第四章中藥新藥藥理學、毒理學研究中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第1頁中藥新藥概念和申報時對藥理毒理研究要求1．新藥概念

新藥系指我國未生產過藥品，已生產藥品凡增加新適應證，改變給藥路徑和改變劑型亦屬新藥范圍。2．中藥新藥分類和各類新藥對藥理、毒理研究要求。

中藥新藥分類

依據《藥品注冊管理方法》，將中藥新藥分為11類。

各類新藥對藥理、毒理研究不一樣要求中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第2頁中藥新藥藥理學研究基本內容1．主要藥效學試驗

主要藥效研究

選擇試驗方法

對不一樣類別新藥標準要求

試驗動物

對受試藥品要求

對照要求和目標

給藥劑量與路徑2．普通藥理研究中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第3頁中藥新藥藥理學研究基本內容→主要藥效研究1．主要藥效確定

中藥新藥成份復雜，作用廣泛。2．試驗設計要求

依據新藥主治（病或證），參考其功效，選擇能夠反應其療效本質藥效進行重點研究；間接證實其藥效輔助試驗可酌情選作。要分清主次。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第4頁中藥新藥藥理學研究基本內容→選擇試驗方法1．藥理試驗方法

①體外試驗（離體試驗）

②體內試驗：采取臨床所用給藥路徑，給藥劑量參考臨床，試驗結果靠近于臨床。

體外、體內試驗在新藥研究中很主要，二者能夠相互補充，但新藥研究普通更強調體內試驗。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第5頁選擇試驗方法2．動物模型

①建立動物模型必要性。

有些藥理作用在正常動物身上無法表達，如：鎮(zhèn)痛作用，要在疼痛動物模型身上觀察。

病理模型，比正常機體更靠近病人機能狀態(tài)。

②病理模型種類。

制備中醫(yī)臨床病或證病理模型，或靠近模型。

普通藥理試驗常采取病理模型。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第6頁選擇試驗方法3．觀察指標

要求特異性強、敏感性高、重現性好、客觀、定量或半定量指標進行觀察。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第7頁中藥新藥藥理學研究基本內容→對不一樣類別新藥標準要求1.普通中藥新藥，應從多方面充分證實其主要治療作用以及較主要其它治療作用。2.新藥材、有效成份或有效部位、中藥注射劑等，應在更高技術水平上經過體內、體外各種試驗方法，論證新藥藥效。3.改變劑型新藥可選取幾項主要藥效試驗或提供詳細文件資料。以原劑型作對比。4.增加適應證中藥新藥可只做新增加病證主要藥效試驗。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第8頁中藥新藥藥理學研究基本內容→試驗動物1．選取與人機能、代謝、結構、疾病特點和機能反應相近似試驗動物。2．選取遺傳背景明確，模型指標顯著、穩(wěn)定，解剖、生理特點符合試驗目標試驗動物。3．還應考慮試驗動物是否易得，是否經濟，是否輕易喂養(yǎng)和管理。4．原始統(tǒng)計和申報資料中均應注明動物種類、品種、品系、年紀、體重、健康情況、起源、

合格證號等。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第9頁中藥新藥藥理學研究基本內容→對受試藥品要求1．藥材須經生藥學家判定，符合標準，并明確品種、產地、藥用部位、炮制方法等。2．新中藥復方制劑處方必須固定。制劑生產工藝及質量基本穩(wěn)定，與臨床用藥劑型和質量標準相同。3．對注射給藥或離體試驗，應注意藥品中雜質、不溶物質、電解質、酸堿度等原因對試驗結果干擾。4．藥效試驗可選取不含賦形劑中藥制劑或提取物。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第10頁中藥新藥藥理學研究基本內容→對照要求和目標1．正常對照組

①要求不加任何處理，指在正常條件下進行觀察和對照，給藥組如是灌胃給藥，對照組應用灌胃溶劑。

②目標對比觀察模型是否成功；觀察被試藥能否使病理改變恢復正常。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第11頁對照要求和目標2．陽性藥對照組

①要求除所用藥品是已知藥品外，其它一切條件與受試藥組相同；所選藥必須是藥典全部或國家同意品種，如用西藥，則采取公認，療效可靠。

②目標對比新藥特點；說明所用方法可靠性。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第12頁對照要求和目標3．模型對照組

①要求除不用藥外，其它處理同給藥組，模型要符合中醫(yī)證或病模型。

②目標對比觀察受試藥藥理作用。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第13頁中藥新藥藥理學研究基本內容→給藥劑量與路徑1．給藥劑量

普通應設三個劑量組，大動物、操作特殊困難者可設兩個劑量組，劑量選擇要合理，中劑量可設等效劑量，劑量差按等比級數2～3倍。2．給藥路徑

新藥材、有效成份或部位要選取兩種給藥路徑，其中一個應與臨床給藥路徑相同。其它類中新藥可僅用一個與臨床相同給藥路徑。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第14頁中藥新藥藥理學研究基本內容→普通藥理研究僅新藥材、有效成份或部位、中藥注射劑需要申報，其它類中藥新藥免報。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第15頁1．動物

慣用小鼠、大鼠、貓、犬類，最好采取清醒動物，也可用麻醉動物。

2．觀察指標

精神神經系統(tǒng)小鼠或大鼠自主活動，與中樞抑制藥有沒有協(xié)同作用（延長巴比妥類睡眠時間，和睡眠率）對中樞興奮藥有拮抗作用（對戊四唑和士寧所致驚厥影響）。

心血管系統(tǒng)觀察藥品對麻醉貓或犬血壓、心率和心電圖影響。

呼吸系統(tǒng)觀察給藥前、后呼吸頻率、呼吸深度改變。

其它依據藥品作用特點，觀察對應指標。

3．藥品

給藥路徑給藥路徑應與臨床一致。不然應申述理由。

劑量選擇主要藥效作用2～3個劑量。

對照同時應設對應溶劑對照組。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第16頁中藥新藥毒理學研究基本內容研究目標了解中藥毒性反應，毒性程度、毒性發(fā)展過程及毒性作用是否可逆。分類急性毒性試驗、長久毒性試驗、特殊毒性試驗。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第17頁急性毒性試驗試驗目標：估測試品毒性程度、觀察受試物毒性癥狀、計算治療指數。試驗要求：試驗動物：多用小鼠，也可用大鼠。品種明確，體重相近、雌雄各半、健康合格。給藥方法：注意選擇與臨床路徑相同者，有新藥應選取兩種以上給藥路徑。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第18頁觀察時間：依毒性反應快、慢而定，普通不少于3天。觀察指標：親密注意動物各種反應，并詳細統(tǒng)計。試驗條件：室溫控制在20℃上下；給藥前要禁食1夜，確保體重一致。試驗測定方法：所用方法很多，如加權回歸機率單位法、簡化機率單位法、改良冠氏法、機率單位－對數劑量繪圖法、序貫法等。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第19頁長久毒性試驗試驗目標

觀察動物因連續(xù)給藥所產生毒性反應，中毒癥狀，停藥后恢復情況，確定毒性反應靶器管，明確毒性反應敏感指標。

提出較為確切無毒性反應劑量。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第20頁試驗要求動物①種屬：一些新藥“長毒”要求兩種動物、嚙齒類慣用大鼠，非嚙齒類慣用犬。②體重和年紀：大鼠－年紀為6周，體重約100克；犬－年紀4～6月。③動物數量：大鼠－如試驗時間少于90天，每個劑量組雌雄各10只；如多于90天，每組雌雄各20只。犬－每個劑量組雌雄各二只。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第21頁劑量

應設三個劑量組小劑量組－給等效劑量或略高于動物有效劑量；大劑量組－能產生顯著毒性反應劑量；中劑量組－介于二者之間。劑量差用等比級數。給藥路徑

標準上應選取與推薦臨床試驗給藥路徑一致路徑。臨床用藥為靜脈注射者，大鼠可采取其它適當給藥路徑。試驗周期

長毒試驗給藥時間普通為臨床試驗用藥期2～3倍，最長六個月。中藥新藥的藥理學毒理學研究專家講座第22頁觀察指標①普通觀察體重、食量、外觀體征、行為活動、糞便性狀等。②血液學指標紅細胞計數、白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、白細胞分類、凝血時間。③血液生化指標天門冬氨酸氨基轉換酶（AST）、丙氨酸氨基轉核酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、總膽紅素（T-BIL）、肌酐（Crea）、總膽固醇（T-CHO）。④病理學檢驗1)系統(tǒng)解剖全方面細致。2)臟器系數心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮、腦和前列腺（g或mg/100g體重）。3)病理組織學檢驗出示病理教授所寫病