抗生素定義抗生素發(fā)展史抗生素起源分類抗生素作用機理概述藥物化學(xué)抗生素第1頁

抗生素定義

抗生素是指一些微生物在代謝過程中產(chǎn)生次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成相同結(jié)構(gòu)化合物，這些物質(zhì)只要極低濃度就能夠抑制或殺滅其它病原微生物或者腫瘤細(xì)胞。藥物化學(xué)抗生素第2頁

抗生素發(fā)展史1929年，F(xiàn)leming匯報當(dāng)葡萄球菌培養(yǎng)平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落現(xiàn)象1940年，F(xiàn)lorey和Chain聯(lián)合相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，發(fā)覺能夠供臨床使用青霉素以后，不停有新抗生素問世，鏈霉素（1944年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土霉素（1950年），紅霉素（1952年），卡那霉素（1957年），慶大霉素（1964年）1962年研制出第一代頭孢菌素藥物化學(xué)抗生素第3頁

抗生素起源微生物合成（發(fā)酵，提取純化）為我國抗生素主要起源化學(xué)方法全合成少數(shù)，如氯霉素半合成在起源上所占百分比逐步上升。藥物化學(xué)抗生素第4頁β–內(nèi)酰胺類抗生素如青霉素，頭孢菌素

四環(huán)素類抗生素如四環(huán)素、土霉素

氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、卡那霉素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素

氯霉素類如氯霉素其它類抗生素分類藥物化學(xué)抗生素第5頁抗生素作用機理干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成（β–內(nèi)酰胺類抗生素，磷霉素，萬古霉素）損害細(xì)菌細(xì)胞膜（多粘菌素B，兩性霉素B）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（氨基糖苷類，大環(huán)內(nèi)酯類，氯霉素）抑制細(xì)菌核酸合成（利福平，灰黃霉素）藥物化學(xué)抗生素第6頁第一節(jié)β–內(nèi)酰胺類抗生素藥物化學(xué)抗生素第7頁ββ–內(nèi)酰胺環(huán)（一）概述藥物化學(xué)抗生素第8頁β–內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)類型藥物化學(xué)抗生素第9頁β–內(nèi)酰胺類抗生素

基本結(jié)構(gòu)類型藥物化學(xué)抗生素第10頁β–內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)類型藥物化學(xué)抗生素第11頁β–內(nèi)酰胺類抗生素

基本結(jié)構(gòu)類型藥物化學(xué)抗生素第12頁β–內(nèi)酰胺類抗生素

基本結(jié)構(gòu)類型藥物化學(xué)抗生素第13頁β–內(nèi)酰胺類抗生素

基本結(jié)構(gòu)類型藥物化學(xué)抗生素第14頁（二）、青霉素類藥物化學(xué)抗生素第15頁發(fā)展1929年，F(xiàn)leming匯報當(dāng)葡萄球菌培養(yǎng)平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落現(xiàn)象1940年，F(xiàn)lorey和Chain聯(lián)合相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，發(fā)覺能夠供臨床使用青霉素1941年廣泛用于臨床1960年左右，半合成青霉素工作成功1962年研制出第一代頭孢菌素藥物化學(xué)抗生素第16頁1、概述藥物化學(xué)抗生素第17頁結(jié)構(gòu)特點青霉素類由β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)駢合而成，頭孢菌素類是由β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)駢合而成青霉素類母核中由3個手性C（C2，C5，C6），頭孢菌素類有2個（C6，C7）天然產(chǎn)物構(gòu)型：青霉素類：2S，5R，6R頭孢菌素類：6R，7R立體化學(xué)：β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑（噻嗪）環(huán)折疊成L型藥物化學(xué)抗生素第18頁天然青霉素有７種

青霉素是霉菌屬青霉菌所產(chǎn)生一類抗生素總稱，一共有7種，其中以青霉素G效用很好，產(chǎn)量最高藥物化學(xué)抗生素第19頁各種天然青霉素結(jié)構(gòu)和抗菌活性（IU/mg）藥物化學(xué)抗生素第20頁芐青霉素抗革蘭氏陽性菌感染首選藥品藥物化學(xué)抗生素第21頁2、性質(zhì)（1）酸性普通羧酸Pka4-6PGPka2.7藥物化學(xué)抗生素第22頁（2）不穩(wěn)定性β–內(nèi)酰胺環(huán)是青霉素中最不穩(wěn)定部分，原因是1、四元環(huán)和五元環(huán)稠合，環(huán)張力大2、兩個環(huán)不在同一平面，產(chǎn)生了一個親電中心（羰基碳）和一個親核部分（N）藥物化學(xué)抗生素第23頁藥物化學(xué)抗生素第24頁青霉二酸藥物化學(xué)抗生素第25頁藥物化學(xué)抗生素第26頁（3）重金屬離子催化重金屬離子如Zn2+、Cu2+、Pd2+不但在堿性條件下催化PG失活，而且也能夠在中性條件下催化失活藥物化學(xué)抗生素第27頁青霉素過敏原因：1、外源性雜質(zhì)如青霉噻唑酸（半抗原）2、內(nèi)源性過敏源：高聚物3、抗原決定簇是青霉噻唑基藥物化學(xué)抗生素第28頁3、結(jié)構(gòu)改造或修飾

①與丙磺舒適用②與有機胺成鹽（普魯卡因青霉素）③青霉素羧基酯化藥物化學(xué)抗生素第29頁4、半合成青霉素

半合成青霉素工作，是基于1959年從PG發(fā)酵液中分離到6-氨基青霉烷酸（6-APA）藥物化學(xué)抗生素第30頁（1）、耐酸青霉素藥物化學(xué)抗生素第31頁返回藥物化學(xué)抗生素第32頁

耐酸青霉素結(jié)構(gòu)特點-碳原子上引入吸電子基藥物化學(xué)抗生素第33頁(2)、耐酶青霉素

早在1940年，人們就發(fā)覺一些微生物能夠產(chǎn)生一個酶，使PG失效，這種酶以后被通稱為β–內(nèi)酰胺酶，在尋找耐酶青霉素研究中，首先發(fā)覺三苯甲基青霉素對β–內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。藥物化學(xué)抗生素第34頁三苯甲基青霉素藥物化學(xué)抗生素第35頁返回藥物化學(xué)抗生素第36頁異惡唑類青霉素返回藥物化學(xué)抗生素第37頁

耐酶青霉素結(jié)構(gòu)特點側(cè)鏈靠近母核，有一定空間位阻，空間位阻決定耐酶活性側(cè)鏈上如為芳環(huán)，應(yīng)有兩個鄰位取代基（取代基能夠任意大?。?，如為五元環(huán)，則兩個取代基中必須有一個有較大體積異惡唑青霉素類中，如芳環(huán)上引入鹵素，活性增強，且能夠口服藥物化學(xué)抗生素第38頁(3)、廣譜青霉素1948年從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離得到，發(fā)覺PN對于革蘭氏陽性菌作用低于PG，但對革蘭氏陰性菌作用強于PG藥物化學(xué)抗生素第39頁藥物化學(xué)抗生素第40頁藥物化學(xué)抗生素第41頁

α–取代氨芐青霉素體外抗菌活性藥物化學(xué)抗生素第42頁

廣譜青霉素結(jié)構(gòu)特點α–碳原子發(fā)生取代，其抗G+作用略有下降當(dāng)引入親脂性基團(tuán)時，如Cl，CH3，降低對G-作用，但對G+影響不大當(dāng)引入親水性基團(tuán)如OH，NH2，COOH時，對G-作用顯著增強，當(dāng)引入SO3H時，抗綠膿桿菌作用加強當(dāng)α引入基團(tuán)時，形成新不對稱中心，D-型作用強。藥物化學(xué)抗生素第43頁雙酯結(jié)構(gòu)修飾（前體藥品，改進(jìn)口服吸收性質(zhì)）6-位修飾（增加耐酶作用）藥物化學(xué)抗生素第44頁二、頭孢菌素類

頭孢菌素是從青霉菌近源頭孢菌屬真菌中分離得到含β–內(nèi)酰胺并氫化噻嗪環(huán)抗生素，天然頭孢菌素有3種，即頭孢菌素C、N、P。其中頭孢菌素C抗菌譜廣，毒性小。藥物化學(xué)抗生素第45頁D-a-氨基己二酸7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）1956年，從發(fā)酵液中分離得到頭孢菌素C藥物化學(xué)抗生素第46頁特點

（1）、頭孢菌素C：1、G+作用只有PG百分之一，但對G-作用較強2、對酶和酸穩(wěn)定3、過敏反應(yīng)只有PG四分之一（2）比青霉素穩(wěn)定，原因：1、四元并六元環(huán)，張力小2、β–內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定藥物化學(xué)抗生素第47頁頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)擴大抗菌譜，提升抗菌效力增加穩(wěn)定性，尤其對酶改進(jìn)口服吸收效果藥物化學(xué)抗生素第48頁頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造著手點Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ藥物化學(xué)抗生素第49頁1、7位取代基，3位雜環(huán)引入藥物化學(xué)抗生素第50頁第一代藥物化學(xué)抗生素第51頁2、具氨芐側(cè)鏈頭孢菌素藥物化學(xué)抗生素第52頁第二代藥物化學(xué)抗生素第53頁3、氨噻肟類藥物化學(xué)抗生素第54頁增加親和力耐酶氨噻肟結(jié)構(gòu)藥物化學(xué)抗生素第55頁第三代最好藥代動力學(xué)性質(zhì)藥物化學(xué)抗生素第56頁順反異構(gòu)藥物化學(xué)抗生素第57頁藥物化學(xué)抗生素第58頁第四代藥物化學(xué)抗生素第59頁4、甲氧頭孢菌素類藥物化學(xué)抗生素第60頁對β–內(nèi)酰胺酶尤其穩(wěn)定藥物化學(xué)抗生素第61頁藥物化學(xué)抗生素第62頁5、氧頭孢菌素類藥物化學(xué)抗生素第63頁藥物化學(xué)抗生素第64頁6、碳頭孢烯類

藥物化學(xué)抗生素第65頁藥物化學(xué)抗生素第66頁頭孢菌素類構(gòu)效關(guān)系小結(jié)1、7位側(cè)鏈部分決定抗菌譜2、7位a-取代基影響藥品對β–內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性3、5位S用C、O代，影響抗菌效力4、3位取代基影響抗菌效力和藥品動力學(xué)性質(zhì)藥物化學(xué)抗生素第67頁三、β–內(nèi)酰胺類抗生素抗菌增效劑（β–內(nèi)酰胺酶抑制劑）藥物化學(xué)抗生素第68頁1、β–內(nèi)酰胺類抗生素作用機理細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制交聯(lián)反應(yīng)藥物化學(xué)抗生素第69頁1、1976年Brown首先從帶棒鏈霉菌中分離到克拉維酸（棒酸）－－氧青霉素類2、β–內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物化學(xué)抗生素第70頁氧青霉烷類藥物化學(xué)抗生素第71頁2、碳青霉烯類發(fā)展于20世紀(jì)70年代，76年Merck科學(xué)家得到硫霉素，但穩(wěn)定性差半合成修飾物—亞胺培南藥物化學(xué)抗生素第72頁（亞胺培南）碳青霉烯類藥物化學(xué)抗生素第73頁3、青霉烷酸類（青霉烷砜酸）特點：1、與芐青霉素、氨芐西林聯(lián)合應(yīng)用，能夠顯著增效2、與棒酸比，穩(wěn)定性提升，抑制β–內(nèi)酰胺酶活性稍差3、口服吸收較差藥物化學(xué)抗生素第74頁藥物化學(xué)抗生素第75頁四、單環(huán)β–內(nèi)酰胺類抗生素藥物化學(xué)抗生素第76頁藥物化學(xué)抗生素第77頁藥物化學(xué)抗生素第78頁藥物化學(xué)抗生素第79頁第二節(jié)四環(huán)素類抗生素藥物化學(xué)抗生素第80頁概述

四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生一類廣譜抗生素，最早發(fā)覺是金霉素，其次為土霉素，最終是四環(huán)素。他們結(jié)構(gòu)特點是都含有丁省烷結(jié)構(gòu)，也稱氫化駢四苯藥物化學(xué)抗生素第81頁1、結(jié)構(gòu)特點藥物化學(xué)抗生素第82頁藥物化學(xué)抗生素第83頁

1）氫化駢四苯，A、B、C、D四個環(huán)不在同一個平面上，A和B、C、D形成褶皺2）分子內(nèi)多個氫鍵3）6-OHβ型，CH3α型4-N（CH3）2α型藥物化學(xué)抗生素第84頁2、性質(zhì)1）四環(huán)素類化合物為兩性化合物，不溶于水，但能夠溶于酸或堿PI5.3-5.5藥物化學(xué)抗生素第85頁2）穩(wěn)定性藥物化學(xué)抗生素第86頁脫水物酸性條件（PH<2）下不穩(wěn)定性藥物化學(xué)抗生素第87頁內(nèi)酯物堿性條件下不穩(wěn)定性藥物化學(xué)抗生素第88頁差向異構(gòu)體弱酸性條件下（PH2-6）不穩(wěn)定性差向異構(gòu)化難易次序：土霉素，四環(huán)素，金霉素藥物化學(xué)抗生素第89頁和金屬離子反應(yīng)藥物化學(xué)抗生素第90頁3、半合成四環(huán)素類

四環(huán)素類是廣譜抗生素，用于各種G+和G-感染，對一些濾過性病毒、原蟲等也有作用。但臨床廣泛應(yīng)用以后，細(xì)菌對這類抗生素產(chǎn)生了耐藥，再者，結(jié)構(gòu)對酸堿不穩(wěn)定，所以開展了半合成四環(huán)素類工作藥物化學(xué)抗生素第91頁半合成四環(huán)素類C6β-羥基除去C6甲基除去C6β-羥基、C6甲基同時除去C6β-羥基、C6甲基同時除去，C7引入二甲氨基C2 取代基改變6位以S代替藥物化學(xué)抗生素第92頁1、C6β-羥基除去----

抗菌作用增強，對四環(huán)素耐藥菌有效，長期有效藥物化學(xué)抗生素第93頁2、C6甲基除去----反抗菌活性影響不大藥物化學(xué)抗生素第94頁3、C6β-羥基、C6甲基同時除去藥物化學(xué)抗生素第95頁4、C6β-羥基、C6甲基同時除去，C7引入二甲氨基四環(huán)素類中作用最強藥物化學(xué)抗生素第96頁5、C2 取代基改變---增加藥品親水性藥物化學(xué)抗生素第97頁藥物化學(xué)抗生素第98頁藥物化學(xué)抗生素第99頁6、6位以S代替---抗菌活性增強，長期有效，能夠口服藥物化學(xué)抗生素第100頁第三節(jié)氨基糖苷類抗生素藥物化學(xué)抗生素第101頁

氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與氨基環(huán)醇（氨基環(huán)己多元醇）結(jié)合成堿性苷，多呈堿性，通常都形成結(jié)晶性硫酸鹽或鹽酸鹽用于臨床。藥物化學(xué)抗生素第102頁鏈霉素發(fā)覺于1944年，是第一代氨基糖苷類抗生素，由一分子鏈霉胍和一分子鏈霉雙糖胺結(jié)合而成，臨床上用于各種結(jié)核病，對泌尿道感染、敗血癥也有效，缺點對第八對腦神經(jīng)損害。藥物化學(xué)抗生素第103頁

卡那霉素含有A，B，C三個組分，A組分為主要成份，常為硫酸鹽。臨床上用于敗血癥、心內(nèi)膜炎和尿路感染等，對腎臟有一定毒性。為了克服耐藥性，能夠在氨基位置進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將氨基羥丁?；敕肿咏Y(jié)構(gòu)中，得到阿米卡星，對Kanamycin耐藥綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌都有顯著作用。藥物化學(xué)抗生素第104頁第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物化學(xué)抗生素第105頁

大環(huán)內(nèi)酯類化合物是由鏈霉菌產(chǎn)生一類弱堿性抗生素，結(jié)構(gòu)中有一個帶有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)十四或十六元環(huán)，經(jīng)過內(nèi)酯環(huán)上羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合而成堿性苷。概述藥物化學(xué)抗生素第106頁1952年臨床使用第一個大環(huán)內(nèi)酯類化合物是紅霉素

紅霉素由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包含A、B、C，通常指成份A，