275歲老年患者血脂異常管理的專家共識（2020完整版）心血管疾病的發(fā)病率隨增齡顯著升高。在心血管疾病中，高脂血癥是重要危險因素，積極控制血脂可顯著降低心血管病發(fā)病率和死亡率早已為臨床共識。相對于65歲以下人群，65歲以上患者血脂管理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，高齡。75歲）老年人群的血脂管理證據(jù)尤為不足。且老年人常合并多系統(tǒng)疾病、同服多種藥物，因此用藥還需考慮治療成本、藥物特性和相互作用、患者體能、虛弱程度以及余壽等。尤其是A75歲高齡老年患者，個體差異極大，而且不同的危險因素對高齡老年人的影響具有其獨特性。此外，隨著增齡，以總膽固醇［totalcholesterol,TC）預(yù)測冠狀動脈事件的能力逐漸減弱，這種冠狀動脈疾病與TC水平之間缺乏更直接的相關(guān)性，在高齡女性中更為明顯。緣此，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會薈萃了海峽兩岸血脂領(lǐng)域的專家，整合現(xiàn)有臨床循證證據(jù)，深入硏討并撰寫《＞75歲老年患者血脂異常管理的專家共識》。本共識立足于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)，提供具體實用的方法，提出適合我國A75歲老年患者的血脂評價體系和治療建議，進(jìn)而有效管理我國高齡患者的血脂代謝異常。高齡（275歲）老年人生理變化特點及共病對血脂代謝的影響1.1增齡帶來的代謝變化隨年齡的增長，老年人從脂肪中攝取的熱量百分比逐漸下降。同時，老年人無功能脂肪組織增加、低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein,LDL）受體減少、肝臟膽固醇儲量增加等導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分解加速，為肝臟合成極低密度脂蛋白(verylow-densitylipoprotein,VLDL)提供更多游離脂肪酸(freefattyacid，F(xiàn)FA)，引發(fā)高三酰甘油(triglyceride，TG)血癥、高密度脂蛋白(high-densitylipoproteinJHDL)降低和小而密低密度脂蛋白(smalldenselow-densitylipoprotein，sdLDL)增多，后者更易于轉(zhuǎn)化為氧化低密度脂蛋白(oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL)，具有更強的致動脈粥樣硬化作用。在高齡老年人中，血脂代謝異常與能量攝入增加的相關(guān)性較小，更多的是與能量消耗的減少有關(guān)［1］。1.2共病對血脂代謝的影響高齡患者多存共病狀態(tài)，包括糖尿病(diabetesmellitus，DM)、慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)、甲狀腺功能減低等多種疾病，均可導(dǎo)致血脂代謝異常。1?2?1DMDM已成為老年患者最常見的疾病之一，美國約有50%的60歲以上老年人患有DM，而我國老年人的2型DM患病率也已高達(dá)22.8%。DM常合并血脂代謝異常，表現(xiàn)為：(1)空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖和TG水平控制正常后，更多存在餐后高TG血癥；(2)HDL-C水平降低；(3)TC和LDL-C正?；蜉p度升高，且LDL-C發(fā)生質(zhì)變，sdLDL-C升高；⑷載脂蛋白B(apolipoproteinB，ApoB)-100和ApoB-48升高。流行病學(xué)硏究結(jié)果顯示，LDL-C水平越高，DM患者的心血管疾病風(fēng)險越大。LDL-C每增加10mg/dl(0.26mmol/L),DM患者心血管疾病風(fēng)險可增加12%。而干預(yù)硏究結(jié)果顯示，每降低1mmol/L的LDL-C,DM患者的主要不良心血管事件降低22%。1?2?2CKD合并CKD的患者脂質(zhì)代謝會發(fā)生變化出現(xiàn)更多富含TG的脂質(zhì)顆粒，具有更顯著的致動脈粥樣硬化傾向。在需要腎臟替代治療的患者中，"營養(yǎng)不良-炎癥-惡病質(zhì)綜合征"(malnutrition-inflammation-cachexiasyndrome，MICS)對脂質(zhì)代謝的影響是近年來關(guān)注的重點［2］。在MICS患者中，低膽固醇血癥(hypocholesterolemia)會增加心血管事件的發(fā)生率，而無MICS的CKD患者中，高膽固醇與心血管病預(yù)后相關(guān)。1.2.3甲狀腺功能減低高膽固醇血癥患者中合并甲狀腺功能減低的比例約為4.0%，其中原發(fā)性甲狀腺功能減低3.7%。甲狀腺功能減低患者低甲狀腺素水平促膽固醇合成效應(yīng)明顯強于降解作用，且由于LDL-C受體減少，TC和LDL-C水平升高。血脂代謝異常主要表現(xiàn)為TC、LDL-C、ApoB和脂蛋白a［lipoprotein(a),Lp(a)］升高，有時可伴有TG升高，HDL-C一般無明顯變化［3］。275歲老年患者的全面調(diào)脂治療中的靶點(表1)?3胡出壟年JTSdHir伽弊佔理的靶目體n［目iiif-in息卅卞'時任覽一用咽榔；IJ>L-C<ia*mrw4/|.(祁ai.當(dāng)區(qū)理死愎事僅斷則K飾?■!C]3OLrHiSKb!biffOffiIIIHftr>jfl-lllil.i€<2.t創(chuàng)1由口-c1410w^ll)應(yīng)T；ffi-ilt.DRfli弋定性心恰猶血壯肪腿曲K起H説ifV［恥蚪射出牡農(nóng)札，毗卜戰(zhàn)障斗點的-i刊"皿總枚』肚垃■蟲.底盧乩工喪幼甘護(hù)用工和冊l冏詞1<*30■畀*仙fr*rnirnPiJ￡E^3牛主皚七血同竄飛r<CE1>(曲?sM>ml-min1-L?Jis4)i■|<l暉融何性心iltrrt:醉9U3常S4：UftK;IIiJDBI-.IJM.X：-F4」nmil.i-U>|W或|]Q?iml1|E啊忑吧鬲「「則檢件拘imi劑口平dtfitafe-fiLftSKMirsinIJNr^-cX4ura謝1』-C1?J9^-41?E：耳1町「1；門$”]?彳學(xué)ml?mln'1?[70m1J|rwHi-llIILjC<3.41Hmtdj<IMJu^t-'-illJHhHEE卻出站性丄點理銳翟址尚*4IIK兒idl冗M(jìn)K-'diiE:驢;m:哉址刪Flititft.C-盧什處卜::L聞：I■尿期：tKm：出H胃臟弭斶FH型虧旳ft巾蕭吐址加兀1丘KhlBF:1m:1卞高帶rtgh：*"白bell!酊】批內(nèi)自笳嚴(yán)即嶺柱臺冊如，4c+t>5!t出—電坷，鳶底廈塚淇白赧圖時ML.M一1/1“鼻峻柳恤4陽1("".PriiBt山臨￡￥電有⑷來雄'1!1V.Mrt￡輕卻\表1>75歲老年患者血脂異常危險評估及調(diào)脂的靶目標(biāo)值LDL-C最近更新的指南顯示，LDL-C仍然是調(diào)脂治療的最重要靶點，而且針對LDL-C的長期持續(xù)治療較短期治療獲益更多。ApoBApoB由肝臟合成，每一個Lp(a)、VLDL、LDL和中等密度脂蛋白顆粒中分別含有1分子ApoB。ApoB有ApoB-48和ApoB-100兩種，前者主要存在于乳糜微粒中，90%以上的ApoB分布在LDL中，臨床常規(guī)測定的ApoB通常指ApoB-100。由于ApoB-48所負(fù)載的乳糜微粒即使在餐后也不超過ApoB總含量的1%,故ApoB負(fù)載的脂蛋白總和等同于non-HDL-C。通過檢測ApoB可以量化致動脈粥樣硬化顆粒的總數(shù)。因此，ApoB在調(diào)脂治療中的靶點地位顯著提高［1,4］。HDL-C近年來研究發(fā)現(xiàn)，疾病狀態(tài)下HDL-C與動脈粥樣硬化性心血管疾病(arterioscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)預(yù)后的相關(guān)性較小，提示HDL-C在病理狀態(tài)下易發(fā)生功能改變。ApoA-1氧化是HDL功能受損的重要原因。多項更新的指南中不再將HDL-C作為調(diào)脂治療的主要靶點J型曲線關(guān)系)，但仍可作為風(fēng)險評估的指標(biāo)。Lp(a)高Lp(a)雖與ASCVD密切相關(guān)，但其作用弱于LDL-C。當(dāng)Lp(a)過高［>180mg/dl(4.3mmol/L)］時，對ASCVD的影響酷似家族性高膽固醇血癥。絕大多數(shù)高Lp(a)者與遺傳相關(guān)，且Lp(a)在成年后變化較小，不需要連續(xù)監(jiān)測［4］。非藥物治療相較年輕人而言，在老年人群中，減重、運動對調(diào)脂治療效果非常有限，有研究報道其對心血管事件的影響可能來源于控制其他危險因素，如減重可提高細(xì)胞對胰島素的敏感性，利于血壓控制，進(jìn)而對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。膳食方面，老年人群在保證營養(yǎng)的基礎(chǔ)上，盡量減少飽和脂肪酸和反式脂肪酸的攝入，多攝入不飽和脂肪酸。進(jìn)食應(yīng)以水果、非淀粉類蔬菜、堅果、豆類、魚、植物油、酸奶和全谷物為主，減少攝入紅色和加工肉類精加工的碳水化合物和高鹽食物。雖然治療性生活方式的改變在預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生中可能有用，但其獲益的主要機制并非來源于對血脂代謝異常的干預(yù)，并且在高齡老年人中作用非常有限。專家共識推薦：1：＞75歲老年患者應(yīng)在保證熱量攝入的基礎(chǔ)上，以攝入不飽和脂肪酸為主，不推薦積極的運動減重作為常規(guī)治療藥物治療4.1一線藥物4.1.1他汀類藥物他汀類(statins)藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)還原酶發(fā)揮作用，其本身或代謝物結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，他汀類藥物對此酶的親和力比HMG-CoA強1萬倍，因此可于膽固醇合成的早期階段競爭性抑制HMG-CoA還原酶的活性，從而使內(nèi)源性膽固醇的合成減少，降低血清LDL-C、TG并可能輕度升高HDL-C水平。洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀均具有脂溶性，通過被動彌散進(jìn)入肝細(xì)胞及非肝細(xì)胞。普伐他汀和瑞舒伐他汀具有水溶性，在有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽協(xié)助下進(jìn)入肝細(xì)胞，少量進(jìn)入非肝細(xì)胞。天然制劑洛伐他汀和半天然制劑辛伐他汀為前體藥，經(jīng)肝臟水解才有活性；合成他汀在體內(nèi)不需水解即有活性。他汀的藥代動力學(xué)特點、降膽固醇強度和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表2,表3,表4菊2IIMIhiHflftnAtuttilirffintfrattwrHrtnwffMfflEftiJi&ftitar160r酣J-5坊40-6b302-4L2-34k-i.J0.6j-i5-51.1-1.7*95w?曲■慾W.3工□IMSfllUlTMCVP9.UCYPH9CITJW<551715>60'疔⑶JLA.寄⑵s-^ff1II-獅樽程［%)甲<19135<2如711%ft!y?:1.4-Itt二-S3]4iilJ—n.n1C-WJJ54Ztl“如]0i--4O1-4130D-M00■2D■U.1assentSLWHSi.,表2HMG-CoA還原酶抑制劑藥代動力學(xué)比較43It訂艇們料Pt旦田昨蚤世MffilK(hfllWlKHflLl-DUC>!SM!I.DN.E：JIK皿舊)nwisnitis^r?>■?Kfiurjio-?rwWt18iTW-wffl-Ofr-w-wOUUHT呻奇IE腑「4Oef莊保?打20KttftlTlmil：l.DL-C:-16WWItTSiM|ll|NW他汀類藥物降膽固醇強度

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用辛伐他汀和依折麥布可降低LDL-C水平，旦僅在DM患者中可顯著降低主要不良心血管事件?；谶@些證據(jù)，2016年美國心臟病學(xué)會(ACC)專家共識［18］建議，合并DM的ASCVD患者使用他汀類藥物若未達(dá)標(biāo)，可考慮加用依折麥布等其他非他汀類藥物，以達(dá)到LDL-C<70mg/dl或non-HDL-C<100mg/dl的靶目標(biāo)。專家共識推薦：I:在A75歲老年人群中，確診ASCVD合并2型DM的患者，建議將調(diào)脂目標(biāo)定為LDL-C<70mg/dl或non-HDL-C<100mg/dl的靶目標(biāo)口：在A75歲老年ASCVD合并2型DM的患者中，可首選中等強度的他汀藥物治療(表2)若治療未達(dá)標(biāo)可謹(jǐn)慎考慮加用依折麥布或PCSK9抑制劑作為聯(lián)合用藥5.2合并CKD既往硏究顯示，CKD可能通過改變脂蛋白譜增加ASCVD風(fēng)險。既往隨機對照硏究表明，晚期CKD患者TG升高,LDL-C水平降低，是主要不良心血管事件的重要危險因素，在接受他汀類藥物治療的CKD患者中，non-HDL-C水平仍具有顯著預(yù)測價值。因此，合并CKD患者可將non-HDL-C<100mg/dl作為靶目標(biāo)。專家共識推薦：I:在>75歲老年人群中，存在嚴(yán)重CKD［肌酐清除率(eGFR)<30ml?min-1?1.73m-2］患者的調(diào)脂治療，可將non-HDL-C作為調(diào)脂治療的靶點，以non-HDL-C<100mg/dl作為靶目標(biāo)口：在＞75歲老年人群中，對存在MICS的患者，應(yīng)避免出現(xiàn)嚴(yán)重低膽固醇血癥(TC＜60mg/dl)5.3合并腫瘤腫瘤患者常合并其他疾病，約55%腫瘤患者至少合并一種疾病，而心血管疾病為最常見合并癥之一。＞75歲老年患者中，腫瘤發(fā)生率較低年齡組更高，研究提示，＞75歲老年患者發(fā)生癌癥的累積風(fēng)險為21.4%，死于癌癥的風(fēng)險為17.7%。脂質(zhì)代謝可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，脂質(zhì)代謝異常和腫瘤的發(fā)生發(fā)展相互促進(jìn)，但不同的腫瘤其血脂代謝特點并不相同。腫瘤細(xì)胞快速增殖需要不斷補充能量和合成構(gòu)件大分子，為此腫瘤細(xì)胞的代謝信號發(fā)生明顯改變，其中最重要的是脂肪酸合成增強、分解降低。有證據(jù)表明脂肪代謝的關(guān)鍵酶——脂酸合酶在乳腺癌［19,20］、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌［21］等多種癌癥中均有高表達(dá)，不僅可以作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，更與不良預(yù)后密切相關(guān)。在腫瘤治療過程中，內(nèi)分泌治療等方式也常常會導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常。對腫瘤合并脂質(zhì)代謝異常的患者，中國乳腺癌內(nèi)分泌治療多學(xué)科管理血脂異常管理共識專家組與中國成人血脂異常防治指南意見基本相似。若腫瘤患者出現(xiàn)惡液質(zhì)表現(xiàn)，患者預(yù)期壽命顯著受限，除突發(fā)心血管事件外，不建議常規(guī)進(jìn)行降脂治療。專家共識推薦：I:在＞75歲老年ASCVD患者中，針對合并不同的腫瘤分類以及不同治療方案應(yīng)進(jìn)行更為詳細(xì)的評估，同時對此類患者的營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行跟蹤監(jiān)測；可進(jìn)行營養(yǎng)及衰弱評分口：在＞75歲老年ASCVD患者中，出現(xiàn)嚴(yán)重的低膽固醇血癥(TC＜60mg/dl)，應(yīng)停用所有降脂藥物皿：在＞75歲老年ASCVD合并腫瘤患者中，存在惡液質(zhì)狀態(tài)的，除突發(fā)心血管事件外，不建議常規(guī)進(jìn)行調(diào)脂治療5.4衰弱綜合征衰弱是一種與增齡有關(guān)的綜合征，以五種表型來進(jìn)行識別：原因不明的體重下降、疲憊、虛弱、行走速度緩慢和低體力活動。在高齡老年人中，衰弱常呈現(xiàn)"反向流行病學(xué)(reverseepidemiology)"特征，即觀察到的流行病學(xué)中傳統(tǒng)的危險因素與不良事件的關(guān)聯(lián)與一般人群中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)相反［22］。高齡患者中，低膽固醇血癥和高炎癥標(biāo)志物均與衰弱相關(guān)，膽固醇水平的下降是衰老過程中不可避免的一部分，可以作為死亡事件的重要預(yù)測因素。衰弱的高齡老年人在接受降脂藥物治療時，因患者意愿而拒絕接受治療或在治療過程中存在較高的中斷治療比例。在參加大規(guī)模臨床試驗過程中，由于衰弱導(dǎo)致參加比例低或失訪比例極高。同時，低HDL-C和低白蛋白血癥常被建議作為診斷衰弱的標(biāo)準(zhǔn)，并與短期死亡率有極高的相關(guān)性。因此，由于衰弱導(dǎo)致的低HDL-C和低TC可用來預(yù)測高齡老年人心血管事件的發(fā)生。專家共識推薦：1：＞75歲老年人群中，如確診為衰弱綜合征，調(diào)脂治療的靶目標(biāo)值應(yīng)適當(dāng)放寬，所有患者無論極高危、非極高危分層均以中低危分層設(shè)定的調(diào)脂目標(biāo)值為準(zhǔn)，同時避免出現(xiàn)低膽固醇血癥(TC＜150mg/dl)n：＞75歲老年人群中，如監(jiān)測發(fā)現(xiàn)存在明確衰弱的老年人血脂水平過低，出現(xiàn)嚴(yán)重的低膽固醇血癥(TC＜60mg/dl)，應(yīng)停用所有降脂藥物6調(diào)脂治療的不良反應(yīng)及相關(guān)處理原則6.1他汀類藥物導(dǎo)致肝臟及肌肉損害風(fēng)險HPS2-THRIVE硏究［23］表明，使用中等強度他汀類藥物治療時，中國患者肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲患者，幾病風(fēng)險也高于歐洲人群10倍。大部分中國患者尤其是＞75歲的老年患者不需采用大劑量他汀類藥物治療，對他汀類藥物不耐受或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者，可考慮聯(lián)用其他調(diào)脂藥物，如聯(lián)用依折麥布、PCSK9抑制劑治療。尤其要關(guān)注通過細(xì)胞色素P4503A4代謝的藥物與他汀類藥物的相互作用導(dǎo)致肌病或橫紋肌溶解(表5)。表5與他汀類藥物聯(lián)用可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物專家共識推薦：1：＞75歲老年患者中，首次應(yīng)用他汀類藥物，應(yīng)小劑量起始，用藥前和用藥后6周檢測并于其后定期監(jiān)測肝功能及肌酶水平，如出現(xiàn)明顯乏力、肌痛表現(xiàn)應(yīng)及時檢測，根據(jù)肝酶及肌酶升高情況酌情減量n：＞75歲老年患者中，如應(yīng)用他汀治療過程中，轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限3倍或肌酸激酶超過正常上限10倍，應(yīng)及時停藥皿：＞75歲老年患者中，可以優(yōu)先選擇親水性他汀類藥物，如普伐他汀、瑞舒伐他汀等為首選藥物6.2他汀類藥物導(dǎo)致新發(fā)DM風(fēng)險［24］老年患者長期服用他汀類藥物，與新發(fā)DM(new-onsetdiabetes，NOD)具有相關(guān)性，這種相關(guān)性具有劑量依賴性。高齡和強化他汀治療是NOD的危險因素。薈萃分析顯示，他汀類藥物導(dǎo)致NOD的發(fā)生率升高9%。JUPITER硏究［6］顯示，他汀類藥物可降低胰島素敏感性，從而影響血糖控制，引起2型DM發(fā)病增加；Koh等［25］的薈萃分析比較普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀對胰島素敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)普伐他汀可增加患者胰島素敏感性和脂聯(lián)素分泌，而辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀可致胰島素敏感性下降和脂聯(lián)素分泌減少，考慮他汀類藥物的親脂性可能與胰島素分泌減少有關(guān)。SPARCL硏究［26］顯示，阿托伐他汀的強化治療會導(dǎo)致NOD的發(fā)生率升高19%。在相關(guān)危險因素方面，代謝綜合征、隨機血糖受損、體質(zhì)指數(shù)＞30kg/m2、糖化血紅蛋白大于6%均可能導(dǎo)致NOD發(fā)生率增加。但更多硏究［27］顯示，即使NOD風(fēng)險增加，在ASCVD患者中應(yīng)用他汀類藥物治療的獲益仍遠(yuǎn)高于可能的NOD風(fēng)險。專家共識推薦：I：＞75歲的老年患者DM發(fā)病率高，且較少接受強化調(diào)脂治療方案，因此不推薦接受他汀治療患者常