第十三章時辰藥理學與臨床合理用藥Chronopharmacology

andclinicalrationaladministration時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第1頁2嗎啡——15：00給藥鎮(zhèn)痛作用最弱21：00給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定——抗組胺作用在7：00給藥，療效可連續(xù)15～17h，19：00給藥則只能維持6～8h。給藥時間與療效有親密關系時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第2頁3

哌替啶早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注藥品吸收率高出3.5倍。6：00肌注藥品半衰期為6.46h±1.97h、總去除率為605±236ml/min。18:00～23:00肌注藥品半衰期為3.46h±0.8h、總去除率為1029±226ml/min。藥品動力學隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性改變時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第3頁4消炎痛——19：00服藥達峰時間比7：00服藥達峰時間延長40％。青霉素——皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在7：00～11：00最低，23：00最高。胰島素——糖尿病病人對胰島素敏感時間在4：00左右，若此時給予最低用量，可取得滿意療效。強心甙——心臟病人對強心甙敏感性以4：00時為最高，比其它時間用藥高出40倍。藥品感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性改變

時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第4頁◎什么是時辰藥理學◎這個概念什么時候提出?◎對醫(yī)/藥學有什么指導意義?◎怎么指導臨床合理用藥?Question時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第5頁概述

時辰藥理學又稱為時間藥理學20世紀50年代開始研究一門邊緣學科70年代--------醫(yī)學界所重視近20年來,研究比較活躍,并得到快速發(fā)展一、發(fā)展史時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第6頁二、ChP

概念◎時辰藥理學(Chronopharmacology,ChP)又稱時間藥理學…………??藥品機體機體各種機能活動、生長繁殖及一些細微形態(tài)結構，伴隨時間推移而出現(xiàn)有規(guī)律性改變.生物節(jié)律/生物周期研究藥品和機體內源性

生物節(jié)律關系科學?Question1.什么是生物節(jié)律？2.有哪些形式?3.生物節(jié)律怎么影響藥品作用?時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第7頁2.生物節(jié)律或生物周期概念1.概念

機體一些機能活動

生長繁殖細微形態(tài)結構規(guī)律性改變2.生物節(jié)律形式長時程節(jié)律（如月經周期）中時程節(jié)律（24小時晝夜節(jié)律）短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律）近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第8頁

生物鐘中樞：下丘腦視交叉上核（SCN）9時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第9頁光刺激信息是形成晝夜節(jié)律最主要外部條件外界光刺激信號怎樣傳到生物中樞視網膜-下丘腦-視交叉上核；不一樣于經典視覺通路（視網膜-視神經-皮層通路）生物鐘特點10時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第10頁谷氨酸（glutamate,Glu）是RHT主要神經遞質生物節(jié)律內源性特征人和動物處于完全黑暗環(huán)境中，24小時節(jié)律依然存在，但節(jié)律時相逐步漂移.生物鐘特點11時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第11頁常見晝夜節(jié)律睡眠—覺醒晝夜節(jié)律體溫、血壓和心率晝夜節(jié)律：體溫、心率：晝夜節(jié)律和睡眠—覺醒節(jié)律同時，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時，體溫較低，心率較慢。血壓：收縮壓和舒張壓晝高夜低；平均動脈壓也有相同節(jié)律。12時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第12頁常見晝夜節(jié)律單胺類遞質晝夜節(jié)律：腦內5-HT含量晝期高于夜期；血漿和腦內色苷酸含量晝夜節(jié)律和5-HT恰好相反；鼠腦內多巴胺和去甲腎上腺素峰值都出現(xiàn)在夜間。13時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第13頁血液，尿液、唾液成份晝夜節(jié)律血糖特點是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高血糖素濃度在明期較高；游離脂肪酸含量在明期較高；血紅蛋白、血細胞比容含有晨高夜低特點；14時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第14頁血液，尿液、唾液成份晝夜節(jié)律總蛋白質、尿酸、血清鉀含有晝高夜低特點，尿素氮、甘油三脂、無機鱗、血清淀粉酶和堿性磷酸酶則含有夜高晝低特點；尿中電解質中鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在4:00～8:00，而峰值在正午到黃昏。15時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第15頁

內分泌含有晝夜節(jié)律各種激素合成和分泌都有一定節(jié)律，大多有晝夜節(jié)律。人體腎上腺皮質激素分泌午夜入睡前最少，清晨覺醒后到達峰值；人體催乳素分泌量夜間睡眠時顯著多于白天覺醒時。16時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第16頁1.不一樣形式生物節(jié)律對疾病發(fā)生\發(fā)展及轉歸有影響否?怎么影響?2.生物節(jié)律對藥品作用有影響否?什么影響?Question時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第17頁生物節(jié)律影響3.生物節(jié)律、機體功效、藥品作用關系疾病發(fā)生、發(fā)展及轉歸人體生理功效◎膽汁分泌高峰夜晚◎心肌缺血早晨6～12時最顯著心源性猝死與心肌梗死最易發(fā)生在??◎COX活性凌晨最高Question1.不一樣時間給藥，其療效存在差異？2.不一樣時間給藥,藥品吸收\分布\代謝\排泄有影響否?膽絞痛峰值??風濕性關節(jié)痛峰值??早晨7～11時夜晚凌晨時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第18頁Summary藥品CPh疾病發(fā)生、發(fā)展及轉歸人體生理機能藥動學藥效學不良反應生物節(jié)律Question①CPh意義？②CPh研究內容？時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第19頁1.依據(jù)時辰藥理學選擇最正確給藥時間以充分調動人體主動抗病原因，使藥品治療適應機體節(jié)律時辰藥理學對醫(yī)藥學指導意義發(fā)揮最正確療效防止或降低不良反應誘導紊亂人體節(jié)律恢復正常2.為評價藥品制劑時間生物利用度提供依據(jù)3.為說明藥品療效和毒性反應隨時間改變機制

提供依據(jù)時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第20頁時辰藥理學主要研究內容◎時辰藥動學（chronopharmacokinetics）機體生物節(jié)律對藥品體內過程影響◎時辰藥效學（chronopharmacodynamics）研究藥品在機體生物節(jié)律影響下對機體作用，即時辰藥效學。時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第21頁藥品理化性質、生物膜面積與結構胃酸分泌、胃液pH值胃腸道血流量胃腸蠕動、胃排空節(jié)律性一、機體節(jié)律性對藥品吸收影響時辰藥動學㈠口服影響藥品吸收原因細胞膜兩側濃度差藥品脂溶性藥品解離度胃酸早晨10開始分泌↑晚上10點高峰飯后增加Question不一樣時間給藥,吸收不一樣?時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第22頁☆多數(shù)脂溶性藥品普通清晨吸收比黃昏為佳

保持療效：？早上Tmax＜晚上Tmax早上Cmax＞晚上Cmax機體節(jié)律性影響藥品吸收晚上酌情加量☆水溶性藥品受胃腸pH影響較大，不恪守以上規(guī)律㈡其它給藥路徑—亦存在藥品吸收時辰差異如：哌替啶6:00～10:00吸收差18:30～23:00吸收好（3.5倍）

嗎啡15:00吸收最差，效果最弱,

21:00吸收最好，效果最好時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第23頁Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚早晨服用較晚上服用Cmax升高，tmax縮短傾向

時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第24頁機體節(jié)律性影響藥品吸收Summary不一樣時間點或時間段給藥，藥品Tmax、Cmax和AUC不一樣，產生藥效亦就不一樣。時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第25頁二、機體晝夜節(jié)律對藥品分布影響Question影響藥品分布原因有哪些?◎藥品與血漿蛋白結合◎組織器官血流量◎體液pH值及藥品解離度◎藥品與組織親和力◎體內屏障晝夜節(jié)律性時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第26頁二、機體晝夜節(jié)律對藥品分布影響峰值---16:00峰值---8:00谷值----4:00

谷值--4:00血漿蛋白含量及其生物活性含有晝夜節(jié)律

血漿游離藥品濃度血漿蛋白含量及生物活性血漿蛋白結合率早晨高夜間低下午高夜間低？？健康成人老年人血漿蛋白結合率高藥品，藥品動、藥效學可能產生節(jié)律性時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第27頁機體晝夜節(jié)律對藥品分布影響結合率>80%，表觀分布容積小藥品，血漿蛋白結合率晝夜節(jié)律改變將顯著影響其治療效果Question1.依據(jù)藥品與血漿蛋白結合特點及時辰藥理學觀點，分析血漿蛋白結合率>80%，Vd低藥品在什么時間用藥可降低其毒性?2.肝腎功效顯著減弱患者,除了減量用藥,是否需要注意給藥時間?普通情況下：血漿蛋白結合率白天高，夜間低，游離濃度---------白天低，夜間高時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第28頁地西泮口服給藥與注射給藥藥動課時辰改變29地西泮口服給藥：早9：00Cmax升高，tmax縮短，t1/2和AUC無改變靜脈注射給藥：早9：00給藥，4h內血中總濃度高于晚間給藥，血漿蛋白結合率也高時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第29頁三、機體節(jié)律對藥物代謝影響肝藥酶活性肝血流量藥品在肝代謝晝夜節(jié)律人肝血流量8:00時最高,14:00最低主要經肝血流量消除水溶性藥品

-----血漿去除率早晨較高大鼠肝臟環(huán)己巴比妥氧化酶活性14:00最低-----給藥誘導大鼠睡眠時間最長22:00最高-----誘導大鼠睡眠時間最短人體代謝磺胺類肝藥酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人體代謝aspirin肝藥酶活性6:00低，18～22:00高早上給予水溶性藥,首關消除?生物利用度?時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第30頁四、機體節(jié)律性對藥品排泄影響

晝夜節(jié)律腎血流量腎小球濾過率尿液pH值腎排泄率晝夜節(jié)律腎功效(生物活動期:好)⑴腎功效晝夜節(jié)律-----影響親水性藥品腎排泄

生物活動期----親水性藥品腎排泄較快反應時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第31頁⑵尿液pH值節(jié)律性對藥品排泄影響夜間或早晨尿液pH值低

---堿性藥品（如苯丙胺）尿排泄率高

白天尿pH值高

---堿性藥品（如苯丙胺）尿排泄率低機體節(jié)律性對藥品排泄影響

Question酸性藥品在什么時間用藥更易發(fā)生中毒？為何?(原因①口服吸收多(pH值低)②游離藥品濃度高③經腎小管重吸收多)時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第32頁酸性尿(夜間或清晨)堿性尿(白天)苯丙胺苯丙胺時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第33頁激素類抗哮喘藥品治療胃腸病藥非甾體抗炎藥免疫抑制劑鴉片制劑治療精神病藥品近年來時辰藥動學研究中包括藥品化療藥抗生素抗癌藥心血管系統(tǒng)藥品強心苷類抗心絞痛藥高血壓藥※β受體阻斷藥

※鈣通道拮抗劑※有機硝酸鹽

※ACEI時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第34頁

時辰藥效學機體生物節(jié)律藥品吸收、分布、代謝及排泄時辰差異劑型/劑量/給藥路徑/批號相同同一藥品給藥時間不一樣時辰藥效學藥效顯著不一樣時辰藥動學時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第35頁Question:時辰藥理學與傳統(tǒng)量效關系有什么區(qū)分？傳統(tǒng)觀念：藥品強度與藥品劑量或濃度呈正比洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高40倍普萘洛爾：14:00用藥作用最顯著（Cmax和AUC最高）青霉素皮試：反應峰值23:32時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第36頁例◎夜間和白天服用同劑量洋地黃類藥品機體對藥品敏感性：夜間≈白天40倍◎14:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降最顯著2:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降微弱時辰藥效學◎青霉素皮試陽性反應率在7∶00

～11∶00最低

23∶00-----------最高◎降脂藥HMG-COA還原酶抑制劑晚上應用效果好膽固醇合成主要在夜間合成，所以晚間給藥作用強時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第37頁◎哮喘---夜間發(fā)作拂曉前加重晚上服用氨茶堿或β-受體激動藥更有利◎抗胃潰瘍藥H2受體阻斷藥----晚上服用◎原發(fā)性高血壓患者----早上服用抗高血壓藥◎繼發(fā)性高血壓患者---晚上服用抗高血壓藥◎NSAIDs治療風濕性疾病----晚上用藥最適當時辰藥效學茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作，受腎上腺素、組胺等影響，緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第38頁藥品毒性晝夜節(jié)律

◎藥品急性毒性晝夜節(jié)律§尼可剎米皮下注射小鼠LD50

14:00給藥死亡率67%，2:00給藥死亡率33%§小鼠注射氨茶堿LD5012:00用藥死亡率63%，16:00給藥死亡率75%，24:00~4:00給藥死亡率僅10%;◎藥品亞急性毒性和慢性毒性也有晝夜節(jié)律慶大霉素200mg/kg大劑量給藥后，測定30天內動物體重下降率，白晝給藥動物體重下降率＞夜間時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第39頁時辰藥理學臨床應用一、糖皮質激素(GCs)類藥

GCs分泌含有顯著晝夜節(jié)律峰值早晨7:00～8:00谷值午夜0:00長久就GC激素治療每日晨和隔晨給藥，對垂體促腎上腺皮質抑制程度最輕時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第40頁二、心血管系統(tǒng)類藥品◎正常人血壓顯著晝夜節(jié)律性,為雙峰一谷型即清晨起床后快速上升

8～10------高峰或（9-11點）16～18------高峰，從18點起呈遲緩下降趨勢次日凌晨2～3時最低1.降血壓藥時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第41頁血壓-----雙峰一谷型時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第42頁原發(fā)性高血壓患者,尤其是老年患者,這種“日高夜低”更為顯著,有顯著低谷與高峰降血壓藥Question1.白天和夜間哪個時間易發(fā)生出血性卒中,哪個時間易發(fā)生缺血性卒中（腦血栓）?2.依據(jù)高血壓用藥標準，你認為對原發(fā)性高血壓，應在何時應用降壓藥最好？為何？時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第43頁如:尼群地平片1片tid→改為2片,清晨覺醒后頓服.卡托普利(開搏通)清晨一次頓服2片效果好。降血壓藥大多數(shù)原發(fā)性高血壓患者采取清晨一次頓服,可有效控制血壓高峰。如效果不滿意,下午仍有高峰出現(xiàn),能夠約下午14:00時再加服1片。§降血壓藥應用方案Question抗高血壓藥采取天天清晨一次頓服,

其目標是什么?①②時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第44頁§心力衰竭患者對洋地黃、地高辛和西地蘭等

藥品敏感性以凌晨4:00最高,比其它

時間給藥

療效約高40倍?！毂╋L雪氣候和環(huán)境氣壓低時,人體對強心苷敏感性顯著增強§應用方案

早晨或遇有暴風雪時注射強心苷應降低劑量,否則易出現(xiàn)毒性反應2.強心苷類時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第45頁3.抗心絞痛藥§心絞痛發(fā)作高峰為早晨6～12時§應用方案:早晨或早上應用§心肌缺血有兩個高峰主峰：早晨6～12時----最為顯著次峰：下午18～24時時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第46頁4.他汀類調血脂藥§肝內膽固醇合成含有晝夜節(jié)律性------膽固醇主要在夜間合成§應用方案：晚上給藥時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第47頁§腎排泄率含有顯著晝夜節(jié)律性在白天，人體腎功效相對很好，尿pH值高§應用方案

利尿藥晨起空腹服用療效好如：氫氯塞嗪早晨7:00服用療效好,不良反應小呋塞米早晨10:00服用,利尿作用最強三、利尿藥時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第48頁§哮喘---夜間發(fā)作拂曉前加重,哮喘在睡眠時發(fā)作率是白天100倍

凌晨0:00～5:00

是支氣管哮喘發(fā)作高峰，四、平喘藥§應用方案多數(shù)平喘藥以日低夜高給藥方案最正確。如：※β2受體激動藥---特布他林晨8:00為5mg,晚20:00為10mg※沙酊胺醇緩釋片---睡前服用16mg,能獲好療效?！糠辈鑹A療效最正確,且毒性最低時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第49頁五、解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥◎環(huán)加氧酶在晚間活性較強?！蜻胚崦佬良词乖?:00口服可得到最高血藥濃度,

但晨服比晚服不良反應大2～5倍§應用方案：風濕、類風濕病患者服用吲哚美辛晚間宜酌情增量,

早晨劑量宜小。時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第50頁§糖尿病患者空腹血糖和尿糖----晝夜節(jié)律性

早晨有一峰值(即“拂曉現(xiàn)象)§胰島素降血糖作用-----晝夜節(jié)律凌晨4:00

靶組織對胰島素最敏感§糖尿病患者致糖因子------含有晝夜節(jié)律早晨有一峰值其升糖作用遠遠大于胰島素降糖作用§應用方案：早晨(7:00)用藥+增加劑量六、降血糖藥（一）胰島素時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第51頁降血糖藥（二）口服降糖藥----磺酰脲類§應用方案：為了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用藥+增加劑量⑴糖尿病患者----“拂曉現(xiàn)象”⑵T2DM患者----午餐前(11時)

高血糖時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第52頁§腫瘤細胞：早晨10時繁殖最旺盛,

22～23是第2個生長小高峰正常細胞：下午16時生長最快§最正確化療時間：早晨或晚上------療效最好,不良反應最小應用方案：正常細胞不作快速分裂時化療七、抗癌藥品

時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第53頁§腫瘤細胞對不一樣化療藥品含有特定時間敏感性如◎阿霉素

18時-----毒性最小抗癌藥品10,22時給藥最正確◎甲氨蝶呤

6時------毒性最大24時------毒性最小(療效最小)

◎卡鉑

凌晨2時給藥動物死亡率最低,平均存活期最長,

對骨髓毒性較低,而下午14時給藥死亡率最高腫瘤抑制率治愈率一日內其它時間點＞時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第54頁抗癌藥品

◎阿糖胞苷類阿糖胞苷毒性23:00

～2:00時毒性最大

11:00

～14:00時最小

應用方案：普通采取天天1次或每七天1或2次給藥方法給藥時間：11:00

～14:00時時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第55頁◎多柔比星與順鉑類※多柔比星毒性在夜間最大,而白天(尤其是早晨)毒性比較小?！樸K6:

00時給藥尿藥濃度最高，AUC最大;18:

00給藥,尿藥濃度最低，AUC最小,腎臟毒性最低依據(jù)二者時辰節(jié)律差異，二藥適用時應用方案：6:

00～6:

30時給多柔比星18:

00～18:30時給順鉑抗癌藥品

時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第56頁§氨基糖苷類藥品毒性是白天低,夜間高,應用方案：白天劑量增加,夜間劑量降低,既能提升抗菌效果,又能降低毒性反應§青霉素皮試陽性反應率7:00～11:00最低23:00---------最高夜間皮試發(fā)生過敏性休克可能性大應用方案：白天皮試八、抗菌藥時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第57頁§普通口服抗菌藥應在飯前空腹服用使藥品經過胃時不致過分稀釋,達峰時間快,療效佳§半合成青霉素

10:00服用血液濃度比22:00服用高2倍,

應用方案：10:00

服用抗菌作用最強§抗結核藥屬于濃度依賴型殺菌藥

早餐前1次服用“沖擊療法”抗菌藥時辰藥理學與臨床合理用藥專家講座第58頁§抗酸藥-----如氫氧化鎂、胃舒平等應用方案：餐后1～3h(延緩胃排空)

和臨睡前服用§H2受體拮抗藥----如西咪替丁、雷尼替丁應用方案：早晚各1次或臨睡前1次服用。九、其它（一）作用于消化系統(tǒng)藥§人體胃酸分泌中午開始上升，20時左右急劇上升，22時達高峰時辰