依達拉奉治療肌萎縮側(cè)索硬化的研究進展

肌肉痙攣側(cè)硬化（als）是一種嚴重的致命神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，沒有明確的發(fā)病機制。主要由運動神經(jīng)病變引起，als在這種疾病中最為嚴重，發(fā)病率最高。1臨床表現(xiàn)ALS大多數(shù)為獲得性，少數(shù)為家族性。起病隱匿，發(fā)病年齡多在30～60歲之間。男性多于女性，5%的患者以軀干肌或呼吸肌無力起病2治療2.1干擾氨基酸的活動利魯唑(Riluzole)的藥理機制為對電壓門控鈉離子通道的非激活狀態(tài)進行控制、降低興奮性氨基酸-谷氨酸的水平，進而降低運動神經(jīng)元的持續(xù)受損，這一目的可通過干擾谷氨酸的突觸前釋放、攝取和突觸后作用實現(xiàn)。1995年利魯唑在美國FDA(U.S.FoodandDrugAdministration,FDA)首次獲批，成為用于治療ALS患者的第一種藥物，患者通過藥物治療其生存期可延長2～3m，對延髓起病患者的治療效果更為突出，但是受損的運動神經(jīng)元并不會因此得到修復2.2清除自由基依達拉奉ALS的可能致病因素之一為氧化應激，所以可避免運動神經(jīng)元受氧化應激的影響來控制病情，通過藥物清除自由基實現(xiàn)這一目的。2017年，美國FDA批準用于ALS治療的第2種藥物為依達拉奉，其主要作用是清除自由基。但是依達拉奉最先被日本用于臨床治療ALS中2.3治療慢性疾病ALS-內(nèi)皮療法(ALS-Endotherapia,GEMALS)是臨床治療增殖性疾病、自身免疫、神經(jīng)退行性疾病等慢性疾病的治療新方法，主要構(gòu)成成分為脂肪酸、多聚賴氨酸、氨基酸及維生素等。Geffard等對該療法的臨床效果進行探究，以31例ALS患者為研究對象:疾病進程得到延緩的患者占比為83.37%，治療后評估的壽命比預期估計時間延長38個月;患者運動功能得到提升，主要體現(xiàn)在呼吸、流涎、言語、行走等2.4患者的致病性因素2.4.1安定類藥物治療ALS患者的藥理機制為對神經(jīng)肌肉接頭信號進行傳遞，進而達到治療目的，同時其還能對交感神經(jīng)過度興奮所導致的心動過速、高血壓危象等致死性狀況進行控制。Yokoi等2.4.2瑞替加濱(Retigabine)在臨床上常作為成人癲癇發(fā)作治療的輔助性藥物，本身為神經(jīng)元鉀離子通道開放劑，可降低神經(jīng)元興奮程度，強化神經(jīng)元細胞中γ-氨基丁酸所誘導的電流。對神經(jīng)元興奮程度的降低水平進行對比，瑞替加濱的時間常數(shù)為9.2%，不應期為2ms，顯著低于利魯唑組和安慰劑組，這說明瑞替加濱對異常變量具有反向調(diào)控作用，可以此為方向深入的探究其對ALS患者生存率及病程延緩程度的影響2.5pdi蛋白家族有研究表明，部分ALS的發(fā)病與超氧化物歧化酶(superoxidedismutase1,SOD1)基因突變相關(guān)，神經(jīng)元細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和細胞凋亡可用來表達SOD1突變體，而蛋白質(zhì)二硫化物異構(gòu)酶(proteindisulphideisomerase,PDI)A1可保護其不受損害。PDI家族成員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白57(endoplasmicreticulumprotein57,ERp57)可作用于原代皮質(zhì)神經(jīng)元中SOD1突變包涵體和細胞凋亡中，起到抑制作用，同時細胞凋亡、包涵體形成、泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激也會因引起過表達而受到抑制。ERp57表達對SOD1突變包涵體形成、毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激具有促進作用2.6細胞生物學在臨床試驗中的應用現(xiàn)階段，臨床對ALS及相關(guān)神經(jīng)變性疾病以干細胞作為切入點的研究取得了諸多成果。通過移植干細胞的方式可保護神經(jīng)元不繼續(xù)受到損害，并不是代替死亡細胞來起到治療作用，而是其所分泌的細胞因子具有保護作用。在干細胞的研究中，以其來源差異性作為研究切入點，現(xiàn)階段已完成3期臨床試驗。干細胞主要來源于ALS患者自身，通過骨髓穿刺或自體脂肪上獲取，采用特殊的培養(yǎng)方式獲得更多干細胞，采取蛛網(wǎng)膜鞘或脊髓鞘內(nèi)注射的方式將干細胞轉(zhuǎn)移到體內(nèi)，安全性較高，同時排斥反應較小或無排斥反應2.7呼吸功能的改善流行病學研究結(jié)果表明，呼吸衰竭是導致ALS患者死亡的主要原因，占比達80%，肺內(nèi)感染及呼吸肌麻痹是呼吸衰竭的關(guān)鍵原因。所以可通過改善ALS患者呼吸情況來提高患者的生存率、延遲肺功能衰退速度、提高運動耐性及改善認知功能等。無創(chuàng)通氣(noninvasiveventilation,NIV)在臨床治療ALS患者時，是改善其呼吸功能的重要措施，具有易操作、易控制等特點，能夠改善患者生活質(zhì)量及提高其生存期。目前在臨床應用過程中還未對這一治療手段進行統(tǒng)一的標準制定，Vitacca等2.8腸內(nèi)營養(yǎng)途徑營養(yǎng)不良及體重減輕是ALS患者生存的獨立預后因素，營養(yǎng)不良會提高ALS患病率，對患者生存時間沒有影響?；颊哌M行腸內(nèi)營養(yǎng)支持的判斷標準為存在嗆咳風險、吞咽功能存在嚴重障礙、脫水、體重減輕，為保證患者的日常生活質(zhì)量，可采用經(jīng)皮放射胃造瘺術(shù)(percutaneousradiologicgastrostomy,PRG)、經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)(percutaneousendoscopicgastrostomy,PEG)以及放射引導下胃造口術(shù)(radiationguidedgastrostomy,RIG)。PEG是目前神經(jīng)變性疾病標準的腸內(nèi)營養(yǎng)途徑。Strijbos等2.9訓練的必要性諸多研究已表明ALS患者存在抑郁、焦慮等負面情緒，如何進行有效的心理干預還未有明確的結(jié)論?；颊叩娜砉δ軙虿∏榈牟粩嗉觿《ネ松踔羻适?，采取合理的康復訓練可改善ALS患者的肢體功能，但運動量的不適有加速患者病情惡化的風險，但是這方面的研究較少。所以，臨床對ALS患者的治療可基于康復訓練和心理干預進行更深入的探究。3als的聯(lián)合治療ALS對人類的生命健康及生