海洋藥物學(xué)海洋藥物學(xué)1第一章緒論第一章緒論2海洋藥物和海洋藥物學(xué)定義海洋藥物學(xué)的研究對(duì)象海洋藥物研究簡(jiǎn)史國(guó)內(nèi)外對(duì)海洋藥物研究的投入和取得成果我國(guó)海洋藥物研究存在的問(wèn)題目前海洋藥物研究的主要方向海洋藥物學(xué)研究?jī)?nèi)容海洋藥物研究發(fā)展趨勢(shì)本章主要內(nèi)容：海洋藥物和海洋藥物學(xué)定義本章主要內(nèi)容：3技術(shù)進(jìn)步：分離提取、分析與檢測(cè)技術(shù)生命科學(xué)前沿技術(shù)海藥研發(fā)熱潮的背景人類(lèi)需求：人類(lèi)面臨三大問(wèn)題（人口、資源、環(huán)境）疾病譜變化可能需求海洋環(huán)境：物理、化學(xué)、生物三個(gè)過(guò)程耦合的復(fù)雜體系人類(lèi)生存環(huán)境的調(diào)節(jié)器人類(lèi)持續(xù)發(fā)展的資源寶庫(kù)海洋生物資源學(xué)科發(fā)展：天然有機(jī)化學(xué)天然藥物研究領(lǐng)域海洋技術(shù)進(jìn)步：海藥研發(fā)人類(lèi)需求：可能需求海洋環(huán)境：人類(lèi)生存環(huán)境的4海洋生物資源生物多樣性化合物多樣性基因多樣性已知20萬(wàn)種海洋生物微生物種類(lèi)繁多幾乎分布在所有海洋生態(tài)系中微藻（10/12門(mén)）海洋食物鏈的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：多樣獨(dú)特，鹵素取代，雜原子活性：多樣顯著2萬(wàn)化合物,500個(gè)/年新化合物中國(guó)2000個(gè)：中國(guó)上市：藻酸雙酯鈉甘糖酯河豚毒素多烯康煙酸甘露醇成藥上市：頭孢霉素阿糖胞苷阿糖腺苷竽螺毒素基因庫(kù)生物圈：海洋占關(guān)鍵地位地球生物：海洋80％海洋生物資源生物多樣性化合物多樣性基因多樣性已知20萬(wàn)種海洋5大量研究證明：海洋確是一個(gè)藥源寶庫(kù)，它已經(jīng)并將繼續(xù)為人類(lèi)提供結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物和功能特異的基因，啟發(fā)人們的新藥研發(fā)思路。海洋—人類(lèi)賴(lài)以生存和發(fā)展的最后一塊疆土和空間。大量研究證明：6海洋藥物學(xué)(全套課件299P)7海洋藥物學(xué)(全套課件299P)8海洋藥物學(xué)(全套課件299P)91.分子量小于500；2.氫鍵給體數(shù)目小于5；3.氫鍵受體數(shù)目小于10；4.脂水分配系數(shù)小于5；5.可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過(guò)10個(gè)。1.分子量小于500；10海洋藥物學(xué)(全套課件299P)11海洋藥物學(xué)(全套課件299P)12二、海洋藥物和海洋藥物學(xué)的定義海洋藥物（marinedrugs）：特指以海洋生物和海洋微生物為藥源，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法和技術(shù)研制而成的藥物?，F(xiàn)在的海洋藥物大多屬于天然藥物范疇，即直接從海洋生物中提取的有效成分，也有一些是海洋生物活性成分經(jīng)過(guò)人工合成或者生物技術(shù)轉(zhuǎn)化而獲得。二、海洋藥物和海洋藥物學(xué)的定義海洋藥物（marinedru13按我國(guó)《新藥審批辦法》海洋藥物可以分為三大類(lèi)品種：海洋中藥：在中醫(yī)理論下將海洋藥用生物按我國(guó)新藥審批要求研制成的中藥?；瘜W(xué)藥：采用化學(xué)的方法，從海洋生物中提取、分離、純化得到的生物活性成分作為藥物先導(dǎo)化合物，然后經(jīng)合成或者半合成方法研制而成的藥物。生物制品：采用基因工程、蛋白質(zhì)工程、細(xì)胞工程和發(fā)酵工程等生物技術(shù)從海洋生物和微生物中獲得的藥物。按我國(guó)《新藥審批辦法》海洋藥物可以分為三大類(lèi)品種：14海洋藥物學(xué)：應(yīng)用現(xiàn)代化學(xué)和生物學(xué)技術(shù)從海洋生物中研究和開(kāi)發(fā)新的藥物的一門(mén)新興的交叉應(yīng)用學(xué)科。是以海洋化學(xué)、海洋生物學(xué)、藥物學(xué)等為基礎(chǔ)，是以海洋活性物質(zhì)為主要研究對(duì)象，是陸生生物天然產(chǎn)物研究的拓展和延伸；是藥學(xué)研究和新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)新的領(lǐng)域。研究領(lǐng)域涉及藥物化學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)、基因工程、遺傳學(xué)、生物資源學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等眾多相關(guān)學(xué)科。海洋藥物學(xué)：應(yīng)用現(xiàn)代化學(xué)和生物學(xué)技術(shù)從海洋生物中研究和開(kāi)發(fā)新15海洋藥物學(xué)海洋生物學(xué)化學(xué)藥物學(xué)海洋藥物學(xué)—

一門(mén)交叉學(xué)科海洋藥物學(xué)海洋生物學(xué)化學(xué)藥物學(xué)海洋藥物學(xué)—一門(mén)交叉學(xué)科16生物醫(yī)學(xué)中重要的海洋生物（微生物除外）生物醫(yī)學(xué)中重要的海洋生物17珊瑚(Coelenterates)珊瑚(Coelenterates)18?？?Actiniaria)海葵(Actiniaria)19海綿(Sponges)海綿(Sponges)20海藻(Algae)海藻(Algae)21軟體動(dòng)物(Mollusca)軟體動(dòng)物(Mollusca)22紅樹(shù)植物(MangrovePlants)紅樹(shù)植物(MangrovePlants)23就海洋藥用資源的研究而言，從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，在國(guó)際上興起了海洋天然產(chǎn)物研究的高潮.經(jīng)30余年的發(fā)展，各國(guó)研究人員已從不到1%的海洋生物種群中發(fā)現(xiàn)各種具有生物活性的天然產(chǎn)物1.5萬(wàn)余種，它們廣泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋動(dòng)物中，這些天然活性成分主要包括抗生素類(lèi)、萜類(lèi)、生物堿類(lèi)、聚醚類(lèi)、多糖類(lèi)、多肽和蛋白質(zhì)等.它們?cè)诳鼓[瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，其中有一些活性成分，如：Ara-A、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin1等，已被開(kāi)發(fā)成新藥或進(jìn)入臨床研究階段。就海洋藥用資源的研究而言，從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，在國(guó)2430,000余種化合物（截至2014年6月）海洋天然產(chǎn)物研究狀況生物來(lái)源海綿、海鞘、軟珊瑚、軟體動(dòng)物、苔蘚蟲(chóng)、棘皮動(dòng)物、海藻、微藻、細(xì)菌、真菌等各類(lèi)海洋生物（共22門(mén)，1,822屬，3,018種）生物活性靶點(diǎn):離子通道、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（PKC）、微管蛋白、DNA等活性：抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗輻射、抗凝、抗栓、治療心肌缺血、腦缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)靜脈炎結(jié)構(gòu)類(lèi)型萜類(lèi)、生物堿、大環(huán)內(nèi)酯、皂苷類(lèi)、甾醇、聚醚類(lèi)、生物堿、肽類(lèi)、核苷類(lèi)、雜環(huán)、酰胺類(lèi)、喹啉酮類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)多鹵素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；30,000余種化合物（截至2014年6月）海洋天然產(chǎn)物25四、海洋藥物研究簡(jiǎn)史本草記載《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就記載有以烏賊骨為丸,飲以鮑汁治療血枯。從我國(guó)最早的藥物專(zhuān)著《神農(nóng)本草經(jīng)》、李時(shí)珍的《本草綱目》以及清朝的《本草綱目拾遺》，歷經(jīng)2000多年，共收錄海洋藥物110余種，成為我國(guó)中醫(yī)、中藥寶庫(kù)中一個(gè)重要組成部分。四、海洋藥物研究簡(jiǎn)史本草記載26近代的《全國(guó)中草藥匯編》收錄了海洋藥物166種，《中草藥大辭典》亦收錄海洋藥物144種。目前，由中國(guó)海洋大學(xué)管華詩(shī)院士主持編纂的《中華海洋本草》收錄一千多種海洋藥用資源。近代的《全國(guó)中草藥匯編》收錄了海洋藥物166種，《中草藥大辭27現(xiàn)代海洋藥物研究歷史自1945年從海洋污泥中分離到頂頭孢霉菌，從中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素，以后發(fā)展成系列的頭孢類(lèi)抗生素。此后，從海綿中發(fā)現(xiàn)了抗白血病和艾氏癌藥物阿糖胞苷。20世紀(jì)60年代初，發(fā)現(xiàn)了河豚毒素并確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)，相繼完成了河豚毒素的人工合成。1969年，Spraggins從加勒比海的柳珊珊Plexaurahomomalla中分離獲得前列腺素15R-PGA2?，F(xiàn)代海洋藥物研究歷史自1945年從海洋污泥中分離到頂頭孢霉28五、國(guó)內(nèi)外對(duì)海洋藥物研究的投入

和取得成果20世紀(jì)90年代，許多沿海國(guó)家都把開(kāi)發(fā)利用海洋作為基本國(guó)策。美、日、英、法、俄等國(guó)家分別推出包括開(kāi)發(fā)海洋微生物藥物在內(nèi)的"海洋生物技術(shù)計(jì)劃"、"海洋藍(lán)寶石計(jì)劃"、"海洋生物開(kāi)發(fā)計(jì)劃"等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其海洋生物技術(shù)，世界上一些著名的大學(xué)也相繼建立海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。目前，美、日、和歐共體等國(guó)走在世界前列。美國(guó)、日本等國(guó)已在這一領(lǐng)域取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，至今已在海洋生物中發(fā)現(xiàn)了化合物數(shù)千種，在獲取抗生素、抗癌、防治心腦血管疾病等藥物方面取得了顯著的成效。五、國(guó)內(nèi)外對(duì)海洋藥物研究的投入

和取得成果20世紀(jì)90年代，29迄今為止，全球有40余種海洋新藥進(jìn)入臨床研究：其中進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的海洋藥物有以下幾種：從總合草苔蟲(chóng)（Bugulaneritina）分離得到的大環(huán)內(nèi)酯苔蘚蟲(chóng)素A（bryostatinA，抗腫瘤作用）。從海洋被囊動(dòng)物Aplidiumalbicans分離得到的環(huán)肽化合物脫氫膜海鞘素B（dehydrodidemninB，作為蛋白合成抑制劑能抑制細(xì)胞分裂，具有抗腫瘤作用。目前海洋藥物研究取得的成果迄今為止，全球有40余種海洋新藥進(jìn)入臨床研究：目前海洋藥物研30從海洋被囊動(dòng)物Ecteinascidiaturbinate的海鞘素Et743

（使DNA烷基化，具有抗腫瘤作用）。從海洋軟體動(dòng)物Dolabellaauricularia中分離得到的海兔毒肽dolastatin10（抑制微管形成，具有抗腫瘤作用）。從軟海綿（Halichondriaokadai）中分離得到的軟海綿素（halichodrinB，與微管結(jié)合，具有抗腫瘤作用）。其他如海綿毒素（spongistatins）、異同源軟海綿素B（isohomokalichondrinB）、隱藻素（cryptophycins）等亦已進(jìn)入臨床研究。從海洋被囊動(dòng)物Ecteinascidiaturbinate31美國(guó)NCI的科學(xué)家從海洋藍(lán)細(xì)菌分離到一個(gè)由101個(gè)氨基酸組成的抗HIV蛋白cyanovirin-N（CV-N），它能與HIV表面的gp120結(jié)合，阻斷病毒對(duì)宿主細(xì)胞的粘附和入侵；CV-N對(duì)不同株HIV均有顯著的抑制活性：如對(duì)HIV-1(IIIB)（以MT-2為攻擊細(xì)胞）的EC50為0.00016mol/L，對(duì)HIV-1(MN)的EC50為0.0023mol/L，對(duì)HIV-1(89.6)（以PBL為攻擊細(xì)胞）的EC50為0.0073mol/L，對(duì)HIV-1(89.6)（以Mo/M為攻擊細(xì)胞）的EC50為0.0368mol/L，對(duì)HIV-1(RF)（以CEM-SS為攻擊細(xì)胞）的EC50為0.0001mol/L。CV-N亦已進(jìn)入臨床研究。美國(guó)NCI的科學(xué)家從海洋藍(lán)細(xì)菌分離到一個(gè)由101個(gè)氨基酸組成32海洋藥物學(xué)(全套課件299P)33海洋藥物學(xué)(全套課件299P)34我國(guó)海洋藥物研究的狀況我國(guó)的海洋天然產(chǎn)物研究起始于上世紀(jì)70年代，至今已有30多年的歷史。曾隴梅等學(xué)者對(duì)我國(guó)南海的珊瑚類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行了較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，1985年發(fā)現(xiàn)具有雙十四元環(huán)的新型四萜。上世紀(jì)90年代以后，對(duì)我國(guó)海洋中的海綿、珊瑚、棘皮類(lèi)動(dòng)物、草苔蟲(chóng)、海藻及海洋微生物進(jìn)行了廣泛的研究。迄今已研究的海洋生物估計(jì)約有500多種，申請(qǐng)獲得的發(fā)明專(zhuān)利約50余件，并有多種海洋藥物獲得新藥證書(shū)或進(jìn)入臨床研究。我國(guó)海洋藥物研究的狀況我國(guó)的海洋天然產(chǎn)物研究起始于上世紀(jì)7035海洋藥物學(xué)(全套課件299P)36海洋藥物學(xué)(全套課件299P)37海洋藥物學(xué)(全套課件299P)38海洋藥物學(xué)(全套課件299P)39海洋天然產(chǎn)物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技術(shù)的研究成為我國(guó)海洋藥物研究的四大特點(diǎn)。海洋天然產(chǎn)物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技術(shù)的研究40我國(guó)海洋藥物取得的成果6種海洋藥物獲國(guó)家批準(zhǔn)上市：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚毒素、角主主烯、多烯康、煙酸甘露醇；10種獲健字號(hào)的海洋保健品：歐參寶；海王金尊等。正在開(kāi)發(fā)：6-硫酸軟骨素，海洋寶膠囊，脫澳海兔毒素，海鞘素A、B、C，扭曲肉芝酶，刺參多糖餌注射液和膜海鞘素等藥物。我國(guó)海洋藥物取得的成果41中科院在芋螺毒素結(jié)構(gòu)與功能研究中，獲得了一種含25個(gè)氨基酸、3對(duì)二硫鍵的新芋螺毒素，并得到了基因工程高表達(dá)，該毒素具有強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛作用和較高的用藥安全性；第二軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室率先從鯊魚(yú)軟骨中分離到一種具有抗實(shí)體瘤生長(zhǎng)的新生血管抑制因子，通過(guò)構(gòu)建軟骨cDNA文庫(kù)，獲得基因工程表達(dá)產(chǎn)品；我國(guó)科學(xué)家獲得了77個(gè)的海蛇毒素新基因，具有藥用價(jià)值。我國(guó)一些其他的具有潛力的海洋藥物中科院在芋螺毒素結(jié)構(gòu)與功能研究中，獲得了一種含25個(gè)氨基酸42中國(guó)海洋大學(xué)在海藻多糖類(lèi)藥物的研究方面取得了顯著的成績(jī)。抗腫瘤新藥K-001也已完成了全部臨床前研究，并建立了專(zhuān)門(mén)的原料養(yǎng)殖基地?？箘?dòng)脈粥樣硬化新藥甲殼質(zhì)衍生物916也已申報(bào)了臨床研究；新型抗艾滋病海洋藥物“911”，抗心腦血管疾病藥物“D-聚甘酯”和國(guó)家二類(lèi)新藥治療腎功能衰竭的藥物“腎?？怠钡取５诙娽t(yī)大學(xué)藥學(xué)院海洋藥物研究中心從南中國(guó)海來(lái)源的草苔蟲(chóng)中分離鑒定了9種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)成分，體內(nèi)外試驗(yàn)顯示具有明顯的抗腫瘤作用，其中的一種為新型的大環(huán)內(nèi)酯，命名為草苔蟲(chóng)內(nèi)酯19（Bryostatin19），已完成了臨床前研究；中國(guó)海洋大學(xué)在海藻多糖類(lèi)藥物的研究方面取得了顯著的成績(jī)?？鼓[43中科院海洋所將基因工程技術(shù)應(yīng)用于藻類(lèi)研究，開(kāi)發(fā)出具有抑制腫瘤生物活性的藻藍(lán)蛋白；山東海洋藥物研究所與復(fù)旦大學(xué)遺傳研究所共同合作，利用基因工程研制強(qiáng)心多肽?？兀╝nthopleurin），以期解決天然來(lái)源稀少和含量低的難題；中山大學(xué)化學(xué)系在從南海的海綿、海藻、珊瑚等生物中獲得100多種新化合物。相信海洋生命活性物質(zhì)研究的不斷深入和拓展必將為海洋新藥的開(kāi)發(fā)提供與陸地生物結(jié)構(gòu)不同、活性特異的先導(dǎo)化合物。中科院海洋所將基因工程技術(shù)應(yīng)用于藻類(lèi)研究，開(kāi)發(fā)出具有抑制腫瘤44我國(guó)海洋藥物研發(fā)存在的問(wèn)題海洋生物資源是尚未充分開(kāi)發(fā)利用的資源寶庫(kù)，海洋藥用生物資源的開(kāi)發(fā)又是世界關(guān)注的熱點(diǎn)。海洋特殊生態(tài)環(huán)境中的生物資源已成為拓展天然藥用資源的新空間。海洋藥用生物資源的開(kāi)發(fā)利用的重要意義和取得了一些成績(jī)，但仍存在著許多有待解決的問(wèn)題：我國(guó)海洋藥物研發(fā)存在的問(wèn)題海洋生物資源是尚未充分開(kāi)發(fā)利用的資451、開(kāi)發(fā)利用的海洋藥用資源種類(lèi)十分有限：目前開(kāi)發(fā)利用的海洋藥用生物資源80%來(lái)自于沿?；蚪＃c古代我國(guó)本草紀(jì)錄相比雖然有所發(fā)展，但與我國(guó)18000多公里海岸線，南北跨熱帶、亞熱帶、溫帶，近300萬(wàn)平方公里的遼闊海域所蘊(yùn)藏的海洋藥物資源相比并不相稱(chēng)。而且這些已開(kāi)發(fā)藥物資源主要是海洋動(dòng)植物，對(duì)于當(dāng)前國(guó)際上極為關(guān)注、具有極大藥用價(jià)值的海洋微生物和浮游生物的研究開(kāi)發(fā)偏少。1、開(kāi)發(fā)利用的海洋藥用資源種類(lèi)十分有限：目前開(kāi)發(fā)利用的海洋藥46對(duì)海洋藥用生物資源的調(diào)查與評(píng)價(jià)缺乏科學(xué)性、系統(tǒng)性和全面性。目前，對(duì)我國(guó)海洋藥用生物資源物種、資源量、分布特征、時(shí)空變遷等缺乏了解；對(duì)海洋藥用生物的有效成分、藥用價(jià)值和應(yīng)用前景沒(méi)有準(zhǔn)確掌握?，F(xiàn)在使用的許多傳統(tǒng)海洋藥物資源中，有的原有藥效定性不準(zhǔn)，有的定性甚至錯(cuò)誤，某些海洋藥物原有藥效由于生存環(huán)境變遷已經(jīng)發(fā)生變化，但未做跟蹤研究。2、對(duì)海洋藥用生物資源缺乏系統(tǒng)評(píng)估：對(duì)海洋藥用生物資源的調(diào)查與評(píng)價(jià)缺乏科學(xué)性、系統(tǒng)性和全面性。目47近些年，由于缺乏宏觀指導(dǎo)和嚴(yán)格管理，某些過(guò)度的海洋開(kāi)發(fā)利用行為，不僅直接破壞近海生物鏈，造成包括許多傳統(tǒng)重要海洋藥用生物資源瀕臨枯竭。而且由于這類(lèi)活動(dòng)的強(qiáng)烈干擾，造成部分海域生態(tài)系統(tǒng)嚴(yán)重破壞，一些重要海洋生物棲息地嚴(yán)重喪失，進(jìn)一步加劇了一些具有重要藥用價(jià)值的海洋珍稀瀕危物種滅絕。3、部分重要海洋藥用生物資源趨于枯竭：近些年，由于缺乏宏觀指導(dǎo)和嚴(yán)格管理，某些過(guò)度的海洋開(kāi)發(fā)利用行484、研究開(kāi)發(fā)技術(shù)有待建立和完善：如樣品采集/保真采集、培育、鑒定技術(shù)尚待建立；天然產(chǎn)物的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定水平不高；生物活性篩選，特別是普篩、廣篩不夠；先進(jìn)生物技術(shù)手段應(yīng)用較少；藥物后期研發(fā)經(jīng)驗(yàn)不足；研究技術(shù)平臺(tái)需要建立和完善等等。5、樣品采集困難，品種鑒定后繼無(wú)人：6、研究經(jīng)費(fèi)投入上嚴(yán)重不足，投入方向上偏應(yīng)用輕基礎(chǔ)，而且急于求成4、研究開(kāi)發(fā)技術(shù)有待建立和完善：如樣品采集/保真采集、培育、49七、目前海洋藥物研究的主要方向海洋抗癌藥物研究

海洋心腦血管藥物研究海洋抗菌、抗病毒藥物研究

海洋消化系統(tǒng)藥物研究海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究

海洋毒素海洋功能食品的研究開(kāi)發(fā)

七、目前海洋藥物研究的主要方向海洋抗癌藥物研究50八、海洋藥物研究發(fā)展趨勢(shì)（一）海洋生物活性成分的研究１、海洋天然活性成分的發(fā)現(xiàn)

海洋天然活性成分的研究是海洋藥物開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)和源泉。海洋生物種類(lèi)繁多，存在著許多特殊的次生代謝產(chǎn)物。然而，目前經(jīng)過(guò)較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究的海洋生物還不到總數(shù)的1％，還有大量海洋生物有待于進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)成分研究和活性篩選。研究重點(diǎn)主要集中在無(wú)脊椎動(dòng)物等低等的海洋生物。八、海洋藥物研究發(fā)展趨勢(shì)（一）海洋生物活性成分的研究51２、海洋天然活性成分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的大量活性天然成分，有的可以直接進(jìn)入新藥的研究開(kāi)發(fā)，但有的活性成分存在著活性較低或毒性較大等問(wèn)題。因此，需要將這些活性成分作為先導(dǎo)化合物進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，如結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造，以期獲得活性更高、毒性更小的新的化學(xué)成分。２、海洋天然活性成分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的大量活性天然523、藥源問(wèn)題－瓶頸因素Requirement

Comprehensivepharmacologicalevaluation:hundredsofmilligramsClinicalstudies:gramsMarket:1–5kg=3,000–16,000tonssponge/yearStrategies1.ChemicalSynthesis?Complexstructures,richincentersofasymmetry2.Harvestingwildinvertebrates?Lowyields:<10-6%wetweight(ppm,ppb)3.Mariculture(Aquaculture)?Farawayfromneeded,uncertainties4.Cellculture?Longway5.Fermentationofmicroorganisms?Mostpossibility3、藥源問(wèn)題－瓶頸因素Requirement53３、解決藥源問(wèn)題

不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困難，限制了該化合物進(jìn)行臨床研究和產(chǎn)業(yè)化。尋找經(jīng)濟(jì)的、人工的、對(duì)環(huán)境無(wú)破壞的藥源已成為海洋藥物開(kāi)發(fā)的緊迫課題。采用化學(xué)合成的方法進(jìn)行化合物的全合成是解決藥源問(wèn)題的一個(gè)重要手段，如草苔蟲(chóng)內(nèi)酯1和海鞘素Ｂ均已成功地進(jìn)行了全合成，但不少成分結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，全合成難度大、成本高，不易形成產(chǎn)業(yè)化。采用人工養(yǎng)殖或模擬天然條件進(jìn)行室內(nèi)繁殖研究，美國(guó)斯坦福大學(xué)已成功進(jìn)行了草苔蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)室繁殖研究。運(yùn)用組織細(xì)胞培養(yǎng)和功能基因科隆表達(dá)也是解決藥源問(wèn)題的一個(gè)新的發(fā)展方向。３、解決藥源問(wèn)題54（1）半合成技術(shù)在海洋藥物研究開(kāi)發(fā)中仍十分重要早在50年代，國(guó)外就有學(xué)者擬將海藻多糖修飾為肝素的類(lèi)似物，意在獲得類(lèi)肝素藥物，80年代我國(guó)取得了成功。隨著對(duì)多糖生物學(xué)功能的深入研究和揭示，隨著對(duì)蛋白藥物、脂類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展，當(dāng)前海洋多糖及來(lái)源于海洋的蛋白質(zhì)、脂類(lèi)藥物的研究已成為目前新藥研究的一個(gè)興奮點(diǎn)。化合物結(jié)構(gòu)測(cè)定方法的建立及現(xiàn)代功能學(xué)檢測(cè)方法的飛速發(fā)展，使人們對(duì)修飾手段對(duì)活性的影響規(guī)律有了更深入的了解，從而大大降低了半合成過(guò)程中分子的盲目性。

（1）半合成技術(shù)在海洋藥物研究開(kāi)發(fā)中仍十分重要早在555（2）海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段由于海洋生物技術(shù)的迅速發(fā)展，運(yùn)用海洋生物技術(shù)開(kāi)發(fā)海洋藥物的研究已引起高度重視。大量的生物學(xué)及生態(tài)學(xué)的研究結(jié)果表明，海洋生物活性物質(zhì)初始來(lái)源，大部分甚至可能全部來(lái)自低等海洋生物及其共生微生物。而應(yīng)用基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程及生物反應(yīng)器等生物技術(shù)生產(chǎn)生活活性物質(zhì)，對(duì)于低等生物來(lái)說(shuō)要比對(duì)高等生物易于實(shí)現(xiàn)得多。

（2）海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段563、海洋藥物基因工程是利用海洋生物的藥用基因生產(chǎn)海洋藥物，或以海水養(yǎng)殖生物作為藥物基因表達(dá)系統(tǒng)，以獲得質(zhì)優(yōu)、量足廉價(jià)的藥物。

利用海洋生物生產(chǎn)基因工程口服藥物和疫苗，既能利用海洋生物生物量大、生產(chǎn)成本低的特點(diǎn)，又能避免表達(dá)后從海洋生物中提取、純化的復(fù)雜性。3、海洋藥物基因工程是利用海洋生物的藥用基因生產(chǎn)海洋藥物，或57（二）發(fā)掘新的海洋生物資源

海洋生物資源是一個(gè)十分巨大的有待深入開(kāi)發(fā)的生物資源，環(huán)境的多樣性決定了生物的多樣性，同時(shí)也決定了化合物的多樣性。發(fā)掘新的海洋生物資源已成為海洋藥物研究的一個(gè)重要發(fā)展趨勢(shì)。（二）發(fā)掘新的海洋生物資源

海洋生物資源是一個(gè)十分巨大58１、海洋微生物資源海洋微生物種類(lèi)高達(dá)100萬(wàn)種以上，其次生代謝產(chǎn)物的多樣性也是陸生微生物無(wú)法比擬的。但能人工培養(yǎng)的海洋微生物只有幾千種，不到總數(shù)的1%；目前為止，以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就更少。由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物，藥源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者，具有重要的研究?jī)r(jià)值。１、海洋微生物資源59２、海洋罕見(jiàn)的生物資源生長(zhǎng)在深海、極地以及人跡罕至的海島上的海洋動(dòng)植物，含有某些特殊的化學(xué)成分和功能基因。在水深6000米以下的海底，曾發(fā)現(xiàn)具有特殊的生理功能的大型海洋蠕蟲(chóng)。在水溫90攝氏度的海水中仍有細(xì)菌存活。對(duì)這些生物的研究將成為一個(gè)新的方向。２、海洋罕見(jiàn)的生物資源60３、海洋生物基因資源

海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個(gè)基因或基因組編碼、調(diào)控和表達(dá)獲得的。獲得這些基因預(yù)示可獲得這些化合物。開(kāi)展海洋藥用基因資源的研究對(duì)研究開(kāi)發(fā)新的海洋藥物將有著十分重大的意義。

（１）海洋動(dòng)植物基因資源：活性物質(zhì)的功能基因，如活性肽、活性蛋白等。

（２）海洋微生物基因資源：海洋環(huán)境微生物基因及海洋共生微生物基因。３、海洋生物基因資源

海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個(gè)基因61４、海洋天然產(chǎn)物資源

海洋天然產(chǎn)物歷經(jīng)數(shù)十年的研究，已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的研究資料，為海洋藥物的開(kāi)發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

（１）對(duì)已獲得的上萬(wàn)種海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行多靶點(diǎn)和新模型的篩選，發(fā)現(xiàn)新的活性。

（２）對(duì)已獲得的海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造。

（３）采用組合化學(xué)或生物合成技術(shù)，衍生更多的新的化合物，從中篩選出新的活性成分。４、海洋天然產(chǎn)物資源

海洋天然產(chǎn)物歷經(jīng)數(shù)十年的研究，已62５、海洋中藥資源

海洋中藥是我國(guó)中藥寶庫(kù)的重要組成部分，是一種民間長(zhǎng)期用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。歷代本草中經(jīng)現(xiàn)代臨床實(shí)踐證明療效確切的海洋藥物有110多種，是尋找先導(dǎo)化合物和開(kāi)發(fā)海洋藥物的重要資源。從海洋中藥中開(kāi)發(fā)新藥具有針對(duì)性強(qiáng)、見(jiàn)效快、周期短等特點(diǎn)。５、海洋中藥資源

海洋中藥是我國(guó)中藥寶庫(kù)的重要組成部分，63（三）構(gòu)建新的生物篩選技術(shù)

以酶、受體作為靶點(diǎn)的高通量篩選。以蛋白質(zhì)組學(xué)為基礎(chǔ)，借助核磁共振、質(zhì)譜、基因數(shù)據(jù)庫(kù)、高柱端識(shí)別等技術(shù)，全面揭示化合物的生物學(xué)作用機(jī)制。（三）構(gòu)建新的生物篩選技術(shù)64(四)海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)—藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑對(duì)單個(gè)海洋生物進(jìn)行研究，從中提取分離活性化合物，發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物，是已往海洋藥物研究的主流。但是任何一種海洋生物都與其生存環(huán)境中的其他生物有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，這種聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)正是生物體產(chǎn)生的各種化學(xué)信息物質(zhì)。自然界的生物依賴(lài)各種化學(xué)信息的傳遞維系著一個(gè)龐大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，生活在水體中的海洋生物則更加依賴(lài)這一化學(xué)防御體系。(四)海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)—藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑對(duì)單個(gè)海洋生物進(jìn)行研65單個(gè)海洋生物（已往主流）復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)（發(fā)展趨勢(shì)）化學(xué)防御策略引起了藥物學(xué)家的注意，化學(xué)防御物質(zhì)具有各種生物活性或毒性，對(duì)藥物篩選和發(fā)現(xiàn)具有重要的指導(dǎo)作用。單個(gè)海洋生物復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)化學(xué)防御策略引起了藥物學(xué)家的66

ziconotide,

ω-contoxinMVIIA(SNX-11)化學(xué)防御機(jī)制啟迪藥物發(fā)現(xiàn)竽螺（雞心螺）為食肉海螺，噴射毒液捕殺魚(yú)類(lèi)。毒液能殺死脊椎動(dòng)物，其神經(jīng)毒素已證實(shí)能致人類(lèi)死亡。10個(gè)成年人40起死亡病例100多種化合物雪茄螺ziconotide,化學(xué)防御機(jī)制啟迪藥物發(fā)現(xiàn)竽螺（雞心67結(jié)語(yǔ)海洋藥物研究是藥學(xué)研究的新領(lǐng)域，經(jīng)歷了幾個(gè)重要的發(fā)展時(shí)期，已取得一系列進(jìn)展，顯示出這一新興學(xué)科領(lǐng)域廣闊的發(fā)展前景。藥源問(wèn)題是海洋藥物研究與開(kāi)發(fā)的制約因素之一。尋找可人工再生的、對(duì)環(huán)境無(wú)破壞的、穩(wěn)定的、經(jīng)濟(jì)的藥源已成為海洋藥物研究領(lǐng)域最緊迫的課題。綜合運(yùn)用基因工程、發(fā)酵工程、細(xì)胞工程、化學(xué)生態(tài)學(xué)等方法和技術(shù)，開(kāi)辟新的資源領(lǐng)域，對(duì)今后海洋天然產(chǎn)物及海洋藥物研究將產(chǎn)生重要的推動(dòng)作用。結(jié)語(yǔ)海洋藥物研究是藥學(xué)研究的新領(lǐng)域，經(jīng)歷了幾個(gè)重68主要參考書(shū)目《現(xiàn)代海洋藥物學(xué)》，易陽(yáng)華主編，科學(xué)出版社。《海洋藥物導(dǎo)論》，易陽(yáng)華主編，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社?！逗Ｑ笊こ谈耪摗?，王長(zhǎng)海著?；瘜W(xué)工業(yè)出版社。《海洋活性化合物手冊(cè)》，林永成，化學(xué)工業(yè)出版社?！逗Ｑ笪⑸锛捌浯x產(chǎn)物》，林永成，化學(xué)工業(yè)出版社。主要參考書(shū)目《現(xiàn)代海洋藥物學(xué)》，易陽(yáng)華主編，科學(xué)出版社。69第二章海洋生物活性物質(zhì)第二章海洋生物活性物質(zhì)70什么是海洋生物制藥？海洋生物制藥是指應(yīng)用海洋生物具有明確藥理作用的活性物質(zhì)，按制藥工程進(jìn)行系統(tǒng)的研究，研制成為海洋藥物的制藥工程

一、什么是海洋生物活性物質(zhì)？海洋生物活性物質(zhì)是指海洋生物體內(nèi)含有的對(duì)生命現(xiàn)象具有影響的微量或少量物質(zhì)，主要包括海洋藥用物質(zhì)、生物信息物質(zhì)、海洋生物毒素產(chǎn)生物、功能材料等什么是海洋生物制藥？海洋生物制藥是指應(yīng)用海洋生物具有明確藥理71二、海洋生物的多樣性從生物多樣性的觀點(diǎn)來(lái)看，很少人了解海洋生物多樣性其實(shí)遠(yuǎn)比陸地生物來(lái)的更為豐富珍貴。如目前所發(fā)現(xiàn)的34個(gè)動(dòng)物門(mén)中，海洋其實(shí)就占了33個(gè)門(mén)，而且其中有15個(gè)門(mén)的動(dòng)物只能生活在海洋的環(huán)境。這個(gè)懸殊的比例顯示海洋是保存地球上絕大部份生物多樣性的地方。

二、海洋生物的多樣性從生物多樣性的觀點(diǎn)來(lái)看，很少人了解海洋72三、海洋生物活性物質(zhì)的多樣性

1.多糖類(lèi)2.聚醚類(lèi)3.大環(huán)內(nèi)酯4.萜類(lèi)5.生物堿6.環(huán)肽7.甾醇8.苷類(lèi)9.不飽和脂肪酸10.其他化合物三、海洋生物活性物質(zhì)的多樣性1.多糖類(lèi)73四、海洋生物活性物質(zhì)的研究與發(fā)展方向

1國(guó)外海洋藥物發(fā)展現(xiàn)狀

●走在這一領(lǐng)域前列的是美國(guó)、日本及歐共體，最近發(fā)展很快的是韓國(guó)。

●在過(guò)去的幾十年間，6000多種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請(qǐng)專(zhuān)利的新化合物有200多種，而在70年代只有少數(shù)幾個(gè)有關(guān)前列腺素的專(zhuān)利申請(qǐng)，80年代至今則數(shù)量大增,我國(guó)的海洋藥物的研究工作始于上個(gè)世紀(jì)90年代，發(fā)展也很迅猛。四、海洋生物活性物質(zhì)的研究與發(fā)展方向

1國(guó)外海洋藥74美國(guó)：國(guó)家研究委員會(huì)(NationalResearchCouncil)和國(guó)立癌癥研究所(NationalCancerInstitute)每年用于海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)各為5000多萬(wàn)美元;近年來(lái),美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所的海洋藥物研究資金已增加到全部研究資金的11%以上,與合成藥、植物藥基本持平。日本：日本海洋生物技術(shù)研究院(JapaneseMarineBiotechnologyInstitute)及日本海洋科學(xué)和技術(shù)中心(JapanMarineScienceandTechnologyCenter)每年用于海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)約為1億多美元。歐盟:海洋科學(xué)和技術(shù)(MarineSciencesandTechnology,簡(jiǎn)稱(chēng)MAST)計(jì)劃每年用于海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)也有1億多美元。美國(guó)：國(guó)家研究委員會(huì)(NationalResearchC75

2海洋藥物研究前沿

豐富的海洋生物資源無(wú)疑是天然藥物的重要來(lái)源。海洋藥物研究的物質(zhì)基礎(chǔ)是海洋天然產(chǎn)物，20世紀(jì)60年代初日本學(xué)者對(duì)河豚毒素的研究是人類(lèi)對(duì)海洋天然活性成分研究的開(kāi)端。2.1海洋抗腫瘤活性物質(zhì)

抗癌藥物是一重要的醫(yī)藥大類(lèi)品種。陸地資源正在枯竭，科學(xué)家預(yù)言，最有前途的抗癌藥物將來(lái)自海洋。海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有10％具有抗腫瘤活性；從海洋植物獲得的化合物3.5％具有抗癌或細(xì)胞毒活性。美國(guó)每年有1500個(gè)海洋天然產(chǎn)物被分離出來(lái)，其中1％具有抗腫瘤活性。

2.2海洋抗病毒活性物質(zhì)

抗病毒海洋生物活性物質(zhì)主要存在于海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中，其活性成分主要有硝類(lèi)、核苷類(lèi)、生物堿和其它含氮多糖雜環(huán)類(lèi)化合物。雖然從海洋生物次生代謝產(chǎn)物中已篩選出一批抗病毒活性成分，但能進(jìn)入臨床或臨床前研究的先導(dǎo)化合物仍為數(shù)不多。

2海洋藥物研究前沿2.1海洋抗腫瘤活性物質(zhì)76

2.3海洋腦血管活性物質(zhì)

抗心血管疾病的海洋生物活性物質(zhì)真正用于臨床和投放醫(yī)藥市場(chǎng)的尚不多，但我國(guó)在這方面取得了可喜的成績(jī)。從中國(guó)南海小棒短指軟珊瑚Sinulariamicrolavata中分離到的柳珊瑚自醇Gorgosterol具有明顯的抗心律失常和抗心肌缺血作用，能舒張血管、降低血壓、減慢心率及減少心肌耗氧量作用，有望開(kāi)發(fā)成心血管疾病藥物。以牡蠣為主要原料的“東海三豪”等保健品具有降血脂、軟化血管和改善微循環(huán)作用。利用海藻加工成的“脈怡康”、“必索”及螺旋藻制劑等對(duì)高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化具有良好的預(yù)防和治療作用，以合浦珠母貝Pinctadamartensii（Dunker）提取物制成的珍珠精母注射液，治療子宮出血療效顯著，已被國(guó)家計(jì)生委推薦為計(jì)生用藥。

2.4海洋抗菌抗炎活性物質(zhì)

從海洋生物中提取分離的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸類(lèi)、糖酯類(lèi)、丙烯酸類(lèi)、苯酚類(lèi)、溴苯酚類(lèi)、吲哚類(lèi)、酮類(lèi)、多糖類(lèi)、多肽類(lèi)、N－糖昔類(lèi)和β-胡蘿卜素類(lèi)等。最早一批海洋藥物即是抗菌藥物，如頭抱菌素類(lèi)抗生素早已用于臨床。

2.3海洋腦血管活性物質(zhì)771.海洋動(dòng)物的多糖及糖苷類(lèi)化合物1.1殼多糖和甲殼胺殼多糖(chitin)又稱(chēng)幾丁質(zhì)。幾丁質(zhì)是廣泛存在于自然界的一種含氮多糖類(lèi)生物性高分子，主要的來(lái)源為蝦、蟹、昆蟲(chóng)等甲殼類(lèi)動(dòng)物的外殼與軟件動(dòng)物的器官（例如烏賊的軟骨），以及真菌類(lèi)的細(xì)胞壁等。甲殼胺，是甲殼類(lèi)動(dòng)物（如蝦、蟹）、昆蟲(chóng)和其他無(wú)脊椎動(dòng)物外殼中的甲殼中的甲殼質(zhì)，經(jīng)脫乙?；ㄌ崛。┲频玫囊环N天然高分子多糖體，是動(dòng)物性的食物纖維。優(yōu)勢(shì)：（1）唯一性：自然介唯一的帶正電荷活性基團(tuán)的纖維素。（2）人體必需的：人體健康和存必需的第六無(wú)素，改善人體進(jìn)入健康狀態(tài)。（3）安全無(wú)毒副作用：100%的純天然海洋生物制品。（4）營(yíng)養(yǎng)加保健：有食物的營(yíng)養(yǎng)，又具有輔助治療的雙重作用。（5）獨(dú)特的雙向調(diào)節(jié)：具雙向免疫調(diào)節(jié)作用——免疫激活作用和免疫抑制作用。（6）易吸收利用：具生物適應(yīng)性，易與機(jī)體親和，被人體利用。（7）高純度、高品質(zhì)：現(xiàn)代高科技的奉獻(xiàn)，指標(biāo)國(guó)際領(lǐng)先，脫乙酰度高達(dá)90%以上。

效能：

（1）免疫機(jī)能活性化作用（2）防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用（3）抑制癌癥的作用（4）改善酸性體質(zhì)效果（5）除菌作用（6）改善糖尿病作用（7）增加腸內(nèi)有益菌作用（8）鎮(zhèn)痛止血效果（9）抑制高血壓的效果（10）強(qiáng)化肝機(jī)能作用1.海洋動(dòng)物的多糖及糖苷類(lèi)化合物1.1殼多糖和甲殼胺優(yōu)勢(shì)：781.2海參多糖海參里有“海參粘多糖”物質(zhì)，糖尿病病人可以吃嘛？此“糖”和彼“糖”有什么區(qū)別呢？

“海參粘多糖”是“多糖”的一種，“多糖”不是“糖”，他們是有區(qū)別的。糖尿病患者可以吃。海參粘多糖是海刺參中的精華，海參屬于氨基多糖重要來(lái)源之一的棘皮類(lèi)動(dòng)物，其多糖含量和硫酸化程度遠(yuǎn)高于其它傳統(tǒng)補(bǔ)品。粘多糖的生物合成起始于核心蛋白，是蛋白多糖的糖鏈部分。海參粘多糖具有提高機(jī)體免疫力、對(duì)抗心血管形成、抑制栓塞形成、對(duì)抗某些組織培養(yǎng)細(xì)胞的特異性病變、抗炎等多種作用。所以，它是糖尿病患者的優(yōu)良補(bǔ)品。1.3鯊魚(yú)軟骨多糖

鯊魚(yú)軟骨骨膠質(zhì)中的一種特殊物質(zhì)——硫酸軟骨素。鯊魚(yú)軟骨素是從海洋之王鯊魚(yú)的軟骨中提出的硫酸軟骨素。硫酸軟骨素作為一種蛋白多糖,是人類(lèi)關(guān)節(jié)物質(zhì)中重要成份。主要保健功效有:鯊魚(yú)軟骨中的軟骨素可以活化人體的結(jié)締組織,活化細(xì)胞,延緩衰老,提高機(jī)體免疫力;鯊魚(yú)軟骨中的ATT(抗新生血管生長(zhǎng)因子)具有阻斷腫瘤生長(zhǎng)的作用,使癌細(xì)胞無(wú)法得到養(yǎng)分而萎縮消失,使腫瘤自然壞死;對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨刺、干癬、紅斑性狼瘡有改善作用。1.2海參多糖“海參粘多糖”是“多糖”的一種，“多糖791.4褐藻膠

從海帶、馬尾藻等褐藻中提取的褐藻酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等制品的統(tǒng)稱(chēng)。在速凍食品中－－－－－褐藻膠為親水性的分子，具有較強(qiáng)的水合性、粘結(jié)性，使餡心水分難以生成冰結(jié)晶。1.5褐藻糖膠

也叫褐藻多糖硫酸酯，對(duì)治療心腦血管疾病和早中期慢性腎衰的效果良好，無(wú)毒副作用，特別對(duì)改善腎功能、提高腎臟對(duì)肌酐清除率效果尤為顯著。

1.6瓊膠

是在紅藻中提取的多糖。瓊膠是瓊脂的學(xué)名。用途：瓊脂廣泛用于制造粒粒飲料、米酒飲料、果汁飲料、水晶軟糖、羊羹、午餐肉、火腿腸、果凍布丁、冰淇淋、裱花蛋糕、八寶粥、涼拌菜等等。瓊脂在日化工業(yè)中用于牙膏、洗發(fā)露、洗面乳、化妝品、固體清香劑等。瓊脂在化學(xué)工業(yè)、醫(yī)學(xué)科研，可作培養(yǎng)基、藥膏基及其他用途。

1.4褐藻膠1.5褐藻糖膠1.6瓊膠80微藻是一類(lèi)在陸地、海洋分布廣泛，營(yíng)養(yǎng)豐富、光合利用度高的自養(yǎng)植物，細(xì)胞代謝產(chǎn)生的多糖、蛋白質(zhì)、色素等，使其在食品、醫(yī)藥、基因工程、液體燃料等領(lǐng)域具有很好的開(kāi)發(fā)前景。

微藻種類(lèi)繁多，微藻細(xì)胞中含有：蛋白質(zhì)、脂類(lèi)、藻多糖、β-胡蘿卜素、多種無(wú)機(jī)元素（如Cu,Fe,Se,Mn,Zn等）等高價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)成分和化工原料。微藻的蛋白質(zhì)含量很高，是單細(xì)胞蛋白(SCP)的一個(gè)重要來(lái)源。藻中類(lèi)胡蘿卜素含量較高，具有著色和營(yíng)養(yǎng)的作用，可用來(lái)防治癌癥、抗輻射、延緩衰老,增強(qiáng)機(jī)體免疫力等生理作用。β-胡蘿卜素，對(duì)人體有致癌、致畸的作用,而順式異構(gòu)體在抗癌、抗心血管疾病功能比全反式異構(gòu)體高，藻粉中β-胡蘿卜素含量高達(dá)14%。藻細(xì)胞中甘油含量較高，是優(yōu)質(zhì)的化妝品原料,也是化工、輕工和醫(yī)藥工業(yè)中用途極廣的有機(jī)中間體。藻多糖復(fù)合物可作為免疫佐劑增強(qiáng)抗原性和機(jī)體免疫功能，起到抗腫瘤的作用。微藻是一類(lèi)在陸地、海洋分布廣泛，營(yíng)養(yǎng)豐富、光合利用度高的自養(yǎng)81螺旋藻是一類(lèi)低等植物，屬于藍(lán)藻門(mén)，顫藻科。它們與細(xì)菌一樣，細(xì)胞內(nèi)沒(méi)有真正的細(xì)胞核，所以又稱(chēng)藍(lán)細(xì)菌。藍(lán)藻的細(xì)胞結(jié)構(gòu)原始，且非常簡(jiǎn)單，是地球上最早出現(xiàn)的光合生物，在這個(gè)星球上已生存了35億年。它生長(zhǎng)于水體中，在顯微鏡下可見(jiàn)其形態(tài)為螺旋絲狀，故而得名。

螺旋藻是一類(lèi)低等植物，屬于藍(lán)藻門(mén)，顫藻科。它們與細(xì)菌一樣，細(xì)821、抗輻射損傷作用螺旋藻對(duì)免疫器官和造血組織有保護(hù)作用，這可能是螺旋藻抗輻射損傷作用的機(jī)制之一。2、抗菌作用鈍頂螺旋藻對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有抑菌作用，鈍頂螺旋藻對(duì)革蘭陰性菌無(wú)抑制作用。

3、抗癌作用螺旋藻多糖對(duì)體內(nèi)腹水型肝癌細(xì)胞有顯著的抑制率，對(duì)癌細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的抑制作用均隨作用時(shí)間延長(zhǎng)而加強(qiáng)。4、光敏作用是一種理想的光敏劑。5、對(duì)免疫系統(tǒng)的強(qiáng)化作用6、降低膽固醇7、提高鐵的生物有效性和調(diào)理貧血癥8、幫助建造健康的乳酸桿菌群食用螺旋藻能使體內(nèi)的乳酸桿菌增多，并使機(jī)體從飲食中吸收維生素B1和其他維生素的效率提高。9、對(duì)胃的保護(hù)作用10、減輕汞及藥物對(duì)腎的毒性1、抗輻射損傷作用832.海洋動(dòng)物的脂類(lèi)及脂肪酸類(lèi)化合物

2.1魚(yú)油和n-3系列多不飽和脂肪酸1978年，杜日貝格在流行病調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，愛(ài)斯基摩人不僅冠心病、心肌梗塞的發(fā)病率很低，而且類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病也明顯低于白種人。分析認(rèn)為，這與愛(ài)斯基摩人大量食用北冰洋的海魚(yú)、海獸(海狗、海豹)有重要關(guān)系。海魚(yú)尤其是魚(yú)油中富含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，同屬n-3系列多不飽和脂肪酸，是維持人體發(fā)育、生長(zhǎng)和正常生理功能的必需脂肪酸。近10余年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它們具有促進(jìn)前列腺素及抑制血栓素形成的作用，從而可能起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板聚集，防止動(dòng)脈粥樣斑塊及血管內(nèi)血栓形成的作用。2.海洋動(dòng)物的脂類(lèi)及脂肪酸類(lèi)化合物2.1魚(yú)油和n-3系列多842.2海狗油海狗油以DHA-EPA、DPA、角鯊稀，經(jīng)現(xiàn)代高科技工藝加工而成的營(yíng)養(yǎng)食品。海狗油是人體血管的清道夫，還能預(yù)防動(dòng)脈硬化、中風(fēng)和心臟病。海狗油是高血壓、冠心病、腦中風(fēng)、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥等疾病患者的首選保健品。還具有滋陰補(bǔ)陽(yáng)、補(bǔ)血益氣、美顏美膚、強(qiáng)身壯骨的功效。其功效分別是：

(1)EPA：俗稱(chēng)“血管清道夫”，具有防止血管硬化、心腦血管栓塞，降低高血壓、高血脂、及膽固醇，抑制血小板凝聚等作用。適用于冠狀動(dòng)脈硬化和血栓，腦中風(fēng)、腦溢血、腦血管障礙，高膽固醇、高血脂、高血壓，手腳麻痹，心悸等各種心腦血管疾病。

(2)DHA：俗稱(chēng)“腦黃金”，是腦組織和視神經(jīng)發(fā)育及功能發(fā)揮所必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)?？捎糜谠鰪?qiáng)記憶力，促進(jìn)嬰幼兒智力開(kāi)發(fā)及提高智商，預(yù)防和治療老年癡呆癥。

(3)DPA：在人乳和海豹油中含量最高，是魚(yú)油及其他食品所缺乏的。它可促進(jìn)和提高人體的免疫力。對(duì)糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘病，潰瘍性大小腸炎等均有治療作用。

(4)角鯊烯：天然抗氧化劑。有助于防癌和抗癌及滋潤(rùn)皮膚使其光滑而富彈性。

(5)脂溶性活性物質(zhì)：對(duì)于提高人體自身免疫力和調(diào)節(jié)胰島素分泌有特殊效果?？深A(yù)防和治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等。對(duì)糖尿病的形成有抑制作用。2.2海狗油853.海洋動(dòng)物的皂苷類(lèi)化合物

3.1海參皂苷海參由于環(huán)境溫度低，生長(zhǎng)期長(zhǎng)，海參素含量豐富，海參素又名海參皂苷。海參皂苷大都具有強(qiáng)烈的生理活性，這些生理活性包括：抗腫瘤作用、抗真菌作用、抗放射作用、細(xì)胞毒性作用及抗膽堿作用等。

3.2海星皂苷海星在世界分布廣泛，其中的藥理活性物質(zhì)是創(chuàng)新藥物的重要來(lái)源。近年來(lái)，海星皂苷類(lèi)化合物的研究已成為國(guó)際藥學(xué)界關(guān)注的重要領(lǐng)域和前沿課題。為彌補(bǔ)我國(guó)在這一領(lǐng)域的空白，湯海峰選擇了在我國(guó)南海蘊(yùn)藏量豐富的大型海星面包海星為研究樣本，采用先進(jìn)的層析技術(shù)、波譜解析等手段，進(jìn)行提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定及藥理活性篩選等系統(tǒng)的研究，在國(guó)際上首次從該海星中提取分離出8個(gè)新海星皂苷——CN-5、CN-6、CN-7、CN-8、CN-9、CN-10、CN-11、CN-12。經(jīng)藥理活性篩選，這8個(gè)海星皂苷均對(duì)稻瘟霉模型顯示不同程度的誘導(dǎo)菌絲變形或抑制孢子生長(zhǎng)及顯著的腫瘤細(xì)胞毒性。同時(shí)在微管蛋白體外篩選模型測(cè)試中，還發(fā)現(xiàn)這些新化合物具有促微管聚合活性，這與紫杉醇的抗癌作用機(jī)制相似。此外，他們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，8個(gè)新海星皂苷在荷癌小鼠體內(nèi)均表現(xiàn)出顯著的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。3.海洋動(dòng)物的皂苷類(lèi)化合物3.1海參皂苷3.2海星皂苷864.海洋動(dòng)物的甾醇類(lèi)化合物4.1海綿的多羥基甾醇從海綿中提取甾醇，海綿來(lái)源豐富，采集方便，提取的甾醇有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對(duì)宮頸癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞等腫瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制作用。4.2珊瑚的多羥基甾醇珊瑚多羥基甾醇對(duì)肺癌細(xì)胞、鼻咽癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)都有一定的抑制作用，另外這種化合物還能有效地抗海洋污損生物幼蟲(chóng)附著，因此在制備抗癌藥物和抗污劑方面都有良好的應(yīng)用前景。

甾醇是生物膜的重要組成部分，也是某些激素的前體。從海洋生物中分離出不同支鏈和多羥基甾醇，有些具有明顯的抗腫瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用4.海洋動(dòng)物的甾醇類(lèi)化合物4.1海綿的多羥基甾醇4.2珊875.海洋動(dòng)物的生物堿類(lèi)化合物

生物堿是生物體內(nèi)一類(lèi)含氮有機(jī)化合物的總稱(chēng)，它們有類(lèi)似堿的性質(zhì)從海綿中分離出的mycalamide-A在體內(nèi)對(duì)RNA病毒有抑制作用，是一種有希望的抗病毒和抗腫瘤的有機(jī)化合物例：河豚毒素河豚毒素是一種能麻痹神經(jīng)的劇毒，通常只需氰化鉀五百分之一就可置人于死地的劇毒，中毒的人會(huì)因神經(jīng)麻痹而窒息而死，其中，毒素直接進(jìn)入血液中毒死亡速度最快。最近，加拿大科學(xué)家卻利用河豚毒素研制出一種能止痛的新型藥物。這種新型特效止痛藥能夠有效地緩解癌癥病人的疼痛。目前這個(gè)課題已經(jīng)做完一期和二期的臨床實(shí)驗(yàn)。在臨床實(shí)驗(yàn)中醫(yī)生每天給病人注射兩次這種藥劑，一次幾微克，連續(xù)注射4天。當(dāng)用藥進(jìn)入第3天后，患者的疼痛開(kāi)始減輕。結(jié)果，有將近70％的病人的病痛得到緩解。研究人員還發(fā)現(xiàn)，最后一次注射停止后，止痛效果仍可延續(xù)。在一些病例中，止痛效果甚至可以延續(xù)15天。加拿大多倫多大學(xué)藥理學(xué)教授愛(ài)德華·賽勒斯說(shuō)，這種藥物可以阻斷發(fā)向大腦的有關(guān)疼痛的神經(jīng)信號(hào)，其止痛效果比嗎啡強(qiáng)3000倍。5.海洋動(dòng)物的生物堿類(lèi)化合物生物堿是生物體內(nèi)一類(lèi)含氮有機(jī)化886.海洋動(dòng)物的萜類(lèi)活性化合物

海藻和海綿中海洋萜類(lèi)最為豐富倍半萜、二萜、二倍半萜居多。從海綿中分離出來(lái)的倍半萜avarol，有抗HIV的活性，雖然有些細(xì)胞毒性，但是對(duì)正常的人外周淋巴細(xì)胞無(wú)抑制作用。例：角鯊烯

由6個(gè)異戊二烯組成的三萜，為淡黃色不溶于水的油狀液體。具有抗腫瘤、抑制心血管疾病和增強(qiáng)免疫力的功能。自然界分布很廣，鯊魚(yú)肝含量較高。作用：

1、保肝作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生并保護(hù)肝細(xì)胞，從而改善肝臟功能。2、抗疲勞和增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，提高人體免疫功能。3、保護(hù)腎上腺皮之功能，提高幾天的應(yīng)激能力。4、抗腫瘤，尤其在癌切除外科手術(shù)后或采用放化療時(shí)使用，效果顯著，其最大的特點(diǎn)是防止癌癥向肺部轉(zhuǎn)移。5、升高白細(xì)胞的作用。6.海洋動(dòng)物的萜類(lèi)活性化合物海藻和海綿中海洋萜897.海洋動(dòng)物的聚醚類(lèi)化合物來(lái)自海洋的聚醚類(lèi)化合物多數(shù)是毒素，并且有強(qiáng)烈的生物活性，最具代表的是沙群?？舅?，這是非蛋白中最毒的毒素，有顯著的抗腫瘤作用，并促使血管強(qiáng)烈收縮和管狀動(dòng)脈痙攣。7.海洋動(dòng)物的聚醚類(lèi)化合物來(lái)自海洋的聚醚類(lèi)化合物多數(shù)是毒素90海洋毒素1.河豚毒素

20世紀(jì)50年代初從紅鰭東方豚的卵巢中分離得到結(jié)晶，1964年確定其結(jié)構(gòu)，1971年完成全合成。河豚毒素是一種劇毒的弱堿性劇毒物質(zhì)，半致死劑量是10μg/kg，但具有抗癌作用，對(duì)肝癌的抑制率在37％以上，還有局部的麻醉作用2.石房蛤毒素石房蛤(Saxidomusgiganteus)因大量攝取有毒膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)而在體內(nèi)積累的聚醚神經(jīng)毒素，有很強(qiáng)的麻醉作用。它是海洋生物中毒性最強(qiáng)烈的麻痹性毒素之一，作為潛在的化學(xué)生物戰(zhàn)劑，長(zhǎng)期以來(lái)為國(guó)外軍事研究單位所高度重視，是主要的研究對(duì)象之一。海洋毒素1.河豚毒素2.石房蛤毒素91海洋毒素3.西加毒素

20世紀(jì)60年代首次從中毒的魚(yú)中分離出，是一種劇毒的聚醚類(lèi)化合物致死劑量為0.45μg/kg，自然界中分布最廣的一種毒素4.沙群?？舅睾？舅?--環(huán)外含氮類(lèi)如沙群海葵毒素（palytoxin,PTX），最早是從腔腸動(dòng)物皮沙?？粕橙汉？麑俣旧橙汉？鸓alythoatoxica中分離出來(lái)的毒性極強(qiáng)的化合物，分子式C129H223N3O54，LD500.15μg/kg(小鼠，ip)，其卵的毒性最大，1g卵所含毒素足以殺死10萬(wàn)只20g體重的小白鼠，所以它是迄今為止在非蛋白毒素中毒性最強(qiáng)的化合物，具有抗癌、溶血等多種生物活性。大海中優(yōu)美的閨秀魚(yú)在?？卸镜挠|須中從容出沒(méi)，姹紫嫣紅，萬(wàn)態(tài)千姿。海洋毒素3.西加毒素4.沙群?？舅?2海洋毒素5.渦鞭毛藻、硅藻和藍(lán)藻等海洋生物季節(jié)性大量繁殖時(shí)，能使海水變紅，稱(chēng)為赤潮。有些赤潮生物分泌赤潮毒素，當(dāng)魚(yú)、貝類(lèi)處于有毒赤潮區(qū)域內(nèi)，攝食這些有毒生物，雖不能被毒死，但生物毒素可在體內(nèi)積累，其含量大大超過(guò)食用時(shí)人體可接受的水平。這些魚(yú)蝦、貝類(lèi)如果不慎被人食用，就引起人體中毒，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡。由赤潮引發(fā)的赤潮毒素統(tǒng)稱(chēng)貝毒，目前確定有10余種貝毒其毒素比眼鏡蛇毒素高80倍，比一般的麻醉劑，如普魯卡因、可卡因還強(qiáng)10萬(wàn)多倍。貝毒中毒癥狀為：初期唇舌麻木，發(fā)展到四肢麻木，并伴有頭暈、惡心、胸悶、站立不穩(wěn)、腹痛、嘔吐等，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷，呼吸困難。赤潮毒素引起人體中毒事件在世界沿海地區(qū)時(shí)有發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界因赤潮毒素的貝類(lèi)中毒事件約300多起，死亡300多人。海洋毒素5.渦鞭毛藻、硅藻和藍(lán)藻等海洋生物季節(jié)性大量繁殖時(shí)，93已經(jīng)開(kāi)發(fā)的海洋藥物國(guó)際上海洋藥物開(kāi)發(fā)的主要方向有：(1)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的藥物；(2)抗心腦血管疾病的藥物；(3)抗風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕方面的藥物；(4)抗腫瘤藥物；(5)抗過(guò)敏藥物；(6)抗病毒類(lèi)藥(包括艾滋病藥物)；(7)防治肥胖和有益健美藥物；(8)抗衰老和婦幼保健藥物；(9)功能紊亂調(diào)節(jié)藥物(包括抗抑郁，內(nèi)分泌失調(diào)，性功能障礙等)；(10)補(bǔ)益類(lèi)營(yíng)養(yǎng)保健藥。已經(jīng)開(kāi)發(fā)的海洋藥物國(guó)際上海洋藥物開(kāi)發(fā)的主要方向有：94已經(jīng)開(kāi)發(fā)的海洋藥物1.海人草酸1955年日本人村上等從紅藻海人草中分離出海人草酸谷氨酸的衍生物，具有驅(qū)蟲(chóng)作用對(duì)脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)有興奮作用，并能破毀某些區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞2.阿糖胞苷－C其先導(dǎo)物是1957年從海綿中發(fā)現(xiàn)的經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，1980年開(kāi)始正式應(yīng)用具有抗病毒、抗腫瘤活性3.噻孢菌素1952年，Crawford等從意大利撒丁島附近的海洋泥污中分離得到一種真菌經(jīng)培養(yǎng)后可以產(chǎn)生頭孢菌素C，用它的分解物7－氨基頭孢霉烷酸制取半合成的噻孢菌素已經(jīng)開(kāi)發(fā)的海洋藥物1.海人草酸2.阿糖胞苷－C3.噻孢菌素95已經(jīng)開(kāi)發(fā)的海洋藥物4.巴丹

1934年日本人從異足索沙蠶和馬陸中分離具有殺蟲(chóng)作用的沙蠶毒素結(jié)構(gòu)改造開(kāi)發(fā)出巴丹，目前作為農(nóng)藥廣泛地在應(yīng)用5.前列腺素

1969年，Weiheimer等從加勒比海柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)了前列腺素的前體15R-PGA2結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，制備出了有強(qiáng)烈生理活性的前列腺素15S-PGA2前列腺素是人體中一類(lèi)重要激素，與機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育和繁殖等密切相關(guān)珊瑚仍然是目前人們獲得大量前列腺素的唯一動(dòng)物源已經(jīng)開(kāi)發(fā)的海洋藥物4.巴丹5.前列腺素96第三章海洋藥物研究的一般方法第三章海洋藥物研究的一般方法97一、海洋藥物研究的一般方法海洋生物樣品的采集活性篩選與活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及構(gòu)效關(guān)系研究臨床前藥理和毒理研究臨床試驗(yàn)一、海洋藥物研究的一般方法98二、海洋藥物研究的一般方法二、海洋藥物研究的一般方法99第一節(jié)樣品采集一、文獻(xiàn)調(diào)研文獻(xiàn)調(diào)研采集樣品的生物學(xué)生態(tài)學(xué)種屬特性、外觀形態(tài)、分部海域、生長(zhǎng)環(huán)境、注意事項(xiàng)采集樣品的化學(xué)成分活性特征35門(mén)、13個(gè)特有門(mén)、80%動(dòng)物溫帶、亞熱帶、熱帶數(shù)據(jù)庫(kù)維普、知網(wǎng)PubMedScienceDirector第一節(jié)樣品采集一、文獻(xiàn)調(diào)研文獻(xiàn)調(diào)研采集樣品的種屬特性、外觀100二、采集方式原則：采集樣品時(shí)盡量保持生物個(gè)體不受損傷。數(shù)量要足夠多(1)貝類(lèi)樣品的采集

應(yīng)挑選體長(zhǎng)大致相似的個(gè)體，用現(xiàn)場(chǎng)海水沖洗干凈后，放入雙層聚乙烯袋中冷凍保存。(2)藻類(lèi)樣品的采集

采集大型藻類(lèi)樣品后用現(xiàn)場(chǎng)海水沖洗干凈，放入雙層聚乙烯袋中冷凍保存或現(xiàn)場(chǎng)攤晾、曬干后包裝。(3)海洋真菌樣品的采集

樣品采集的范圍包括海水和海底沉積物、浸泡于海水中的木頭及其他纖維物質(zhì)、浮木、誘餌木片、植物根部、紅樹(shù)植物、藻類(lèi)、海草、含有孢子的海水泡沫、海洋動(dòng)物等。對(duì)于海水和海泥，可用采樣器采集。采集的樣品最好立即或盡快進(jìn)行目的菌的分離，如無(wú)條件，則要將樣品暫存于4~8℃的低溫環(huán)境中。二、采集方式原則：采集樣品時(shí)盡量保持生物個(gè)體不受損傷。數(shù)量要101(4)海洋微藻樣品的采集

對(duì)水體中的微藻可直接采集海水，通過(guò)濾膜過(guò)濾(孔徑0.6μm)可富集微藻；對(duì)于較大的浮游微藻可用浮游生物網(wǎng)(孔徑10μm)采集和濃縮；水表漂浮的微藻可用無(wú)菌的平板將表層海水轉(zhuǎn)入無(wú)菌容器中獲得；對(duì)于生活在生物或非生物結(jié)構(gòu)表面的微藻，可用無(wú)菌小刀將微生物的表面膜刮下，也可將瓊脂平板壓在微生物定居的表面；微藻寄生的較小的植物和動(dòng)物可潛水獲得；浮游動(dòng)物可用網(wǎng)收集；底棲型微藻可用載玻片收集，將載玻片放于水體底積物中一段時(shí)間，讓附對(duì)沉積物申的微藻也可采用將沉積物鋪于瓊脂平板表面的方法，或?qū)⒊练e物懸液涂布于分離平板；著型微藻定居在上面；對(duì)空氣中的微藻可用敞開(kāi)的液體培養(yǎng)基或平板收集。樣品采集后必須在最短時(shí)間內(nèi)迸行觀察、鑒定和分離，因?yàn)橛行┲匾脑弩w在幾小時(shí)后就開(kāi)始解體，導(dǎo)致樣品中藻類(lèi)多樣性下降，存活種類(lèi)減少。(4)海洋微藻樣品的采集102(5)海洋活體樣品的采集

有些海洋生物僅需研究其分泌物或毒液，如海蛇毒液、芋螺毒液等。采集時(shí)應(yīng)盡量保證能捕捉到活的生物個(gè)體，并采用與其棲息環(huán)境相似的條件飼養(yǎng)。也可在現(xiàn)場(chǎng)即刻采取毒液等樣品，如在研究毒芋螺的過(guò)程中，有人用Eppendorf試管挖去蓋子，放人魚(yú)鰭，再在魚(yú)鰭上覆一層薄膜，吸引芋螺吮吸試管使其將毒液排人試管中。(5)海洋活體樣品的采集103二、采集方法1．潛水采集潛水采集必須由經(jīng)過(guò)科研潛水培訓(xùn)且有生物學(xué)知識(shí)的潛水員或者具有豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的漁民來(lái)完成，常受以下因素的限制：潛水深度、每天下水次數(shù)、連續(xù)采集的天數(shù)以及潛水的危險(xiǎn)性。海洋生物的采集危險(xiǎn)性比陸地生物樣品大得多，故而需要周密計(jì)劃，并對(duì)人員進(jìn)行專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)。過(guò)去，由于技術(shù)原因，樣品采集只能在淺水海域(＜30m)。二、采集方法1042．拖網(wǎng)采集進(jìn)行拖網(wǎng)采集時(shí)，漁網(wǎng)在捕撈魚(yú)群的同時(shí)，亦可網(wǎng)羅到多種多樣的其他海洋生物，包括一些在海底生存的低等生物。3.機(jī)械采集蛟龍?zhí)栂聺撋疃葹?000米，能覆蓋99.8%的海域。對(duì)深海樣品的采集有巨大的應(yīng)用價(jià)值。2．拖網(wǎng)采集105海洋藥物學(xué)(全套課件299P)1064.其他采集方法還有一些其他的采集方式，根據(jù)所要研究的生物樣品不同，采用的采集方式也會(huì)有所區(qū)別：對(duì)于一些生存于灘涂或潮汐地區(qū)的生物樣品，可以在落潮時(shí)直接去撿拾、挖掘，而不必動(dòng)用船只；有些生物喜附生于水產(chǎn)養(yǎng)殖的纜繩或魚(yú)箱上，可請(qǐng)漁民協(xié)助收集；在某些特殊氣候條件下，如臺(tái)風(fēng)過(guò)后，海底的生物常會(huì)被大量卷集到岸邊，可趁機(jī)去撿拾。4.其他采集方法107三、處置和保存

海洋生物樣品采集后要進(jìn)行品種鑒定、處理并運(yùn)輸至實(shí)驗(yàn)室，在研究前還要經(jīng)歷一段貯藏期。1．生物種類(lèi)鑒定

生物材料采集后，必須確定種屬。因此，有必要請(qǐng)海洋生物分類(lèi)學(xué)專(zhuān)家?guī)椭b定。如無(wú)專(zhuān)家同行，應(yīng)制作并保存好完整標(biāo)本以待鑒定。三、處置和保存1082．處理生物樣品采集后，在使用前應(yīng)盡可能保持原料的新鮮狀態(tài)，避免曬干或風(fēng)干。在海上采集到的樣品運(yùn)輸?shù)綄?shí)驗(yàn)室通常要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，這給原料保存帶來(lái)了難度。因此，采集后最好立即用液氮或干冰凍結(jié)，或保存在其他冷凍設(shè)施中，以冷凍狀態(tài)帶回實(shí)驗(yàn)室；也可以用乙醇等合適的有機(jī)溶劑浸漬保存。為了保持生物材料中的活性成分免遭破壞，最好避免長(zhǎng)時(shí)間存放不用。

冷凍保存、有機(jī)溶劑浸漬保存、曬干或晾干保存、活體飼養(yǎng)2．處理109第二節(jié)活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)第二節(jié)活性先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)110一、樣品處理

海洋生物進(jìn)行活性篩選常采用提取部位進(jìn)行，而非通常的總提取物。這是因?yàn)椋Ｑ笊镏泻写罅康臒o(wú)機(jī)鹽(海水中含有3.5%)，這些無(wú)機(jī)鹽會(huì)干擾某些分析結(jié)果，此外，由無(wú)機(jī)鹽引起的皂化也是一個(gè)問(wèn)題。一、樣品處理111(1)水相提取體系水相提取體系有機(jī)相和水相提取體系(1)水相提取體系水相提取體系有機(jī)相和水相提取體系112柱層析體系柱層析體系113二、活性篩選1.整體動(dòng)物水平模型與傳統(tǒng)篩選程序用整體動(dòng)物進(jìn)行藥物篩選，是長(zhǎng)期以來(lái)備受重視的方法，單純從新藥篩選的角度看，此模型的最大優(yōu)點(diǎn)是可以從整體水平直觀地反映藥物的治療作用、不良反應(yīng)以及毒性作用。2.組織器官水平模型和體外藥物篩選方法通過(guò)觀察藥物對(duì)特定組織或器官的作用，可以分析藥物作用原理和可能具有的藥理作用。應(yīng)用組織器官模型篩選藥物，是藥物篩選技術(shù)的一大進(jìn)步。其缺點(diǎn)主要是規(guī)模小、效率低、反映藥物作用有限、對(duì)樣品的需求量仍然較大、不易實(shí)現(xiàn)一藥多篩等，此外，人工操作技術(shù)要求高等也是影響這種方法在藥物篩選中應(yīng)用的主要原因之一。3.細(xì)胞、分子水平模型和高通量藥物篩選二、活性篩選1.整體動(dòng)物水平模型與傳統(tǒng)篩選程序1144.高內(nèi)涵藥物篩選(highcontentscreening，HCS)HCS是指在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，同時(shí)檢測(cè)被篩樣品對(duì)細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)各個(gè)環(huán)節(jié)的影響,在單一實(shí)驗(yàn)中獲取大量與基因、蛋白及其他細(xì)胞成分相關(guān)的信息,確定其生物活性和潛在毒性的過(guò)程。以多指標(biāo)多靶點(diǎn)共同作用為主要特點(diǎn),涉及的靶點(diǎn)包括胞內(nèi)成分、細(xì)胞的膜受體、細(xì)胞器等。4.高內(nèi)涵藥物篩選(highcontentscreen115海洋藥物學(xué)(全套課件299P)116三、常用活性篩選方法生物活性的篩選方法各式各樣，篩選效率直接與實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)有關(guān)，靶標(biāo)越明確，越有可能獲得特定活性的產(chǎn)物，因此如果對(duì)病理和藥理方面有越深入越具體的了解，就越有利于篩選。三、常用活性篩選方法117四、活性化合物的分離純化1.溶劑分離法水浸膏或乙醇浸膏常常為膠狀物，難以均勻分散在低極性溶劑中，故不能提取完全，可拌人適量惰性填充劑，如硅藻土或纖維粉等，然后低溫或自然干燥，粉碎后，再以選用溶劑依次提取，使總提取物中各組成成分，依其在不同極性溶劑中溶解度的差異而得到分離。選用三、四種不同極性的溶劑，由低極性到高極性分步進(jìn)行提取分離。四、活性化合物的分離純化1.溶劑分離法118水濃縮液選擇幾種與水不相混溶的有機(jī)溶劑，分成若干部位，或者析出某雜質(zhì)，從而達(dá)到分離純化的目的。常用有機(jī)溶劑的極性從大到小：甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、乙醚、氯仿、苯、環(huán)己烷、石油醚水濃縮液選擇幾種與水不相混溶的有機(jī)溶劑，分成若干部位，或者析1192.沉淀法2.沉淀法1203.透析法3.透析法1214.重結(jié)晶法4.重結(jié)晶法1225.色譜法5.色譜法1236.結(jié)構(gòu)鑒定質(zhì)譜（MS）、核磁共振波譜（NMR）、紅外吸收光譜（IR）和紫外吸收光譜（UV）等有機(jī)波譜是鑒定活性化合物結(jié)構(gòu)的主要波譜。在分析有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)時(shí)若能綜合利用上述四種有機(jī)波譜，互為補(bǔ)充印證，可使我們?cè)诜治鲇袡C(jī)化合物時(shí)得到較準(zhǔn)確的結(jié)論。6.結(jié)構(gòu)鑒定質(zhì)譜（MS）、核磁共振波譜（NMR）、紅外吸收124綜合運(yùn)用上述四種波譜進(jìn)行有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)鑒定時(shí)并無(wú)固定的步驟，但一般可依照下面的思路進(jìn)行：先從化合物的質(zhì)譜圖（或質(zhì)譜數(shù)據(jù)表）上得到的分子離子峰（M峰）和M+1、M+2峰的強(qiáng)度比初步確定該化合物可能的分子式；從核磁共振波譜數(shù)據(jù)初步確定該化合物的C、H等原子的種類(lèi)和數(shù)目；從紅外光譜及紫外光譜來(lái)初步確定該化合物可能存在的官能團(tuán)；再與質(zhì)譜碎片峰相印證，確定存在的官能團(tuán)及其相互之間的連接關(guān)系，得出可能的化合物結(jié)構(gòu)式；最后復(fù)查各波譜數(shù)據(jù)是否與該化合物相吻合，從而得到正確的結(jié)論。綜合運(yùn)用上述四種波譜進(jìn)行有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)鑒定時(shí)并無(wú)固定的步驟，125第三節(jié)天然化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和

構(gòu)效關(guān)系研究第三節(jié)天然化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和126一、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目標(biāo)①對(duì)靶標(biāo)分子的選擇性或特異性；②用細(xì)胞或功能性試驗(yàn)評(píng)價(jià)活性或強(qiáng)度；③提高化合物的代謝穩(wěn)定性；④整體動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)；使ADME達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)；⑤改善溶解性和穩(wěn)定性，消除化學(xué)不穩(wěn)定原子或基團(tuán)；⑥根據(jù)藥物的作用部位調(diào)節(jié)化合物的脂分配性；⑦提高安全性。ADME”即“藥物動(dòng)力學(xué)”，指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過(guò)程一、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目標(biāo)ADME”即“藥物動(dòng)力學(xué)”，指127二、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的方法烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造、生物電子等排、前藥原理、軟藥原理、硬藥、孿藥1.烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化海洋天然產(chǎn)物一般是多環(huán)化合物，與環(huán)的改造相關(guān)的方法是把環(huán)狀分子開(kāi)環(huán)或把鏈狀化合物變成環(huán)狀物。二、先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的方法烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造、生物電子128嗎啡morphine嗎啡喃Morphinan苯嗎喃Benzomorphane4-苯基哌啶美沙酮嗎啡嗎啡喃苯嗎喃4-苯基哌啶美沙酮1292.生物電子等排

生物電子等排體(Bioisosterism)是由化學(xué)電子等排體衍化而來(lái)的。化學(xué)電子等排體概念是由Langmuir于1919午首先提出的，他認(rèn)為：原子、官能團(tuán)和分子由于類(lèi)似的電子結(jié)構(gòu)，其物理化學(xué)性質(zhì)也相似。這些類(lèi)似性往往發(fā)生在元素周期表中同族原子中，即外層電子相同或近似，其大小和質(zhì)量相差不大的那些原子。而橫排相近的那些原子則很少有相同趨向。例如，Cl和Br的化學(xué)性質(zhì)比C和Cl更相似。雖然Cl和I在同一主族，最外電子層也相同，但其大小如范德華半徑和原子量則有較大差異2.生物電子等排生物電子等排體(Bioisosteris130生物電子等排體的特點(diǎn)①往往具有相似的藥理活性和作用靶點(diǎn)②可能產(chǎn)生拮抗作用③毒性低④改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)生物電子等排體的特點(diǎn)131經(jīng)典的生物電子等排體在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用經(jīng)典的生物電子等排體在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用1323.前藥原理藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造后在體內(nèi)無(wú)活性或活性很低的化合物，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促作用又釋放出原藥發(fā)揮藥理作用。用化學(xué)方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變成為體外無(wú)活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解釋放出原藥而發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橛行幬锒延猩锘钚缘脑帩摲牡览矸Q(chēng)之為前藥原理。3.前藥原理藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造后在體內(nèi)無(wú)活性或活性很低的133海洋藥物學(xué)(全套課件299P)134使用前藥的目的：為了改變藥物的理化性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，提高生物利用度，提高對(duì)靶部位的作用選擇性，去除或降低毒副作用，改善藥物的不良?xì)馕兜?。前藥保持或增?qiáng)原藥的藥效，同時(shí)又克服了原藥的缺點(diǎn)。使用前藥的目的：135前藥的藥效特性：主要有改善藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性、降低藥物的毒副作用、改善藥物在特定部位的釋放、靶向藥物的設(shè)計(jì)、利用載體的分子內(nèi)化學(xué)反應(yīng)釋放原藥、高分子作為藥物載體、結(jié)構(gòu)拼合、抗體導(dǎo)向酶催化前藥等等。前藥的藥效特性：136前藥的制劑特性：改善口服吸收、增加水溶性、提高脂溶性、載體介導(dǎo)的吸收，改善注射給藥，改善局部給藥，作用部位選擇性給藥，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。前藥的制劑特性：137海洋藥物學(xué)(全套課件299P)138二氫吡啶作為藥物載體，易于透過(guò)血腦屏障，從而將藥物攜至腦內(nèi)二氫吡啶作為藥物載體，易于透過(guò)血腦屏障，從而將藥物攜至腦內(nèi)139目標(biāo)：藥物起效后經(jīng)簡(jiǎn)單代謝轉(zhuǎn)化成無(wú)活性，無(wú)毒性化合物，減少毒副作用軟藥是指一類(lèi)本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。(前藥：無(wú)活性的化合物被代謝活化）硬藥的軟性類(lèi)似物（硬藥：較難被機(jī)體代謝）以無(wú)活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥軟藥Softdrug目標(biāo)：藥物起效后經(jīng)簡(jiǎn)單代謝轉(zhuǎn)化成無(wú)活性，無(wú)毒性化合物，減少毒140與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡(jiǎn)單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過(guò)程與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似141三、構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系即構(gòu)效關(guān)系（SAR）—藥物化學(xué)的核心議題、分子藥理學(xué)的重要內(nèi)容。藥物與機(jī)體的作用部位發(fā)生相互作用，引發(fā)出生物活性，是藥物分子與受體大分子的物化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)間相互適配和作用的結(jié)果。三、構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系即構(gòu)效關(guān)系（SA142

藥物產(chǎn)生作用的主要因素

①藥物的理化性質(zhì)②藥物和受體間相互作用對(duì)藥效的影響結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)特異性藥物溶解度和分配系數(shù)對(duì)藥效的影響酸堿度和解離度對(duì)藥效的影響藥物與受體的相互鍵合作用對(duì)藥效的影響藥物的各功能基團(tuán)對(duì)藥效的影響藥物電荷分布對(duì)藥效的影響三維結(jié)構(gòu)與受體的互補(bǔ)性藥效團(tuán)是不連續(xù)的散在性的基團(tuán)或片斷,分子骨架具有連續(xù)的結(jié)構(gòu)特征，沒(méi)有適合的骨架支撐，藥效團(tuán)無(wú)法準(zhǔn)確具現(xiàn)。藥物產(chǎn)生作用的主要因素結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)特異性藥143

藥效團(tuán)(pharmacophore)：與特定的生物靶標(biāo)產(chǎn)生適宜的相互作用，從而引發(fā)或阻斷生物效應(yīng)所必需的立體和電性特征的集合,即：產(chǎn)生特定藥理活性所必需的物理化學(xué)特征及其在空間的分布。是一抽象的概念,不是具體的分子。藥效團(tuán)的物化特征：具體原子或基團(tuán)都可構(gòu)成藥效團(tuán)成份，它們?cè)诳臻g的相互位置反映了與受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)單位。藥效團(tuán)特征的種類(lèi)：6種(氫鍵受體、氫鍵給體、正電荷中心、負(fù)正電荷中心、疏水中心和芳環(huán)質(zhì)心)。藥效團(tuán)(pharmacophore)：與特定的生物靶144

常見(jiàn)的藥效團(tuán)含3或4個(gè)特征,含3