帕金森病

（Parkinson'Disease)

第1頁定義帕金森?。≒arkinson’sDisease,PD)又稱震顫麻痹（Paralysisagitans),是一種由于腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺缺乏所致，臨床體現(xiàn)以震顫、肌強直、運動減少和姿勢異常為主要特性錐體外系、慢性、進行性、變性性疾病。

第2頁正常運動中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)造1、錐體系—力量2、錐體外系—張力尾狀核-殼核病變：GABA（γ-氨基丁酸）減少，張力低、運動增多黑質(zhì)-紋狀體病變：DA（多巴胺）減少，張力高、運動減少3、前庭小腦系統(tǒng)—共濟第3頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖-失狀位與軸位第4頁運動異常分類（錐體外系）

（MovementDisorders)1、Akinetic-rigidsyndromesPDWilson’sdisease2、DyskinesiasDystonicsyndromesChorea、tremor、myoclonus、tics第5頁帕金森?。ㄅ两鹕Y）分類

(Parkinsonism)原發(fā)性（帕金森病），75-80%繼發(fā)性（帕金森綜合征），8%左右癥狀性（帕金森病疊加綜合征），10-15%遺傳變性性第6頁一、原發(fā)性

（帕金森病或震顫麻痹）1、按病程分型：良性型、惡性型2、按遺傳分型：家族型、少年型3、按癥狀分型：震顫型、少動強直型、震顫或少動強直癡呆型、震顫或少動強直不伴癡呆型4、按受累肢體分型：半側(cè)型、全身型中腦黑質(zhì)細胞不明原因減少第7頁二、繼發(fā)性（又稱帕金森綜合征）1、感染：腦炎、慢病毒和艾滋病2、藥品：利血平、吩噻嗪類、丁酰苯類、α-甲基多巴、氟桂利嗪類和抗抑郁類等3、毒物：MPTP、CO、CO2、錳、汞、甲醇、乙醇、氰化物等第8頁4、血管性5、腦外傷：拳擊6、腦腫瘤：尤其是腦中線腫瘤7、中腦空洞癥：交通性腦積水8、代謝性：甲狀旁腺異常、甲狀腺機能減退、基底節(jié)鈣化、慢性肝腦變性其他疾病局限地影響基底神經(jīng)節(jié)第9頁三、癥狀性

（又稱帕金森病疊加綜合征）1、進行性核上性麻痹2、Shy-Drager綜合征3、紋狀體黑質(zhì)變性4、關(guān)島帕金森-癡呆-肌萎縮性側(cè)索硬化復(fù)合征5、皮質(zhì)紋狀體脊髓變性（Jacob-Creutzfeldt病)6、Alzheimer病第10頁四、遺傳變性性1、常染色體顯性路易體病2、Huntington病3、Wilson病4、Hallervorden-Spatz?。ㄉn白球色素退性變綜合征）5、橄欖橋腦小腦萎縮（OPCA）和脊髓小腦黑質(zhì)變性6、家族性基底節(jié)鈣化7、家族性帕金森病綜合征伴周圍神經(jīng)病變8、神經(jīng)棘紅細胞增多癥第11頁7、彌漫性Lewy體病8、Pick病9、側(cè)萎縮癥綜合征10、皮質(zhì)-齒狀核-黑質(zhì)變性11、正常腦壓積水疾病影響到其他部位為主，同步累及到基底神經(jīng)節(jié)第12頁病理學(xué)特性第13頁中腦黑質(zhì)正常與異常體現(xiàn)第14頁帕金森病病理生化變化選擇性黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元喪失（50－70％）;紋狀體多巴胺含量顯著減少（80－99％）;與臨床癥狀嚴重程度成正比;路易氏（Lewy）小體：含大量突觸核蛋白;膠質(zhì)細胞增生;進行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。

第15頁帕金森病病理診斷標準

1、黑質(zhì)致密帶色素神經(jīng)元變性、脫失伴神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生2、存在Lewy體第16頁帕金森病-神經(jīng)生化不平衡黑質(zhì)生成多巴胺耗竭神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相對增多乙酰膽堿與多巴胺之間平衡被打破上述兩種神經(jīng)遞質(zhì)失平衡造成運動功能破壞第17頁帕金森病-神經(jīng)生化失衡正常多巴胺乙酰膽堿帕金森病多巴胺乙酰膽堿第18頁多巴轉(zhuǎn)運蛋白檢查第19頁流行病學(xué)特性一、國外流行特點全世界人口中帕金森病患病率約0.1-0.5%二、我國PD流行特點患病率約為35-60/10萬人口，*65歲以上老年人帕金森病患病率約1%，70歲以上高達5%-8%。第20頁病因?qū)W特性

第21頁一、年紀原因（年紀老化）1中老年較常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，50歲后來發(fā)病率逐漸增高。2黑質(zhì)細胞定量分析—細胞變性達60%，多巴胺含量減低達80%即可出現(xiàn)帕金森病臨床體現(xiàn)。第22頁二、環(huán)境原因（環(huán)境毒素）1吸毒：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）類毒素2環(huán)境污染：殺蟲劑、除草劑、化肥具有MPTP，土壤中-壹豚酮（Rotentone)3工業(yè)、水源污染：空氣清新劑、塑料樹脂、膠、環(huán)氧聚合物樹脂、油漆、汽油等等4作用在呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ（ComplexⅠ)：造成神經(jīng)元死亡5不吸煙者PD發(fā)病率高6感染：病毒感染，但迄今未找到是哪種病毒第23頁三、遺傳原因（易感原因）1PD約有5%-20%患者具有陽性家族遺傳史2PD為常染色體不全顯性遺傳，其外顯率為60%3PD為一種多因子遺傳疾病意大利PD家系致病基因定位于第4號染色體q21-q23

區(qū)域5PD患者有線粒體基因突變：造成復(fù)合體活性下降6體內(nèi)毒素代謝酶多態(tài)性造成個體對PD遺傳易感性差異7不過孿生子和種族研究成果不支持PD具有遺傳性第24頁四、內(nèi)源性毒素1腦內(nèi)多巴胺自動氧化和氧化脫羧代謝過程2PD腦內(nèi)黑質(zhì)鐵含量增加3解毒酶基因突變，使酶活性減少4氧自由基生成過多和清除酶活性下降：脂質(zhì)過氧化反應(yīng)↑5產(chǎn)生氧自由基過氧化氫、6-羥多巴、丙二酰二醛（MDA）、半西昆及西昆等有毒物質(zhì)--神經(jīng)細胞變性、壞死第25頁小結(jié)1、上述任何一種原因都不能全面解釋PD發(fā)病2、一種解釋：伴隨年紀衰老，部分攜帶有PD遺傳易感基因者，在環(huán)境污染中接觸有毒物質(zhì)，最后造成PD發(fā)病。3、另一種解釋：伴隨年紀老化，由于長期暴露于環(huán)境中有毒物質(zhì)侵害，使部分人群體內(nèi)基因發(fā)生變異，最后發(fā)展成PD*因此帕金森病發(fā)生和發(fā)展是年紀衰老、環(huán)境污染遺傳易感性共同作用成果第26頁帕金森病臨床體現(xiàn)第27頁一般特點

1、多見于50-60歲之間，男性>女性2、臨床前期能夠連續(xù)10-23年，起病遲緩，逐漸加重3、氣候影響運動障礙，晴天—好，陰、雨、寒冷—壞4、過度疲勞、應(yīng)激、焦慮、抑郁及全身感染—加重癥狀5、早期癥狀震顫（占60-70%）、步行障礙（占12%）、肌強直（10%）、動作遲緩（10%）第28頁震顫—靜止性震顫，首發(fā)癥狀，占65%（早期癥狀）—先出現(xiàn)肢體遠端（手或腳），多由一側(cè)上肢開始

對側(cè)上肢

下肢

下頜、口唇

頭—“搓丸樣”動作（Pill-rolling)，4-6Hz/s

—靜止時顯著，隨意運動時略有減輕或暫停，情緒擔心時加重，睡眠后消失。第29頁強直（僵直）—最先出現(xiàn)頸前肌群受累（早期癥狀）—累及四肢、軀干、頸及面部肌群—“猿猴狀”姿勢-頭前傾、軀干俯屈、雙上肢屈曲、內(nèi)收、拇指對掌、雙下肢彎曲?！般U管樣強直”若伴有震顫者呈“齒輪樣強直”—產(chǎn)生機制?迄今未明Ⅰa交互抑制增強Ⅰb反饋抑制削弱第30頁運動障礙—運動不能(akinesia)進行隨意運動時，運動困難—運動減少，自發(fā)或自動運動減少，并且運動幅度減少—運動徐緩(bradykinesia)，隨意運動執(zhí)行遲緩—精細動作差：書寫困難，小字征(Micrographia)，生活不能自理—走路時，雙上肢擺動差（早期癥狀）—面具臉（Maskedface):面部表情少，不眨眼，瞬目少，凝視—言語障礙：語音低沉，言語不暢，吐字不清，難聽懂—產(chǎn)生機制：蒼白球傳出障礙-隨意運動反射性姿勢調(diào)整障礙第31頁姿勢反射障礙

慌張步態(tài)（Festination)，起步困難，小碎步越走越快，前沖步態(tài)，轉(zhuǎn)彎困難,易摔倒。第32頁其他癥狀植物神經(jīng)功能癥狀：迷走神經(jīng)背核受累（便秘、食欲減退和吞咽困難、皮脂腺及汗腺分泌增多、脫發(fā)和禿頂、性功能障礙、排尿障礙—尿失禁，尿頻，排尿困難）感覺癥狀（占40-45%）：麻木、麻刺感、疼痛、隱痛、肌強直所致發(fā)涼或燒灼感嗅覺減退（占75-90%）精神癥狀：焦慮或抑郁癡呆（占20-40%）：皮層下癡呆（記憶力障礙、智能障礙、視覺空間覺障礙）第33頁帕金森病病程進展沒有左旋多巴（LD）治療前，PD初發(fā)5年內(nèi)20％致殘，隨后5年內(nèi)40％，23年內(nèi)使40-45％仍生存患者致殘。應(yīng)用LD治療PD后，生存期顯著延長，甚至能與同齡正常人相稱PD初發(fā)時使用LD治療者會經(jīng)歷一段“蜜月期”，療效滿意疾病進展和LD長期應(yīng)用最后致運動并發(fā)癥發(fā)生（劑末現(xiàn)象、肌張力障礙、“開－關(guān)”現(xiàn)象、異動癥等）神經(jīng)精神并發(fā)癥及認知功能障礙是疾病后期主要威脅第34頁帕金森病診斷

及鑒別診斷第35頁一臨床診斷標準（ClinicalAssessment)原發(fā)性帕金森病診斷標準*1.無顯著誘因及病因2.具有震顫、強直、少動（必須具有）和姿勢平衡障中兩項3.應(yīng)用L－dopa治療有效*需要記住

第36頁英國帕金森病協(xié)會腦庫診斷標準第一步：帕金森病癥狀診斷1.運動減少(積極肢體反復(fù)運動速度和幅度減慢)2.具有下列三項中一項

1)強直2)靜止性震顫(4－6Hz)3)姿勢平衡不穩(wěn)定（排除原發(fā)性視覺、前庭、小腦和本體感受器病變）第37頁第二步：帕金森病排除標準

1.具有反復(fù)腦卒中和帕金森病特點逐漸加重病史2.具有反復(fù)腦損傷病史3.具有明確腦炎病史4.具有動眼危象5.反抗精神科藥品治療癥狀過度敏感6.受累親屬超出一人7.連續(xù)緩和8.一側(cè)肢體受累連續(xù)3年以上第38頁

9.核上性眼肌麻痺10.具有小腦癥狀11.早期嚴重植物神經(jīng)功能受累12.早期嚴重癡呆,伴有記憶、言語和失用障礙13.出現(xiàn)病理征14.腦CT檢查證明有腦瘤或交通性腦積水存在15.對L－dopa治療效果差16.曾接觸過MPTP物質(zhì)第39頁第三步：支持PD診斷證據(jù)（三項以上即可確診）1.一側(cè)發(fā)病2.存在靜止性震顫3.進行性加重4.連續(xù)性、非對稱形一側(cè)肢體受累

5.L－dopa治療效果良好(70%-100%有效)6.L－dopa誘導(dǎo)多動癥7.L－dopa治療有效連續(xù)5年以上8.臨床病程達23年以上第40頁功能成像檢查

(FunctionalImaging)一般影像學(xué)檢查（CT、MRI）：無特異性,對鑒別診斷和排除某些疾病有幫助2.腦葡萄糖代謝功能檢查3.同位素核素掃描：SPECT、PET檢查第41頁帕金森病主要鑒別診斷1.特發(fā)性震顫2.黑質(zhì)紋狀體變性（屬多系統(tǒng)萎縮）3.進行性核上性麻痹4.LBD（路易體癡呆）5.其他強直少動綜合征第42頁帕金森病治療辦法第43頁突觸間隙多巴胺傳遞第44頁帕金森病-神經(jīng)生化失衡正常多巴胺乙酰膽堿帕金森病多巴胺乙酰膽堿第45頁第46頁詳細藥品及使用辦法一、抗膽堿能藥品1、適用范圍多用于較年輕患者（≤60歲）靜止性震顫為主要癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無顯著療效）認知功能正常第47頁詳細藥品及使用辦法2、作用機制確切機制尚不清楚，一般以為基底節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥品能加重PD癥狀，抗膽堿藥品則減輕PD癥狀，支持這個觀點。第48頁詳細藥品及使用辦法3、藥品及使用方法安坦 2mg bid-tid苯甲托品 0.5-2mg bid開馬君 5-10mg tid東莨菪堿0.2-0.4mg Tid從小劑量逐漸增加劑量第49頁詳細藥品及使用辦法4、副作用（1）中樞性記憶障礙、精神錯亂、幻覺、鎮(zhèn)定和焦慮異動癥—口面部更易發(fā)生（2）周圍性口干、視力含糊—青光眼慎用、便秘、惡心、尿儲留—前列腺肥大者慎用、出汗障礙、心動過緩第50頁詳細藥品及使用辦法二、金剛烷胺1、也許機制增加多巴胺釋放抑制突觸間多巴胺再攝取直接作用于DR抗膽堿作用第51頁詳細藥品及使用辦法2、適應(yīng)癥對少動和強直療效比抗膽堿藥強，對震顫療效比抗膽堿藥弱單藥治療或與LD適用都有療效既往以為療效連續(xù)6周-6個月，現(xiàn)有人以為療效可連續(xù)更長時間第52頁詳細藥品及使用辦法3、給藥辦法100-200mg，qd-tid，以100mg/d起始，逐漸加量超出上述劑量無更大改善，且有增加副作用也許腎功能損害者應(yīng)減少劑量第53頁詳細藥品及使用辦法4、副作用（1）中樞性精神錯亂、幻覺、失眠、惡夢（2）周圍性斑、踝部水腫、口干、視覺含糊第54頁詳細藥品及使用辦法三、神經(jīng)保護劑1、selegiline（思吉寧）—公認保護劑（MAO-BI）單劑5mgBid（早、中）LD輔劑5mgQd(老年人）2、已證明VitE無保護作用；沒有一種抗氧化劑、生物能量劑、抗谷氨酸藥、抗炎藥證明臨床有效；測試中神經(jīng)保護劑：多巴胺激動劑、力如太、輔酶Q103、Rasagiline--另一種MAO-BI第55頁詳細藥品及使用辦法

—多巴胺及有關(guān)制劑*一、多巴胺受體激動劑1、概論：過去23年里，傾向于開始用激動劑治療，在療效減退時再加上LD；與LD相比，減少了運動并發(fā)癥；在早期病人中，抗帕金森作用優(yōu)于撫慰劑；早期病人中，抗帕金森病作用與LD相仿。*目前使用最多且最有效PD治療藥品第56頁詳細藥品及使用辦法

—多巴胺及有關(guān)制劑2、作用機制與療效多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體一類藥品，其分子構(gòu)造也許部分與多巴胺相同。最初作為LD輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥患者。多巴胺激動劑單藥治療療效可連續(xù)數(shù)年加上LD后臨床改善與單用LD相仿，但減少了運動并發(fā)癥，是公認神經(jīng)保護劑目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑第57頁3、國內(nèi)常用多巴胺激動劑

—多巴胺及有關(guān)制劑藥品初始劑量（mg）常用劑量（mg/d）溴隱亭1.25，bid-tid7.5-40培高利特0.05，qd0.75-6Pramlpexde0.125，tid0.75-3Ropinirol0.25，tid9-24泰舒達50,qd50-250克瑞帕5，bid20-60第58頁詳細藥品及使用辦法

—多巴胺及有關(guān)制劑4、非麥角類D2和D3受體激動劑臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相稱50%對Ropinirole單藥治療有滿意療效PD患者療效可連續(xù)3年以上，30%可連續(xù)5年以上第59頁詳細藥品及使用辦法

—多巴胺及有關(guān)制劑二、左旋多巴1、六十年代后期左旋多巴引入PD治療，成為最有效治療藥品。大大改善癥狀，延長患者壽命，減少死亡率2、左旋多巴副作用（神經(jīng)精神方面）運動波動（劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象），異動癥，神經(jīng)精神并發(fā)癥，主要在于左旋多巴用量過大，療程過長。第60頁詳細藥品及使用辦法

—多巴胺及有關(guān)制劑3、詳細使用辦法（常與周圍性多巴脫羧酶抑制劑適用）（1）美國LD+卡比多巴=sinemet標準片，水溶片，控釋片（息寧）（2）歐洲LD+芐絲肼=美多巴標準片，水溶片，HBS飯前飯后1小時第61頁第62頁運動并發(fā)癥對策

—減少多巴用量改用控釋片，加用長半衰期激動劑加用COMTI尋找交叉點：取得較好療效又不引發(fā)異動增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型，但需增加劑量30%±