九次跨膜超家族蛋白功能研究進展

9個半透膜超家庭蛋白（t9sf，又名非離心分離型蛋白質(zhì)）的結(jié)構(gòu)包含一個較大的非細胞區(qū)域（可變細胞外的n端結(jié)構(gòu)區(qū)域）和9個半透膜區(qū)域，在進化過程中非常保守。盤基網(wǎng)柄菌(Dictyosteliumdiscoideum,D.discoideum)屬于真菌界黏菌亞界聚黏霉菌綱(Acrasiomzcetes)，外形與變形蟲“阿米巴”相似，與哺乳類細胞在行為、結(jié)構(gòu)和信號通路方面有很多相同或相似之處，合成蛋白質(zhì)時具有與真核生物類似的翻譯后修飾功能。D.discoideum基因組至少包含編碼TM9蛋白的3個不同基因：Phg1a、Phg1b和Phg1c。2000年，Cornillon等TM9SF發(fā)現(xiàn)至今，關(guān)于該家族蛋白的功能性研究比較有限，但目前已知研究成果提示TM9SF與細胞免疫九次跨膜超家族蛋白1(transmembrane9superfamilyproteinmember1,TM9SF1)別稱MP70，于1997年首次被克隆，是九次跨膜超家族成員之一，在人體組織(尤其是肺、腎和胰腺表達水平較高)和多種細胞系中廣譜表達，人類TM9SF1蛋白與酵母相應(yīng)蛋白同源性大約為30%1.1血管功能Wang等1.2自我攻擊He等1.3內(nèi)和外包之間的運輸Vernay等1.4tm9sf2Hu等此外，Schlegel等近年來，針對九次跨膜超家族的第二個成員九次跨膜超家族蛋白2(transmembrane9superfamilyproteinmember2,TM9SF2)的研究逐漸增多，其功能逐漸被揭示。2.1胚胎發(fā)育Orelio和Dzierzak2.2感染Tanaka等2.3超家族蛋白此外，TM9SF2對腫瘤的發(fā)生發(fā)展也具有重要影響。Clark等對九次跨膜超家族蛋白3(transmembrane9superfamilyproteinmember3,TM9SF3)的研究提示其在多種腫瘤組織中高表達，發(fā)揮促腫瘤作用。3.1細胞器標(biāo)記分子Au等3.2nsme可能作用Chang等九次跨膜超家族蛋白4(transmembrane9superfamilyproteinmember4,TM9SF4)在免疫與腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。4.1細胞免疫最初人們發(fā)現(xiàn)TM9SF4可以介導(dǎo)網(wǎng)柄菌屬的黏附與吞噬4.2內(nèi)和外包之間的運輸Vernay等4.3腫瘤在腫瘤方面，Lozupone等5tm9sf家族九次跨膜超家族蛋白(TM9SF)由可變胞外N端結(jié)構(gòu)域和9個跨膜區(qū)組成，不同成員之間跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)保守，胞外結(jié)構(gòu)域變化較大，因此猜測其家族成員不同功能可能由其“可變胞外N端結(jié)構(gòu)域”決定。目前研究提示，其參與調(diào)節(jié)細胞黏附和吞噬過程，與感染、自噬、腫瘤、胞內(nèi)運輸、胚胎發(fā)育等均有關(guān)系。通過分析總結(jié)現(xiàn)有的研究報道，發(fā)現(xiàn)4個家族成員(TM9SF1、TM9SF2、TM9SF3、TM9SF4)功能既有相似也有不同。例如，TM9SF2、TM9SF3、TM9SF4均發(fā)揮促腫瘤作用，雖有研究提示TM9SF1可誘導(dǎo)自噬，可作為宮頸癌預(yù)后標(biāo)志物，可協(xié)同EBAG9調(diào)節(jié)癌細胞EMT，是膀胱癌差異表達基因，但是目前并沒有其直接促瘤作用的研究報道。TM9SF4與含有多甘氨酸、單精氨酸或單天冬氨酸的3種TMDs相互作用，并介導(dǎo)含有這些TMDs的蛋白質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遷移到高爾基復(fù)合體；而TM9SF1與高爾基體部分共定位，僅僅與富含甘氨酸的TMD作用，并不改變分泌過程中TMD的胞內(nèi)定位隨著后基因組時代的發(fā)展，基因的功能研究逐漸成為科研工作者的主要研究方向。TM9SF進化保守、表達譜廣，盡管目前關(guān)于該家族蛋白的功能性研究比較有限，但根據(jù)目前已知研究成果，其成員涉及的生物功能非常重要。例如，TM9SF1參與顱內(nèi)動脈瘤形成和破裂過程，干擾內(nèi)源性TM9SF1表達可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞炎癥相關(guān)基因(IL1β、IL8)和ACE1的表達，提示TM9SF1基因可能對內(nèi)皮細胞功能具有重要調(diào)節(jié)作用。TM9SF2促進CHIKV感染宿主細胞，抑制TM9SF2可下調(diào)Stx受體降低Stx毒性。TM9SF3參與胃癌細胞的侵襲過程，并且可以作為硬化型胃癌(彌散浸潤型胃癌)新的預(yù)后因子然而，目前TM9SF家族的許多特異性目標(biāo)基因及其發(fā)揮功能的分子機制仍然尚不清楚。例如，TM9SF1已知具有自噬誘導(dǎo)功能，但其潛在機制仍不明確對TM9SF的功