血管腔變窄RBC破壞溶血Pt黏附聚集釋放血小板栓Pt數(shù)及功能↓凝血因子→凝血功能→出血纖維蛋白肽A、B血管痙攣微循環(huán)灌注休克栓塞淤血激活激肽系統(tǒng)激肽BP下降繼發(fā)纖溶亢進(jìn)纖維蛋白溶解FDP抗凝作用低FgDIC的診斷引起DIC的原發(fā)病DIC的臨床表現(xiàn)DIC的實驗室依據(jù)※由于DIC的病理改變復(fù)雜，目前實驗室檢查多缺乏特異性，因此DIC的診斷應(yīng)是：多指標(biāo)同步檢測、綜合判斷、連續(xù)觀察→明確診斷臨床表現(xiàn)與分期早期：血液處于高凝狀態(tài)，微循環(huán)內(nèi)有廣泛的微血栓形成——休克、急性腎功能障礙、肢端紫紺中期：凝血與纖溶并存，大量血小板和凝血因子消耗——出血、溶血、多個器官功能障礙后期：繼發(fā)纖溶活躍，血液凝固性減低——廣泛出血，多器官功能衰竭DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)存在易于引起DIC的基礎(chǔ)疾病有以下兩項以上的臨床表現(xiàn)多發(fā)性出血傾向不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克多發(fā)性微血栓癥狀、體征：如皮膚、皮下、黏膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全抗凝治療有效DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)實驗室指標(biāo)主要診斷指標(biāo)：同時有3項以上Pt＜100×109/L或進(jìn)行性下降，或有兩項以上血小板活化產(chǎn)物升高（B-TG，PF4，TXB2，GMP-140）纖維蛋白原＜1.5g/L或進(jìn)行性下降，或＞4.0g/L3P實驗（+）或FDP＞20mg/L或D-dimer（+）PT↓或↑＞3s或呈動態(tài)變化纖溶酶原含量及活性降低AT-III降低（不適用于肝?。〧VIII＜50%（肝病必具備）DIC緊急情況下的診斷主要診斷指標(biāo)：同時有3項以上Pt＜100×109/L或進(jìn)行性下降纖維蛋白原＜1.5g/L，或進(jìn)行性下降3P實驗（+）或FDP＞20mg/L或D-dimer（+）PT↓或↑＞3s或呈動態(tài)變化周圍血紅細(xì)胞碎片＞2%DIC的鑒別診斷原發(fā)性纖溶亢進(jìn)嚴(yán)重肝病血栓性血小板減少性紫癜VitK缺乏先天性出凝血異常性疾病血栓栓塞嚴(yán)重度的判斷尚無滿意的判斷指標(biāo)，一般認(rèn)為主要根據(jù)Fg、Pt及癥狀體征情況輕度Fg＞1g/L，Pt＞50×109/L，可無明顯的臨床表現(xiàn)中度Fg0.5-1g/L，Pt20-50×109/L，伴不同程度的活動性出血或栓塞表現(xiàn)重度Fg＜0.5g/L，Pt＜20×109/L，伴不同程度的活動性出血或栓塞表現(xiàn)小嬰兒、新生兒DIC特點原因

急性胎兒窘迫、低體溫、窒息、羊水吸入、呼吸窘迫綜合癥等。在兒童導(dǎo)致因素多為嚴(yán)重的細(xì)菌感染、呼衰、嚴(yán)重的創(chuàng)傷…

→組織凝血酶（TF）的釋放DIC的發(fā)生可無預(yù)兆

發(fā)現(xiàn)時已難控制，帶來致死性后果在出生時大多數(shù)標(biāo)志物↑+小嬰兒的靜脈穿刺可造成類似異常（凝血和纖溶活躍）→ 不能依此判斷DIC，診斷時應(yīng)特別地小心治療要求達(dá)到改善基礎(chǔ)疾病阻止DIC的發(fā)展避免因出血造成的死亡肝功能不全肝臟合成的缺乏、凝血和纖溶系統(tǒng)的激活、激活因子的清除減少、腹水中凝血蛋白質(zhì)的流失、血小板數(shù)量的下降和功能不良。實驗室PT,APTT的延長血小板數(shù)量的減少出血時間的延長VII因子、V因子和fg的下降但是VIII因子↑（肝外合成）FDP和D-dimer↑原因-感染-代謝性疾病-藥物新生兒原因有

病毒性肝炎、缺氧性肝損傷和膽道阻塞，也可造成兒童肝功損傷。

出凝血的異常-

factorVIIandPC早期標(biāo)志物.-factorVandfibrinogen嚴(yán)重?fù)p害的標(biāo)志-低纖維蛋白原血癥-纖溶2antiplasmin;t-PA肝臟清除自身免疫性疾病三種主要疾病

-抗磷脂:與血栓有關(guān),與出血無關(guān)-抗因子抗體:anti-factorVIII,兒童少見;出血的危險